Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных событий

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 11.06.2013 стр. 737
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Балукова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных событий // РМЖ. 2013. №13. С. 737

На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) привлекает внимание широкого круга специалистов как в нашей стране, так и за рубежом. По последним данным, распространенность НАЖБП в Западной Европе составляет 20–30%, в странах Азии – 15% [1]. В России до недавнего времени отсутствовали данные о распространенности НАЖБП. В 2007 г. было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии заболевания в России [2]. Всего обследовано 30 417 человек в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст которых составил 47,8 года. НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [3]. В результате проведенного исследования НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3%, стеатоз – у 79,9%, стеатогепатит – у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась в 15,0% случаев, от 48 лет – в 37,4%.

По результатам исследования было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Совершенно очевидно, что НАЖБП является фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени.
Это обстоятельство было подтверждено в ряде популяционных исследований. В результате наблюдения в течение 21 года за пациентами с НАЖБП Sоderberg и соавт. (2010) обратили внимание врачей на то, что самые высокие показатели общей смертности, в т.ч. по причине сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), были зарегистрированы в когорте больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). В исследовании W. Dunn проводилось наблюдение в течение 8,7 года за 980 пациентами с НАЖБП и 6594 лицами из контрольной группы. Было показано, что у пациентов с НАЖБП отмечалась более высокая общая и сердечно-сосудистая смертность, особенно в возрасте 45–54 лет [4].
С одной стороны, нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой – печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии. У пациентов с НАЖБП наблюдается проатерогенный сывороточный липидный профиль, включающий низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), высокий уровень триглицеридов (ТГ), мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В100 [5, 6]. Отмечаются усиленный синтез ТГ в печени и чрезмерная продукция частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые, в свою очередь, вторично снижают уровень ХС ЛПВП и увеличивают количество частиц ЛПНП, считающихся причинными факторами этого типа дислипидемии [7–9]. В исследовании Тoledo и соавт. (2006) показано, что инсулин плазмы был выше у пациентов со стеатозом, чем у пациентов контрольной группы. Однако при этом уровень инсулина значительно слабее коррелировал с уровнем ТГ по сравнению с корреляцией между уровнем ТГ и выраженностью стеатоза. Эти данные свидетельствуют о возможном наличии прямой патогенетической цепи между стеатозом печени и дислипидемией, а далее – атеросклерозом [10, 11].
В ряде исследований подтверждена зависимость между толщиной интимы-медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени [12]. Кроме того, при НАЖБП повышен риск тромбообразования за счет увеличения пула провоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [13]. Таким образом, НАЖБП может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая часть метаболического синдрома (МС) [14].
Наличие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное (абдоминальное) ожирение и инсулинорезистентность (ИР). Известно, что абдоминальная жировая ткань активно секретирует множество различных медиаторов, в т.ч. свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор α (TNF-α), фактор роста b1 (TGF b1), резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин 6 и др. Например, TNF-α активирует ингибитор каппа киназы β (IKK-β) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Кроме того, висцеральная жировая ткань высокочувствительна к липолитическому действию катехоламинов и обладает низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. В отличие от подкожной жировой ткани висцеральная жировая ткань богаче кровоснабжается и иннервируется. Из висцеральной жировой ткани СЖК секретируются непосредственно в воротную вену. Избыток СЖК блокирует связывание инсулина гепатоцитами, что приводит к развитию ИР на уровне печени. Получены данные, что риск развития НАСГ у больных МС зависит от степени ИР. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи между степенью ИР, уровнем инсулина, С-пептида и диагностическими маркерами НАСГ (АсАТ и АлАТ); (r=0,26–0,42; p<0,05) [15].
Кроме того, выявлена взаимосвязь между выраженностью стеатоза печени и ИР миокарда. У пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа накопление жира в печени, содержание которого было измерено с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, в наибольшей степени было связано с инсулинстимулированным захватом глюкозы миокардиоцитами по сравнению с другими показателями, такими как масса висцеральной жировой ткани или общий уровень захвата глюкозы в организме [8]. Количество жировой ткани печени также коррелировало с миокардиальной перфузией, которая зависит от функционирования коронарных артерий.
Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что жировая инфильтрация печени связана с ИР, атеросклерозом и МС. Более того, стеатоз печени является предиктором сердечно-сосудистых событий и рассматривается как 6-й критерий МС [16].
Метаанализ эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высока и составляет 15–25% [17]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности США, где МС страдают около 47 млн человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов – в возрасте 60–69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%. Между тем должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется.
Согласно мониторинговым исследованиям, проведенным Государственным научно-исследовательским центром профилактической медицины, пациенты с высоким риском развития МС и уже развившимся МС только в 20% случаев получают антигипертензивную терапию, и лишь у 10% проводится адекватная гиполипидемическая терапия. Изменения липидного метаболизма начинаются также на уровне гепатоцита. Высокие концентрации СЖК стимулируют липогенез в клетках печени с чрезмерным образованием ТГ и синтезом ЛПОНП. В результате формируется атерогенная дислипидемия с повышением уровня ТГ, мелких плотных ЛПНП и снижением антиатерогенных ЛПВП [18]. Таким образом, печень в данных условиях и сама активно участвует в генезе атерогенной дислипидемии, и в то же время является органом-мишенью с формированием НАЖБП. У 64% больных с МС нарушение липидного обмена проявляется в виде сочетания гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем холестерина ЛПВП. Изолированные нарушения липидного обмена встречаются практически в 30% случаев. Интересно, что у части больных обнаружено сочетание низкого уровня холестерина ЛПВП и гиперхолестеринемии с нормальным уровнем триглицеридов в крови. Более того, у большинства больных гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (>2,3 ммоль/л), тогда как гиперхолестеринемия выражена в слабой степени (5–6,5 ммоль/л) [17].
Клиническими особенностями жировой болезни печени являются малосимптомная картина и сравнительная редкость тяжелых форм поражения печени. Выявление изменений со стороны печени обычно связано с обращением за врачебной помощью по поводу других заболеваний: диабета, АГ, проявлений ишемической болезни сердца, ожирения, реже – по поводу дискомфорта и тяжести в животе. На стадии стеатоза выявляются только увеличение печени и изменения ее по типу жировой дистрофии при ультразвуковом исследовании. Стадия стеатогепатита характеризуется появлением изменений в биохимических печеночных пробах – повышением уровней ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). По обобщенным данным лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильна и составляет не более 4 норм. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель у АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени. У 30–60% больных НАСГ повышена активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТП, но не более чем двукратно. Гипербилирубинемия в пределах 25–35 мм/л наблюдается в 12–17% случаев [19].
Насколько небезопасно наличие НАЖБП? Исследования последних лет продемонстрировали, что практически все компоненты МС являются факторами риска, приводящими к формированию фиброза печени. Выделены клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАЖБП: возраст >45 лет; ИМТ>31,1 кг/м2 (мужчины) и >32,3 кг/м2 (женщины); СД 2-го типа; АГ; повышение уровня С-пептида; AСТ/AЛТ>1; АЛТ>2 ВГН; гипертриглицеридемия >1,7 ммоль/л [20–22]. Другие исследования свидетельствуют о том, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов по данным биопсии печени служат значимыми предикторами неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [23].
Следует отметить, что четкие подходы к терапии НАЖБП не определены. Поскольку она часто сочетается с ожирением, СД, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [24], т.е. лечить МС. Во всех современных руководствах по воздействию на отдельные компоненты МС особо подчеркивается, что модификация образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности) является основным способом коррекции метаболических факторов риска (модификация образа жизни – терапия 1-й линии). Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 мес., сочетающееся с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин./сут. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечных клетках. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим ИР.
В условиях сочетания атерогенной дислипидемии и НАЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода. Учитывая общий патогенез заболевания, у пациентов с НАЖБП эффективным является применение статинов, в отношении которых существует ряд противоречий. Клиницисты вынуждены учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАЖБП.
С одной стороны, по мнению G. Anfossi и соавт. (2004), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающемся дислипидемией НАСГ у пациентов с ИР [24]. К тому же статины могут оказаться эффективными при стеатозе благодаря способности уменьшать доставку свободных жирных кислот в печень или воздействию на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина. Однако действие статинов на клетку при НАЖБП до конца не изучено. Например, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR) [25, 26]. Описаны и другие «мишени» для статинов на молекулярном уровне, влияя на которые они могут оказывать направленное действие на активность НАЖБП.
С другой стороны, установлено, что статины могут вызывать дозозависимое повышение уровней АЛТ и АСТ с 3-кратным превышением верхней границы нормы [27, 28]. Повышение трансаминаз, как правило, бессимптомное и наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах – у 2,3% больных [29–30]. По данным S. de Denus, S.A. Spinier (2004), повышение уровня трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [31]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин развития атерогенной дислипидемии [24].
Таким образом, наличие НАЖБП у пациентов с МС ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии и диктует необходимость поиска альтернативных методов лечения дислипидемии у данной категории больных. На сегодняшний день в качестве самостоятельного направления может рассматриваться терапия эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ). Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в т.ч. благодаря работам российских исследователей [32]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов.
Имеется достаточная доказательная база клинической эффективности ЭФЛ. К настоящему времени опубликовано 186 клинических испытаний с участием 11 206 пациентов. Среди этих испытаний 18 двойных слепых исследований, 132 исследования, оценивающие клиническую и биохимическую эффективность, 46 исследований с оценкой гистологических и электронно-микроскопических признаков (продолжительность исследований – от нескольких недель до 5 лет).
ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1-го типа за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию [33]. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в т.ч. инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, увеличивающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитин-холестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипидемией. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при СД обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении [34, 35]. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действия.
Препаратом выбора среди гепатопротекторов группы ЭФЛ в настоящее время является Эслидин – комбинированный препарат, содержащий в своем составе в качестве активных компонентов ЭФЛ (липоид ППЛ-400, в пересчете на 100% содержание полиненасыщенных фосфолипидов из соевого лецитина – фракция PPL) 300 мг и метионин 100 мг. Входящий в его состав метионин является незаменимой аминокислотой, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [36]. В первую очередь метионин необходим для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся в печени триглицериды могут метаболизироваться до диацилглицерола [36]. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую диету, дефицитную по холину, в течение нескольких недель отмечалось значимое увеличение в крови таких показателей, как АЛТ и ГГТП [37].
У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени [38]. Напротив, добавление холина в форме лецитина способствовало обратному развитию стеатоза печени у этих пациентов. Таким образом, метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный и гиполипидемический эффекты. Кроме того, метионин снижает концентрацию холестерина, участвует в обмене серосодержащих аминокислот, синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования.
Таким образом, комбинированный гепатопротектор Эслидин восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмены веществ в организме.
В рандомизированном клиническом исследовании ОЛИМП были показаны умеренный гипохолестеринемический и гипотриглицеридемический эффекты Эслидина, влияние на снижение уровня глюкозы в крови, антиоксидантное, противовоспалительное и эндотелийпротективное влияние на фоне заметной активации протекторной функции клеток печени и улучшения качества жизни пациентов с ССЗ и СД 2-го типа, страдающих гиперлипидемией [39].
Перспективным представляется применение препарата Эслидин у больных с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском, у пациентов с МС, ассоциированным с НАЖБП, назначение статинов которым имеет ряд ограничений. По рекомендациям ВНОК (2009), повышение уровней АЛТ и АСТ с 3-кратным превышением верхней границы нормы является показанием для прекращения лечения статинами. В этом случае препаратами выбора могут являться ЭФЛ, в частности комбинированный гепатопротектор Эслидин. Кроме того, применение Эслидина совместно со статинами способствует нивелированию нежелательных эффектов данной группы препаратов.

Литература
1. Bellentani S., Scaglioli F., Marino M., Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease // Dig Dis. 2010. Vol. 28. P. 155–161.
2. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. 2010. № 2. С. 72–78.
3. Bellentani S. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study / S. Bellentani, G. Pozzato // Gut. 1999. Vol. 44. № 3. P. 874–880.
4. Dunn W., Xu R., Wingard D.L. et al. Suspected nonalcoholic fatty liver disease and mortality risk in a population-based cohort study // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 2263–2271.
5. Gastaldelli A. Fatty Liver Is Associated with Insulin Resistance, Risk of Coronary Heart Disease, and Early Atherosclero- sis in a Large European Population / A. Gastaldelli, M. Kozakova, K. Hojlund // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 1537–1544.
6. Tacer F.К., Rozman D. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Focus on Lipoprotein and Lipid Deregulation // Journal of Lipids. Vol. 2011. P. 1–14.
7. Loria P., Lonardo A., Bellentani S., Day C.P., Marchesini G., Carulli N. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2007. Vol. 17. № 9. P. 684–698.
8. Stefan N. et al. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver // Endocr. Rev. 2008. № 29. Р. 939–960.
9. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease / G. Targher, G. Arcaro // Atherosclerosis. 2007. Vol. 191. P. 235–240.
10. Solis Herruzo J.A., Garcia Ruiz I., Perez Carreras M., Munoz Yague M.T. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006. Vol. 98. № 11. P. 844–874.
11. Toledo G.S.F., Sniderman D.A., Kelley E.D. Influence of Hepatic Steatosis (Fatty Liver) on Severity and Composition of Dyslipidemia in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2006. № 29. Р. 1845–1850.
12. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 1325–1330.
13. Targer G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / G. Targer, P.D. Day, E.N. Bonora // Engl J Med. 2010. Vol. 363. P. 1341–1350.
14. Chen S.H., He F., Zhou H.L., Wu H.R., Xia C., Li Y.M. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome // Journal of Digestive Diseases. 2011. Vol. 12. P. 125–130.
15. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2005. № 4. С. 24–27.
16. Bellentani S., Dalle G.R., Suppini A., Marchesini G. Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach // Hepatology. 2008. № 47. Р. 746–754.
17. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005. 24 с.
18. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. № 1. С. 14–19.
19. Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O’Brien // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. № 1. P. 91–100.
20. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999. Vol. 30. № 6. P. 1356–1362.
21. Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte // Gastroenterology. 2000. Vol. 118. № 1. P. 1117–1123.
22. Ekstedt M., Franzen L.E., Mathiesen U.L. et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes // Hepatology. 2006. Vol. 44. P. 865–873.
23. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. М., 2009. 182 с.
24. Anfossi G., Massucco P., Bonomo K., Trovati M. Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2004. Vol. 14. P. 215–224.
25. Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? // Hepatology. 2008. Vol. 48. № 2. P. 662–669.
26. Cohen L.H. Equallypotent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinquishable effects on different cytochrome P 450 enzymes / L.H. Cohen, R.E. van Leeuwen, G.C. van Thiel // Biopharm. Drug Dispos. 2000. Vol. 21. P. 353–364.
27. Souza O. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease / O. Souza, S. Tadeu, A. Cavaleiro // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010. Vol. 25. P. 357–361.
28. Gotto A.M. The case for over the counter statins // Am J Cardiol. 2004. Vol. 94. P. 753–756.
29. Parra J.L. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs / J.L. Parra, K.R. Reddy // Clin Liver Dis. 2003. Vol. 7. № 2. P. 415–433.
30. Pasternak R.C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins / R.C. Pasternak, S.C. Smith // JACC. 2002. Vol. 40. P. 567–572.
31. De Denus S. Statins and liver toxicity: a meta analysis / S. de Denus, S.A. Spinier, K. Miller // Pharmactiherapy. 2004. Vol. 24. № 5. P. 584–591.
32. Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. № 1. С. 17–22.
33. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2003. № 5. С. 11–13.
34. Finkelstein J.D. Inborn errors of sulfur-containing amino acid metabolism // J Nutr. 2006. Vol. 136. № 6. P. 1750–1754.
35. DaCosta K.A., Cochary E.F., Blusztajn J.K., Garner S.F., Zeisei S.H. Accumulation of 1,20sn-diradylglycerol with increased membrane-associated protein kinase C may be the mechanism for spontaneous hepatocarcinogenesis in choline deficient rats // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 2100–2105.
36. Zeisei S.H. Choline an essencial nutrient for humans / S.H. Zeisei, K.A. DaCosta, P.D. Franklin // FASEB J. 1991. Vol. 5. P. 2093–2098.
37. Lakka H.M., Laaksonen D.E., TLakka A., Niskanen L.K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002. Vol. 4. № 21. P. 2709–2716.
38. Buchman A.L., Dubin M., Jenden D. et al. Lecithin increases plasma free choline and decreases hepatic steatosis in long-term total parenteral nutrition patients // Gastroenterology. 1992. Vol. 102. P. 1363–1370.
39. Бубнова М.Г. Гиполипидемическая и гепатопротекторная эффективность фиксированной комбинации эссенциальных фосфолипидов с метионином на фоне терапии аторвастатином у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2, страдающих гиперлипидемией (исследование ОЛИМП, ч. I) / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, В.А. Евдаков // СardioСоматика. 2012. № 3. Т. 3. С. 82–93.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak