Механо- и хеморецепторы толстой кишки и возможности лекарственного воздействия на них

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 11.06.2013 стр. 714
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Шульпекова Ю.О. Механо- и хеморецепторы толстой кишки и возможности лекарственного воздействия на них // РМЖ. 2013. №13. С. 714

Толстая кишка – орган с развитой автономной регуляцией. Двигательная активность толстой кишки находится под влиянием различных раздражителей: физических и химических, местно выделяющихся гормонов.

Физические стимулы. Важную роль в поддержании перистальтики играют механические стимулы: нарастание внутрипросветного давления при прохождении газов или поступлении каловых масс. Растяжение мышечной оболочки приводит к деполяризации гладкомышечных клеток (ГМК) и ответному сокращению.
Деполяризация в ответ на растяжение опосредована активацией механосенсорных, зависимых от растяжения калиевых каналов (stretch-dependent K+ (SDK) – channels) [22]. Кроме того, при растяжении активируются молекулы, связанные с цитоскелетом клетки, и это ведет к активации процессов поддержания жизненного цикла клетки. Можно предположить, что механическая стимуляция необходима для нормального роста и дифференцировки мышечных клеток, кишечных нервов и сосудов [23].
По современным представлениям, важнейшая роль в регуляции двигательной активности кишечника и чувствительности к механическим раздражителям принадлежит интерстициальным клеткам Кахаля, расположенным между циркулярным и продольным мышечными слоями и составляющим синцитиум с ГМК. Сеть клеток Кахаля начинается с проксимальных отделов желудка, и их скопление в теле желудка рассматривают как водитель ритма верхних отделов пищеварительной системы. Клетки Кахаля контактируют с варикозными терминалями аксонов нервных клеток и мембранами ГМК, модулируют передачу нервных импульсов к мышечным волокнам. В то же время показано, что они чувствительны к механическим стимулам [27]. Растяжение стенок желудка при приеме пищи вызывает деполяризацию мембраны и появление медленноволновой активности привратника. По-видимому, это лежит в основе так называемого гастро-колитического рефлекса, который выражается в появлении позыва к дефекации через 20–30 мин. после завтрака [3]. Интересно, что генераторная функция клеток Кахаля зависит от активности циклооксигеназы-2: при подавлении этого фермента они становятся нечувствительными к растяжению. По-видимому, в восприятии растяжения принимают участие эйкозаноиды – продукты циклооксигеназы-2 [27].
В свою очередь, сократимость ГМК и функция механосенсорных калиевых каналов находятся под влиянием гуморальных факторов, кишечных гормонов и центральной нервной системы.
Выделяемый эндотелием натрийуретический пептид типа C, паракринно действующий на ГМК желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает расслабление ГМК ЖКТ. В экспериментах показано, что по ходу ЖКТ обнаруживаются участки с высокой чувствительностью к действию натрийуретического пептида, «ответственные» за замедление транзита. У мышей такая чувствительность показана для привратника, толстой и прямой кишки. В будущем стратегия воздействия на рецепторы, возможно, будет применяться для лечения илеуса и стеноза привратника [26].
Глюкагон-подобный пептид-1 обнаруживается в слизистой оболочке, циркулярном слое и межмышечном нервном сплетении толстой кишки. Он подавляет сократимость циркулярного мышечного слоя, не оказывая заметного влияния на продольный. Показано, что экспрессия этого пептида существенно повышена при синдроме раздраженного кишечника (СРК) с запором [6].
В последние годы большое внимание уделяется нарушению равновесия в состоянии парасимпатической и симпатической нервной системы при запоре и других состояниях, в частности, при бронхообструкции, гастроэзофагеальном рефлюксе, риносинусите, сердечно-сосудистых болезнях. При СРК с запором отмечаются нарушения парасимпатической нервной регуляции [1, 5].
Химические стимулы. Восприятие химических стимулов – хеморецепция – заключается во взаимодействии молекул с белками на клеточной мембране, что ведет к активации ионных каналов и деполяризации.
В толстой кишке обнаружены разнообразные хеморецепторы, и, по всей вероятности, многие из них еще не открыты. Это свидетельствует о высокой степени ее взаимодействия с внешней средой и пластичности, приспособляемости кишечника к внешним условиям. Очень интересен факт, что по ходу всего ЖКТ и в толстой кишке выявлены хеморецепторы, аналогичные вкусовым рецепторам [4].
Желчные кислоты. Важнейшую роль в регуляции моторики и секреции в толстой кишке играют желчные кислоты. Основная часть желчных кислот (95%) всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки, поступает в воротную вену и транспортируется в печень.
Нейроны энтерального сплетения и эндокринные клетки толстой кишки экспрессируют рецептор желчных кислот TGR5 (или GPBAR1), сопряженный с G-белком. Взаимодействие желчных кислот с этим рецептором приводит к повышению моторики, а также секреции хлоридов в просвет. Изменение поступления желчных кислот в толстую кишку при патологии или вследствие побочного действия лекарств приводит к появлению диареи или запора.
Возможно, у лиц с пониженной плотностью рецептора TGR5 отмечается наклонность к запору. Это предположение, с нашей точки зрения, подкрепляют результаты работы F. Alemi и соавт. В исследовании на мышах авторы четко показали важное значение TGR5 в регуляции времени транзита, содержания воды в кале и частоты дефекации. В данной работе проводилось сравнение мышей «дикого типа» (с нормальной функцией гена TGR5) и мышей с «выключенным» геном TGR5. Воздействие желчных кислот вызывало перистальтические сокращения толстой кишки за счет высвобождения 5-гидрокситриптамина и пептида, ассоциированного с геном кальцитонина первичными афферентными нейронами и энтерохромаффинными клетками. Сокращения, вызванные механическими стимулами или другими трансмиттерами, не зависели от активации рецепторов к желчным кислотам. У мышей с «выключенным» геном TGR5 общая продолжительность кишечного транзита оказалась в 1,4 раза больше, чем у мышей «дикого типа». При отсутствии рецептора TGR5 дефекация происходила в 2,6 раза реже, а содержание воды в стуле оказалось низким (37% по сравнению с 62% у мышей с сохранным рецептором) [2]. В настоящее время разрабатываются препараты желчных кислот для лечения запора.
Компоненты пищи. Фрукты, ягоды и, в меньшей степени, сырые овощи оказывают послабляющее действие за счет высокого содержания растительных гликозидов, стимулирующих хеморецепторы кишечника. В некоторых плодах растительного происхождения содержание гликозидоподобных веществ особенно велико: это спелая слива, крушина, инжир, черешня, виноград, крыжовник.
В последние годы появилась интересная информация о том, что некоторые продукты способствуют возникновению запора вследствие высокого содержания веществ, тормозящих перистальтику.
В изделиях из пшеницы (хлеб, макаронные изделия, выпечка, кондитерские изделия, а также продукты, содержащие цельные зерна) и молочных продуктах (молоко, сыр, йогурт) обнаружены опиоидоподобные вещества. Некоторые опиоиды молока в 100 раз активнее морфина. В обзорной статье J. Coleman рассмотрены факты и теоретические положения о влиянии продуктов – пшеницы, молока и мяса коров, которые получали корм, обогащенный опиоидами, на состояние нервной системы [8]. Автор указывает, что в состав глютена пшеницы входит до 15 опиоидных последовательностей; в процессе пищеварения эти экзорфины высвобождаются и становятся активными [11, 12]. Пищеварительные ферменты человека не способны полноценно гидролизовать экзорфины; возможно, подобно глютену, они способны сохраняться в стенке кишечника многие месяцы. Угнетение перистальтики могут вызывать и растения, богатые алкалоидами – β-карболинами, и богатая белком пища (мясо, рыба, фасоль, злаки, соя), подвергнутая тепловой обработке, в ходе которой образуются аналогичные вещества. β-карболины обладают местноанестезирующим действием и снижают чувствительность кишечных хемо- и механорецепторов, замедляют перистальтику.
Микрофлора. Кишечная микрофлора вырабатывает короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Хотя КЖК проявляют антидиарейный эффект – за счет улучшения всасывания воды и уменьшения отделения слизи, в целом молочнокислые бактерии оказывают стимулирующее влияние на перистальтическую активность. В экспериментах показано, что уксусная кислота усиливает моторику подвздошной кишки, стимулирует илеоцекальный рефлекс, улучшает кровоснабжение толстой кишки. Масляная и валериановая кислоты стимулируют моторику средней и дистальной части толстой кишки. [24]. Полагают, что пропульсивное действие КЖК реализуется посредством воздействия на хеморецепторы, нервное сплетение кишечника, а также за счет непосредственной стимуляции ГМК [7].
Природа мудро распорядилась так, чтобы раздражители переходили в свою активную форму уже на уровне толстой кишки – под действием микрофлоры. Так, некоторые растительные гликозиды переходят в активную форму в процессе гидролиза микрофлорой толстой кишки, и, таким образом, практически не оказывают раздражающего действия в вышележащих отделах, где происходит активное пищеварение. По-видимому, то же относится и к действию желчных кислот, которые претерпевают превращения под действием микрофлоры.
При СРК отмечены увеличение популяции микроорганизмов, окисляющих сульфаты, бактерий семейства Enterobacteriaceae и уменьшение содержания бифидобактерий [14]. Возможно, посредством влияния на кишечные хеморецепторы это связано с клиническими проявлениями болезни. Недавно опубликованы результаты исследования на крысах-гнотобиотах, свидетельствующие, что с помощью переноса фекальной микрофлоры от пациента, страдающего СРК, можно вызвать гиперчувствительность кишечника к растяжению [9].
Возможность влиять на моторику и секрецию толстой кишки с помощью воздействия на хемо- и механорецепторы широко используется в практике: на этом основаны диетические рекомендации, действие антидиарейных и слабительных средств (табл. 1).
Слабительные средства контактного действия. Принцип действия контактных (стимулирующих, местнодействующих) слабительных также основан на раздражении хеморецепторов кишечника.
Слабительные средства, увеличивающие объем кишечного содержимого и вызывающие активацию механорецепторов мышечного слоя, обозначают как «объемные слабительные»; однако они могут отчасти обладать стимулирующим и мягчительным действием, в особенности если в их состав включены растительные компоненты. В частности, препараты на основе псиллиума содержат иридоидный гликозид аукубин. Аукубин подвергается гидролизу с образованием глюкозы и аукубигенина; последний раздражает хеморецепторы и активирует перистальтику. Отчасти стимулирующим действием обладают также свечи с глицерином.
Слабительные с классическим стимулирующим действием представлены препаратами на основе сенны, бисакодила и пикосульфата натрия; существенно реже применяются касторовое масло, мизопростол.
В качестве фармацевтического сырья для изготовления препаратов сенны используются листья кассии, известные также как «александрийский лист». Действующие вещества, содержащиеся в растении, представлены «сеннозидами» – антрагликозидами и антрахинонами реином, алоэ-эмодином и др. Эти соединения раздражают хеморецепторы толстой кишки и вызывают усиление перистальтической активности. Некоторые алкалоиды сенны также проявляют антихолинэстеразную активность [25]. Сенну нередко включают в состав растительных комбинированных слабительных, в т.ч. биологически активных добавок. При их применении следует учитывать возможность потенцирования эффектов разных компонентов. Длительное применение препаратов сенны может провоцировать развитие псевдомеланоза толстой кишки – отложения пигмента в макрофагах подслизистого слоя; при длительном применении возможно также отложение пигмента в почечных канальцах. Имеющиеся данные не дают оснований предполагать наличие у препаратов, содержащих экстракт сенны или сеннозоиды, генотоксического потенциала [19, 20].
Бисакодил и пикосульфат натрия по химической структуре относятся к производным дифенилметана. В просвете толстого кишечника бисакодил подвергается гидролизу под действием ферментов слизистой оболочки, а пикосульфат натрия – под действием ферментов нормальной микрофлоры толстого кишечника. Образующееся в результате гидролиза активное вещество – бифенол – взаимодействует с хеморецепторами кишечной стенки, воздействует на кальциевые каналы ГМК, усиливая естественные высокоамплитудные сокращения толстой кишки и секрецию воды и электролитов в просвет толстой кишки [17].
Современные лекарственные формы бисакодила – Дульколакс® – представлены таблетками, покрытыми специальной рН-чувствительной оболочкой, и ректальными свечами. Оболочка таблеток для приема внутрь изготовлена на основе полимеров Eudragit L 100 и Eudragit S 100, обусловливающих ее растворение в щелочной среде с РН>7,0, который характерен только для толстого кишечника, что обеспечивает высвобождение действующего вещества избирательно в начальных отделах толстой кишки. Это позволяет избежать действия бисакодила на тонкую кишку, вмешательства в процессы пищеварения и вступления препарата в энтеро-гепатическую циркуляцию.
Результаты крупных рандомизированных исследований эффективности и безопасности бисакодила при курсовом назначении получены именно для лекарственной формы с рН-чувствительной оболочкой [15, 16].
 Таблетки Дульколакс®  целесообразно принимать на ночь, чтобы действие препарата (через 6–12 ч) совпало по времени с появлением утренних перистальтических сокращений после пробуждения. Действие ректальных свечей проявляется в среднем через 30 мин. Дульколакс® в таблетках или ректальных свечах можно назначать эпизодически и курсами продолжительностью до 4 нед. Эффективность и благоприятный профиль безопасности  препарата Дульколакс® доказаны многочисленными международными плацебо-контролируемыми рандомизированными клиническими исследованиями, в которых показано статистически значимое увеличение частоты стула, улучшение его консистенции и отсутствие необходимости натуживания у пациентов с хроническими запорами по сравнению с плацебо; при этом за 4 нед. приема не было отмечено привыкания и влияния на уровень электролитов [15, 16, 21]. Бисакодил (Дульколакс®) эффективен при всех вариантах запора: с нормальным и замедленным транзитом, эпизодическом и хроническом, проктогенном; часто используется в виде непродолжительных курсов при болезненных процессах в аноректальной зоне, в послеродовом периоде, у больных с ограниченной двигательной активностью (схемы 1, 2) [15, 16].
При одновременном лечении антацидами, антисекреторными средствами, употреблении молочных продуктов следует соблюдать интервал по меньшей мере в 1 ч перед приемом Дульколакса, т.к. в щелочной среде возможны высвобождение активного вещества и раздражающее действие препарата в верхних отделах ЖКТ. Бисакодил следует принимать не менее чем за 2 ч до приема дигоксина, т.к. он способен снижать концентрацию гликозида в крови.
Бисакодил, как и многие другие слабительные, противопоказан при: повышенной чувствительности к активному или вспомогательным веществам; острых заболеваниях органов брюшной полости, включая аппендицит; кишечной непроходимости и обструктивных заболеваниях кишечника; острых воспалительных заболевания кишечника; тяжелой дегидратации; сильных болях в области живота с тошнотой и рвотой [28]. С осторожностью бисакодил, как и другие слабительные, следует назначать пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью. Безопасность назначения бисакодила у беременных не изучалась, поэтому он может применяться только после консультации со специалистом в случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода [28]. Бисакодил не проникает в грудное молоко, поэтому препарат может применяться в период грудного вскармливания. Таблетки Дульколакс® детям разрешены для приема с 4 лет, а свечи – с 10 лет [28].

Таблица 1. Средства, влияющие на моторику и секрецию толстой кишки с помощью воздействия на хемо- и механорецепторы и применяющиеся для лечения запора (по S. Menees et al. [18])
Схема 1. Алгоритм лечения запора с замедленным транзитом [10]
Схема 2. Алгоритм лечения запора с нормальным транзитом [13]

Литература
1. Aggarwal A., Cutts T.F., Abell T.L., Cardoso S., Familoni B., Bremer J. et al. Predominant symptoms in irritable bowel syndrome correlate with specific autonomic nervous system abnormalities // Gastroenterology. 1994. Vol. 106. Р. 945–950.
2. Alemi F., Poole D.P., Chiu J. et al. The receptor TGR5 mediates the prokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normal defecation in mice // Gastroenterology. 2013 Jan. Vol. 144 (1). Р. 145–154.
3. Beckett E.A., McGeough C.A., Sanders K.M. & Ward S.M. // J. Physiol. 2003. Vol. 553. Р. 545–559.
4. Bezencxon С. le Coutre J., Damak S. Taste-Signaling Proteins Are Coexpressed in Solitary Intestinal Epithelial Cells // Chem. Senses. 2007. № 32. P. 41–49.
5. Canning B.J. Reflex regulation of airway smooth muscle tone // J Appl Physiol. 2006 Sep. Vol. 101 (3). Р. 971–985.
6. Chen Y., Li Z., Yang Y. et al. Role of glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis of experimental irritable bowel syndrome rat models // Int J Mol Med. 2013 Mar. Vol. 31 (3). Р. 607-613а.
7. Cherbut C. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal motility. In: Physiological and Clinical Aspects of Short-Chain Fatty Acids, edited by Cummings J.H., Rombeau J.L. and Sakata T. Cambridge, UK: Cambridge Univ. Press, 1995. P. 191.
8. Coleman J. Opioids In Common Food Products - Addictive Peptides In Meat, Dairy and Grains. http://www.karlloren.com/diet/p18.htm.
9. Crouzet L., Gaultier E., Del'Homme C. et al. The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota // Neurogastroenterol Motil. 2013 Apr. Vol. 25 (4). Р. 272–282.
10. Di Palma J.A., Halpert А. Guideline. Managing: Chronic Constipation. Version 1.0. International Gudelines Center. 2008. www. guidelines@GuidelinesCenter.com.
11. Fukudome S., Jinsmaa Y., Matsukawa T., Sasaki R. and Yoshikawa M. Release of opioid peptides, gluten exorphins by the action of pancreatic elastase // FEBS letters. 1997. Vol. 412 (3). Р. 475–479.
12. Fukudome S., Yoshikawa M. Gluten exorphin C. A novel opioid peptide derived from wheat gluten // FEBS Lett. 1993. Vol. 316 (1). Р. 17–19.
13. Hsieh C. Treatment of constipation in older adults // Am Fam Physician. 2005 Dec 1. Vol. 72 (11). Р. 2277–2284.
14. Jia W., Whitehead R.N., Griffiths L. et al. Diversity and distribution of sulphate-reducing bacteria in human faeces from healthy subjects and patients with inflammatory bowel disease // FEMS Immunol Med Microbiol. 2012 Jun. Vol. 65 (1). Р. 55–68.
15. Kamm M.A., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Oral bisacodyl is effective and well-tolerated in patients with chronic constipation // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Jul. Vol. 9 (7). Р. 577–583.
16. Kienzle-Horn S., Vix J.M., Schuijt C. et al. Efficacy and safety of bisacodyl in the acute treatment of constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2006 May 15. Vol. 23 (10). Р. 1479–1488.
17. Manabe N., Cremonini F., Camilleri M. et al. Effects of bisacodyl on ascending colon emptying and overall colonic transit in healthy volunteers // Aliment Pharmacol Ther. 2009 Nov 1. Vol. 30 (9). Р. 930–936.
18. Menees S., Saad R., Chey WD. Agents that act luminally to treat diarrhoea and constipation // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2012. № 9. Р. 661–674.
19. Mitchell J.M., Mengs U., McPherson S., Zijlstra J., Dettmar P., Gregson R., Tigner J.C. An oral carcinogenicity and toxicity study of senna (Tinnevelly senna fruits) in the rat // Arch Toxicol. 2006 Jan. Vol. 80 (1). Р. 34–44.
20. Morales M.A., Hernández D., Bustamante S., Bachiller I., Rojas A. Is senna laxative use associated to cathartic colon, genotoxicity, or carcinogenicity? // J Toxicol. 2009. 2009. 287247.
21. Mueller-Lissner S., Kamm M.A., Wald A. et al. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2010 Apr. Vol. 105 (4). Р. 897–903.
22. Sanders K.M., Koh S.D. Two-pore-domain potassium channels in smooth muscles: new components of myogenic regulation // J Physiol. 2006 Jan. 1. Vol. 570 (Pt 1). Р. 37–43.
23. Sawada Y. Интернет-сайт http://www.dbs.nus.edu.sg/staff/sawada.html.
24. Scheppach W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function. // Gut. 1994 Jan. Vol. 35 (1 Suppl). Р. 35–38.
25. Serrano M.A., Pivatto M., Francisco W., Danuello A., Regasini L.O., Lopes E.M., Lopes M.N., Young M.C., Bolzani V.S. Acetylcholinesterase inhibitory pyridine alkaloids of the leaves of Senna multijuga // J Nat Prod. 2010 Mar 26. Vol. 73 (3). Р. 482-484.
26. Sogawa C., Wakizaka H., Aung W. et al. C-type natriuretic peptide specifically acts on the pylorus and large intestine in mouse gastrointestinal tract // Am J Pathol. 2013 Jan. Vol. 182 (1). Р. 172–179.
27. Won K.-J., Sanders K.M., Ward S.M. Interstitial cells of Cajal mediate mechanosensitive responses in the stomach // Proc Natl Acad Sci USA. 2005 Oct. 11. Vol. 102 (41). Р. 14913–14918.
28. Инструкция по медицинскому применению препарата Дульколакс® таблетки.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak