НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: факторы риска, тактика ведения пациентов. Взгляд клинического фармаколога

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №18 от 19.08.2014 стр. 1326
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Кетова Г.Г., Астапенкова Ю.В. НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: факторы риска, тактика ведения пациентов. Взгляд клинического фармаколога // РМЖ. 2014. №18. С. 1326

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу эффективных симптоматических лекарственных средств для купирования боли, воспаления, лихорадки и являются основной фармакотерапевтической группой, применяемой длительно при терапии хронического болевого синдрома и заболеваний опорно-двигательного аппарата. Более 30 млн жителей земного шара ежедневно используют НПВП в качестве эффективного обезболивающего средства как при острых, так и при хронических состояниях [3, 4].


В настоящее время в класс НПВП входят около 30 оригинальных лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются традиционно на кислотные и некислотные (табл. 1).
К сожалению, химическая классификация малополезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП. В нашей стране группа препаратов НПВП представлена значительным количеством оригинальных и воспроизведенных препаратов.

Потребление НПВП постоянно растет, их принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматоидным артритом, и каждый пятый – с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болью, воспалением, лихорадкой. Однако, несмотря на большую популярность, прием НПВП является одной из самых частых причин развития нежелательных реакций. В результате большого объема потребления НПВП возникают серьезные клинические проблемы, в частности, развитие нежелательных реакций. Этому способствует бесконтрольное применение безрецептурных препаратов данной группы. А безрецептурный отпуск большого сегмента рецептурных препаратов усугубляет ситуацию. Безрецептурное и бесконтрольное применение НПВП ставят под угрозу здоровье населения.
В основе выбора НПВП при различных заболеваниях и симптомах должна лежать концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная ВОЗ в 1985 г.), заключающаяся в проведении фармакотерапии у пациента, адекватной его клиническому состоянию, в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного, в течение должного периода времени и по самой низкой стоимости. В соответствии с этой концепцией в современной клинической практике должны использоваться преимущественно те препараты, которые подтвердили свой отчетливый клинический эффект и удовлетворительную переносимость. Принципиальный подход к выбору того или иного НПВП должен основываться на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности для пациента. В идеале НПВП должен обладать быстрым анальгетическим и мощным противовоспалительным действием и не иметь побочных эффектов.

Препараты группы НПВП существенно различаются не только по химическому строению, но и по селективности в отношении циклооксигеназы (ЦОГ) и степени выраженности оказываемого фармакологического и возможных побочных эффектов. НПВП снижают содержание простагландинов (ПГ) за счет угнетения ЦОГ. Ее изоформы детерминируются различными генами. ЦОГ–1 экспрессируется постоянно в тромбоцитах слизистой оболочки желудка, почках. В противоположность ей «воспалительный» фермент ЦОГ-2, постоянная экспрессия которого хотя и обнаруживается в некоторых тканях (головного мозга, яичников, матки, хрящей, костей, почек), в основном индуцируется в местах воспаления и приводит к продукции ПГ, участвующих в периферическом воспалении, болевом синдроме. В ответ на воспаление ЦОГ-2 также активируется в ЦНС, где опосредует развитие болевого синдрома и повышение температуры. Хотя НПВП ингибируют оба фермента ЦОГ, именно ингибирование ЦОГ-2 в основном приводит к развитию анальгетического, противовоспалительного и антипиретического эффектов (рис. 1).
По механизму действия НПВП делятся на несколько групп. Рабочая классификация НПВП делит их на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 достаточно условно):
• селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК));
• неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство «стандартных» НПВП);
• преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
• специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [8].
В практике чаще выделяют 2 группы: неселективные (н-НПВП) и селективные (с-НПВП).
Несмотря на большую востребованность и клиническую эффективность НПВП в различных областях медицины, одной из важнейших проблем, связанных с использованием этих препаратов, является их повреждающее действие на ЖКТ, которое может приводить к тяжелым осложнениям. НПВП могут поражать любой отдел пищеварительного тракта – от пищевода до прямой кишки. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и (редко) своеобразной энтеропатией с синдромом мальабсорбции. Известны случаи, когда НПВП расценивали в качестве провоцирующего фактора, предшествующего развитию неспецифического язвенного колита или эозинофильного колита.
Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на 3 основных категории [9,10]:
1. Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области.
2. НПВП-гастропатии: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже двенадцатиперстной кишки (ДПК), выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения.
3. Энтеропатия и воспаление кишечника.

Наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и ДПК. Эта патология обозначается термином «гастропатия, индуцированная НПВП», или «синдром НПВП-гастродуоденопатии». НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины.
Опасность НПВП-индуцированных поражений ЖКТ заключается в их первоначальной бессимптомной форме (за счет анальгезирующего эффекта НПВП) и в обнаружении только в острых клинических ситуациях – при обширном кровотечении или перфорации. Частота встречаемости язв желудка и/или ДПК при проведении фиброгастродуоденоскопии у больных, принимающих НПВП, по данным разных авторов, колеблется от 10 до 50% и варьирует для разных препаратов. НПВП-гастропатию могут вызывать все используемые в настоящее время в клинической практике НПВП. Однако чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше риск развития патологии ЖКТ при его применении. Прогнозировать развитие НПВП-гастропатий позволяют факторы риска, их тяжесть не одинакова (табл. 2).

По статистическим данным Европы, США и Канады, 10–20% лиц старше 65 лет регулярно принимают НПВП, в частности АСК, для лечения системных заболеваний, остеоартроза, невралгий и миалгий, заболеваний позвоночника, сердечно-сосудистой патологии, лихорадочных состояний инфекционно-воспалительного генеза, головной и зубной боли и т. д. Частота потребления медикаментов, по разным оценкам, неуклонно возрастает пропорционально возрасту – до 40 лет лекарственные средства используют 25,4% населения, а в 80 лет и старше – 66,5%. Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возрастает в 3–5 раз, прободений язв – в 6 раз, риск смерти от осложнений, связанных с поражением ЖКТ, – в 8 раз [7]. В обзоре В.Т. Ивашкина и Т.Л. Лапиной (2012) показано, что в поликлинической практике основной причиной желудочно-кишечных кровотечений были эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, более половины из них возникли на фоне приема НПВП (АСК) и непрямых антикоагулянтов [2].
Для снижения частоты и интенсивности побочных реакций при применении НПВП необходимо следовать следующим принципам:
– по возможности назначать анальгетики (парацетамол) либо наименее токсичные препараты (короткодействующие);
– назначать минимально эффективные дозы НПВП (с проведением титрования доз);
– регулярно контролировать эффективность терапии;
– назначать НПВП в соответствии с суточным ритмом болей и утренней скованности;
– комбинировать НПВП с простыми анальгетиками, но не назначать одновременно 2 НПВП независимо от пути введения;
– использовать препараты с потенциально меньшим риском развития НПВП-гастропатий (селективные НПВП).
Селективные НПВП – это класс лекарственных средств, который был специально создан для снижения риска серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникающих на фоне приема «традиционных» НПВП (неселективных ЦОГ-2 ингибиторов, н-НПВП) (табл. 3).

К наиболее широко используемым в Российской Федерации преимущественно селективным ингибиторам ЦОГ-2 относится нимесулид (Найз®). Масштаб его применения в России можно оценить по объему продаж: с 2006 по 2010 г. реализация нимесулида выросла с 7 до 18 млн упаковок в год. На сегодняшний день этот препарат по уровню использования «обгоняют» лишь диклофенак, который представлен в нашей стране почти сотней дженериков, и безрецептурный анальгетик ибупрофен [1]. Нимесулид (Найз®) представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладает нейтральной кислотностью.
Нимесулид был синтезирован в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение Riker Laboratories) доктором G. Moore и лицензирован в 1980 г. швейцарской фирмой Helsinn Healthcare SA. Впервые на фармакологическом рынке нимесулид появился в 1985 г. в Италии, где до настоящего времени остается наиболее популярным рецептурным НПВП. По данным фирмы Helsinn Healthcare, на 2005 г. нимесулид использовался в 50 странах мира, суммарно было проведено около 450 млн терапевтических курсов этого препарата.

Нимесулид (Найз®) является селективным конкурентным ингибитором ЦОГ-2, тормозит синтез ПГ в очаге воспаления. Угнетающее влияние на ЦОГ-1 менее выражено (реже вызывает побочные эффекты, связанные с угнетением синтеза ПГ в здоровых тканях). Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Нимесулид способен подавлять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, препятствуя разрушению хрящевой ткани. Ингибирует синтез металлопротеиназ (эластаза, коллагеназа), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. Обладает антиоксидантными свойствами, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы. Взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, активируя их путем фосфорилирования, что также усиливает противовоспалительное действие препарата. Абсорбция при приеме внутрь – высокая. Прием пищи снижает скорость абсорбции, не оказывая влияния на ее степень.

Учитывая фармакокинетику и фармакодинамику препарата и большой опыт его использования в практической медицине, можно сделать вывод, что нимесулид (Найз®) является универсальным обезболивающим средством, в котором удачно сочетаются быстрота действия, хороший анальгетический эффект и значимое противовоспалительное влияние. Тщательный учет факторов риска и рациональное применение адекватных методов профилактики позволяют свести риск развития осложнений к минимуму. Нимесулид в этом отношении более безопасен, чем другие представители группы НПВП. Появление на фармакологическом рынке с-НПВП нимесулида позволило во многом решить проблему ЖКТ-осложнений и открыло возможность более широкого и эффективного проведения анальгетической и противовоспалительной терапии, что расценивается как достижение современной медицины. Достоинства нимесулида отмечают многие эксперты. Например, итальянские ученые C. Mattia et al. представили свое мнение в большой обзорной статье, посвященной 25-летию начала использования нимесулида в Италии (опубликовано в августе 2010 г.). Авторы подчеркивают явное преобладание положительных качеств этого лекарства (эффективность, быстродействие, преимущественная ЦОГ-2 селективность) над его недостатками.
Несколько лет назад был проведен ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных с РЗ, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес. до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всем больным была проведена гастроскопия, определялась динамика АД и биохимических показателей крови. Ни у кого из пациентов применение нимесулида не осложнилось развитием серьезной патологии ЖКТ – кровотечения или перфорации язвы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были обнаружены у 13,3% обследованных пациентов. Это было примерно на 1/3 меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема неселективных НПВП. В частности, ранее было показано, что в группе больных (4931 человек), получавших неселективные НПВП (преимущественно диклофенак), язвы верхних отделов ЖКТ были выявлены у 18,1%.

Несмотря на наличие серьезного коморбидного фона по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у 1 пациента. Это мужчина 68 лет, страдавший ревматоидным артритом, а также ишемической болезнью сердца и высокой артериальной гипертензией в течение многих лет. Еще у 2-х пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика на ЭКГ, описанная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз».
Клинически выраженная патология печени – желтуха, гепатомегалия, симптомы печеночной недостаточности – не была выявлена ни у кого из наших пациентов. Существенное повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше в сравнении с нормой) возникло лишь у 7 больных (2,2%). Эти пациенты страдали РА и, помимо нимесулида, получали цитотоксические препараты (метотрексат и лефлуномид), которые являются потенциально гепатотоксичными [11].

Данные, полученные зарубежными учеными, несомненно, интересны и важны. Но для российских врачей не меньшее значение имеет отечественный опыт использования нимесулида. Ведь, по самым приблизительным подсчетам, за минувшие 15 лет нимесулид был назначен миллионам жителей России. И при этом до настоящего времени в российской медицинской литературе не появилось ни одного описания тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида и приведших к развитию печеночной недостаточности. В банке данных Челябинского регионального центра мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные препараты за 10 лет работы на группу НПВП было зарегистрировано около 200 сообщений, на нимесулид – ни одного.
Таким образом, удачное сочетание эффективности, хорошей переносимости и низкой стоимости делает нимесулид (Найз®) одним из наиболее привлекательных представителей группы НПВП.





Литература
1. Барскова В.Г. Письмо редактора // Совр. ревматол. 2011. № 2. С. 82–83.
2. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Эрадикационная терапия инфекции H. pylory при приеме нестероидных противовоспалительных средств // РЖГКК. 2012. № 6. С. 15–19.
3. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. М., 2005.
4. Туровская Е.Ф., Филатова Е.Г., Алексеева Л.И. Дисфункциональные механизмы хронического болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом // Лечение заболеваний нервной системы. 2013. № 1. С. 21–28.
5. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1994. № 1. С. 7–10.
6. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006.
7. Шептулин А.А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП- индуцированной гастропатии // РЖГКК. 2006. № 6. С. 15–19.
8. Kidd B.L., Langford R.M., Wodehouse T. Review Arthritis and pain. Current approaches in the treatment of arthritic pain // Arthritis Res Ther. 2007. Vol. 3. Р. 214.
9. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword // Arthritis Rheum. 1995. Vol. 38. Р. 5–18.
10. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide: 25 years later // Minerva Med. 2010. Vol. 101 (4). Р. 285–293.
11. Каратеев А.Е. Почему российские врачи используют нимесулид? // РМЖ. № 26. 2013. С. 1260–1267.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak