Неврологические нарушения при вирусном гепатите С

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 30.06.2016 стр. 707-712
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Дамулин И.В., Павлов Ч.С. Неврологические нарушения при вирусном гепатите С // РМЖ. 2016. №11. С. 707-712
В обзорной статье рассматриваются неврологические нарушения при вирусном гепатите С (ВГС). Особое внимание уделено механизмам их возникновения. Подчеркивается, что наиболее часто у больных ВГС выявляется поражение периферической нервной системы (ПНС), поражение центральной нервной системы (ЦНС) встречается значительно реже. В основе возникновения неврологических расстройств нередко лежит характерная для этой категории больных криоглобулинемия. Ведущими проявлениями полиневропатии при ВГС являются сенсорные нарушения, полиневропатия обусловлена поражением аксонов, однако возможны и другие варианты поражения ПНС (мононевропатия, множественная мононевропатия и др.). Центральные неврологические нарушения преимущественно связаны с поражением белого вещества, в т. ч. и вследствие инсульта. У 50% больных выявляются нейрокогнитивные расстройства. Одним из наиболее частых проявлений ВГС со стороны ЦНС является депрессия, причем на фоне специфической терапии ее выраженность может нарастать. Среди когнитивных расстройств особую роль играют нарушения регулирующих функций. Для лечения в настоящее время используется интерферон-альфа в сочетании с рибавирином и телапревиром или боцепревиром.

Ключевые слова: вирусный гепатит С, неврологические осложнения, патогенез, диагностика, лечение.

Для цитирования: Дамулин И.В., Павлов Ч.С. Неврологические нарушения при вирусном гепатите С // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 707–712.

Neurological disorders in viral hepatitis C
Damulin I. V., Pavlov C.S.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia

The review discusses neurological disorders in chronic infection with hepatitis C virus (HCV). Special attention is paid to the mechanisms of their occurrence. It is emphasized that the most frequently detected disorders are those of the peripheral nervous system. Central nervous system disorders occur much less frequently in patients with HCV. The occurrence of neurological disorders is often seen in patients with cryoglobulinemia. The leading manifestation of polyneuropathy in patients with HCV is sensory impairment. Clinical symptoms of the polyneuropathy are mainly caused by the lesion of axons, but other mechanisms are discussed in the pathogenesis of the peripheral nervous system disorders (mononeuropathy, multiple mononeuropathy, etc.). Central neurological disorders are associated with lesions of the white matter, including, and due to a stroke and 50% of the patients revealed neurocognitive disorder. One of the most frequent manifestations of the impairment of the central nervous system by chronic HCV infection is depression and on the background of specific therapy its intensity can increase. Among cognitive disorders, a special role is attached to violations of regulatory functions. Interferon-alpha in combination with ribavirin and telaprevir remains a treatment option for chronic HCV infection.

Key words: hepatitis C virus infection, neurologic complications, pathogenesis, diagnosis, therapy.

For citation: Damulin I. V., Pavlov C.S. Neurological disorders in viral hepatitis C // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 707–712.

Статья посвящена неврологическим нарушениям при вирусном гепатите С


    Вирусный гепатит C (ВГС) является широко распространенным инфекционным заболеванием, характеризующимся преимущественно хроническим течением, приводящим к развитию последовательных стадий фиброза печени (включая цирроз печени) и в значительно более редких случаях – к печеночной карциноме [1–4]. ВГС рассматривается как системное заболевание, поскольку помимо печени в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы [2, 5], однако поражение печени различной степени тяжести является его ведущим клиническим проявлением [4]. Вирус гепатита С был выявлен в 1989 г. как причина «ни А, ни В гепатита» [2, 6] и в настоящее время рассматривается и как  гепатотропный, и как лимфотропный вирус [2, 7]. Основными  путями передачи ВГС являются: инъекционное введение наркотиков, большое число (и частая смена) сексуальных партнеров, переливание крови (до 1992 г.) и гемодиализ [6]. В то же время от 15 до 30% больных ВГС каких-либо определенных факторов риска заражения не отмечают [6].

    Клиника и эпидемиология
    Острая фаза ВГС обычно протекает асимптомно и более чем в 90% случаев разрешается спонтанно, что приводит к гиподиагностике данного заболевания у большинства больных [2]. Основные клинические проявления инфекции ВГС связаны с развитием хронического гепатита в 50–80% случаев, при длительном его течении – с циррозом  печени и его осложнений в 0,4–8% случаев [8–10]. В мире насчитываются 170–185 млн инфицированных ВГС [2–5, 9, 11], притом что каждый год отмечаются 3–4 млн новых случаев заражения [4]. Хронический ВГС имеется у 0,3–4% лиц в популяции во всех регионах мира, а носительство ВГС выявлено почти у 2,7 млн американцев [1, 2, 7, 8] и 5 млн жителей Западной Европы [8]. Существуют 6 генотипов вируса, причем в различных регионах они встречаются с разной частотой [2].
    Частота развития цирроза печени при хронической инфекции ВГС колеблется, по литературным данным, от 80 до 10% случаев [2, 3]. В то же время предполагается, что в течение 20 лет от начала заболевания к тяжелым осложнениям цирроза печени ВГС не приводит [10].
    Довольно часто (от 38 до 76% случаев) естественное течение хронической инфекции ВГС сопровождается экстрапеченочными проявлениями, включая поражение ЦНС и ПНС, обусловленное как непосредственным воздействием ВГС на неврологические структуры, так и опосредованным, связанным с аутоиммунными нарушениями [2, 5, 6]. Считается, что в основе нарушения гематоэнцефалического барьера лежат иммунные механизмы [12]. Обсуждается возможная роль в патогенезе таких факторов, как инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа, патология почек, щитовидной железы, глаз, желудка, сердечно-сосудистой системы, индуцирование развития ревматологических, неврологических и дерматологических заболеваний [2, 5]. Следует заметить, что в большинстве случаев экстрапеченочные осложнения носят легкий характер, причем клинически проявляться при хроническом ВГС они могут еще до появления печеночных нарушений [6]. Механизмы экстрапеченочных поражений остаются не до конца понятными, среди причин, к ним приводящих, упоминаются выброс цитокинов и оксидантный стресс [5]. При ВГС наиболее часто выявляются смешанная криоглобулинемия (II или III типа) и ее осложнения (кожные, неврологические, почечные, ревматологические), частота которых, по некоторым данным, составляет 20–80% у инфицированных ВГС больных [2, 3, 8, 13, 14]. Наиболее часто страдают лица пожилого возраста, преимущественно женщины, имеющие длительный анамнез ВГС, и 40% больных на стадии цирроза печени [3]. На начальных этапах изучения патогенеза хронической инфекции ВГС считалось, что нервная система поражается редко [14]. Развитие неврологических осложнений в основном связывают с иммунными нарушениями и демиелинизацией [6, 9, 14], хотя, как упоминалось выше, имеет значение и непосредственное патологическое влияние ВГС [5]. В частности, поражение микроглии вследствие иммунных нарушений подтверждается данными МР-спектроскопии и позитронной эмиссионной томографии [6]. При этом степень выраженности неврологических нарушений, включая поражение периферических нервов, не зависит от тяжести основного заболевания [15] и наличия или отсутствия печеночной энцефалопатии [5]. 
    Среди не связанных с криоглобулинемией проявлений ВГС возможно развитие васкулита, синдрома хронической усталости и ряда других проявлений, включая позднюю кожную порфирию. С меньшей вероятностью с ВГС связаны аутоиммунная тромбоцитопения, неходжкинская лимфома, прогрессирующий энцефаломиелит и хронический полирадикулоневрит [2, 3, 14]. Патогенетической особенностью смешанной криоглобулинемии, обусловленной инфекцией ВГС, является развитие васкулита мелких сосудов, связанного с отложением криопреципитата на эндотелии [3, 14]. При этом также отмечается лимфоцитарная инфильтрация вокруг сосудов без участков некроза [3].
    Клинические проявления ВГС с криоглобулинемией носят весьма полиморфный характер [2]. Нередко при крио-глобулинемии у пациентов с ВГС страдает ПНС [5, 7, 15], так, частота встречаемости полиневропатии, по разным данным, составляет от 9 до 80% [3, 5, 8]. Двусторонняя, часто асимметричная полиневропатия встречается в 45–70% случаев, а множественная мононевропатия – в 30–50% [3]. В литературе приводят и другие цифры. Так, наиболее частое неврологическое осложнение ВГС – поражение периферических нервов  отмечается у 8–10,6% инфицированных больных, а по данным электрофизиологического обследования – у 15,3% больных [6].

    Полиневропатия при ВГС
    Ведущими проявлениями полиневропатии при ВГС являются сенсорные нарушения. Полиневропатия обусловлена поражением аксонов и чаще встречается при наличии криоглобулинемии [7]. Уровень витамина В12 с наличием полиневропатии у этих больных никак не связан [15].
    В дебюте симптоматика проявляется сенсорными нарушениями в нижних конечностях в виде болезненных парестезий или гипестезией. Возникновение боли связывают с васкулитом [8]. Затем у небольшой части больных развиваются периферические двигательные нарушения в нижних конечностях, верхние конечности, как правило, остаются интактными [14]. При электромиографическом исследовании выявляются аксональное повреждение и снижение скорости распространения потенциала. Повреждение аксонов, обусловленное васкулитом мелких сосудов (артериол, венул, капилляров), подтверждается данными биопсии n. suralis, при которой также выявляется воспалительный инфильтрат, состоящий из моноцитов и лимфоцитов [3, 5, 14]. Предполагается, что к непосредственному поражению аксонов приводит ишемия [7]. У гепатит-С-инфицированных больных с множественной мононевропатией могут возникать трудности дифференциальной диагностики с васкулитом при узелковом периартериите, который имеет сходную морфологическую картину, отличающуюся, однако, характером инфильтрата (не только моноциты и лимфоциты, но и полиморфноядерные нейтрофилы) и некротизирующими изменениями, вовлекающими сосуды небольшого и среднего калибра [3]. Однако примерно в 5–12% случаев при ВГС страдают и сосуды среднего калибра [3]. В крайне редких случаях криоглобулинемия и ВГС могут приводить к демиелинизирующей полиневропатии или полирадикулоневриту [3, 6]. В литературе имеются описания болевой офтальмоплегии, что связывают с характерным для ВГС васкулитом [16].
    Следует заметить, что даже в отсутствие смешанной криоглобулинемии ВГС может непосредственно поражать периферические нервы [3, 8, 13], хотя и в меньшем проценте случаев (по некоторым данным, соответственно, в 9 vs 45%), и протекает при этом он менее тяжело [5]. При этом возможно возникновение чисто моторной полиневропатии, связанной с поражением аксонов, которая может прогрессировать как подостро, так и хронически [13]. При наличии ВГС и криоглобулинемии чаще развивается аксональная полиневропатия, а при отсутствии криоглобулина – мононевропатия или множественная мононевропатия [17]. Как считается, в основе мононевропатии лежит непосредственное действие вируса гепатита С на периферические нервы, хотя авторы не исключают и дизиммунный характер патологического процесса [13]. Полиневропатия в сочетании с церебральным васкулитом может быть первым клиническим проявлением ВГС, даже у больных, не имеющих криоглобулинемии, хотя встречаются подобные случаи исключительно редко [11].
    Среди других вариантов поражения ПНС упоминают воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, сенсорную полиневропатию, связанную с поражением тонких волокон, что клинически может проявляться выраженным болевым синдромом и синдромом беспокойных ног, вегетативную (автономную) полиневропатию, а также невропатию зрительного (в последнем случае улучшение наступило при использовании кортикостероидов) и тройничного нервов [5, 6, 8].
    Несмотря на то, что ПНС при ВГС поражается чаще, чем ЦНС [8], все же печеночная энцефалопатия является наиболее клинически ярким неврологическим проявлением ВГС [18]. Вполне понятно возникновение у больных, длительно болеющих ВГС, поражения головного мозга, обусловленного печеночной недостаточностью при портосистемном шунтировании. Однако непосредственное поражение ЦНС при ВГС встречается и нередко,  однако неврологические нарушения, как упоминалось выше, чаще возникают как осложнение криоглобулинемии – в виде периферической сенсорной или моторной полиневропатии. Довольно редкое центральное неврологическое осложнение хронического ВГС – острое нарушение мозгового кровообращения  также может быть связано с церебральным васкулитом и антифосфолипидным синдромом [5, 6, 14, 18], который в ряде случаев может быть первым экстрагепатическим проявлением ВГС [6]. В последнее время ВГС рассматривается как независимый фактор риска инсульта [5]. При этом при ВГС развитие инсульта не определяется наличием сопутствующей артериальной гипертензии, сахарным диабетом или кардиальной патологией, однако показано негативное влияние хронического ВГС на степень каротидного стеноза [5, 6]. Ситуация может усугубиться присоединившейся почечной недостаточностью [14].
    При МРТ головного мозга в этих случаях обычно выявляются обусловленные васкулитом гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги, локализованные преимущественно в глубинных отделах белого вещества полушарий головного мозга. Причиной более частого поражения белого вещества, как считается, являются худшие компенсаторные сосудистые возможности белого вещества по сравнению с серым  [14]. Клинически у больных выявляются когнитивные расстройства, дисфагия, дизартрия, часто на фоне мультиинфарктной энцефалопатии, вероятно, обусловленной поражением мелких церебральных сосудов с развитием хронической гипоперфузии в субкортикальных и перивентрикулярных отделах [5].
    Считается, что возникновение криптогенного инсульта у лиц молодого возраста требует обязательного обследования для выявления возможного ВГС и криоглобулинемии [6].
    Еще одной причиной диффузной лейкоэнцефалопатии у больных ВГС являются дизиммунные процессы в центральном белом веществе, аналогичные тем, которые происходят при рассеянном склерозе [14], включая оптикомиелит, концентрический склероз Бало и острый рассеянный энцефаломиелит [6, 9]. Впрочем, это положение носит дискуссионный характер. Среди центральных осложнений ВГС упоминают судорожные припадки и краниальные невропатии [3], а также геморрагический инсульт и спинальный инсульт [6]. Причиной поражения ЦНС у этой категории больных может быть и почечная недостаточность со всеми присущими ей клиническими и параклиническими особенностями [3, 14]. Также при ВГС может возникать энцефалит, что связывают не только с аутоиммунными нарушениями, но и с непосредственным действием вируса на головной мозг [6].
    Было показано, что еще до появления цирроза печени и печеночной недостаточности, а также инфекционного поражения сосудов могут возникать изменения со стороны ЦНС, обусловленные самим ВГС [1, 18, 19]. Это нейрокогнитивные нарушения, которые носят негрубый характер и не могут быть объяснены ни злоупотреблением психоактивными веществами, ни циррозом печени, ни сосуществующей депрессией, а обусловлены непосредственным действием ВГС на ткань головного мозга. Частота встречаемости нейрокогнитивных нарушений при хроническом ВГС достигает 50% [2, 5].
    Интерес к этой проблеме был обусловлен тем, что пациенты с ВГС нередко предъявляют неспецифические жалобы, часто при отсутствии гистологических изменений печени [1, 2, 5, 6, 8, 10, 19]. Эти жалобы заключаются в снижении работоспособности, депрессии, замедленности мышления, нарушении памяти   и нередко приводят к снижению качества жизни [4, 5, 19]. Причем наличие ВГС сопровождается большей частотой этих нарушений, чем поражение печени иной этиологии [1, 20]. Однако наличие подобных жалоб может быть и не связано с ВГС, поскольку к сходной симптоматике могут приводить тревога о своем здоровье, неопределенность прогноза, употребление в прошлом или в настоящее время психоактивных препаратов, а также ряд других факторов, включая личностные особенности и реакцию на болезнь [18, 19]. И даже наличие асиптомных форм ВГС сопровождается снижением качества жизни больных, в т. ч. и при сравнении с больными вирусным гепатитом В, вне зависимости от того, есть у них поражение печени или нет [2, 18]. Исследования, проведенные с использованием методов функциональной нейровизуализации, показали, что в основе нейрокогнитивных нарушений при ВГС лежат аутоиммунные нарушения [6], а также непосредственное влияние вируса на ткани ЦНС [5]. Вероятно, имеет значение и генетический фактор [4].
    Утомляемость является одним из наиболее частых симптомов при ВГС (от 20–35 до 67–80% случаев; у 17–20% больных она носит настолько выраженный характер, что влияет на качество жизни), в ряде случаев она может уменьшаться на фоне проводимой специфической терапии [1, 3, 8, 10, 18, 19]. Предикторами развития утомляемости являются пожилой возраст, женский пол и одиночество [5]. При этом может отсутствовать связь между патологической утомляемостью и наличием маркеров воспаления печени, хотя это и не исключает причинно-следственную связь между ВГС и утомляемостью [18, 19]. Наличие патологической утомляемости рассматривается как специфичный для ВГС признак, поскольку близкие по строению вирусы к подобным проявлениям приводят нечасто [10]. В литературе подчеркивается, что оценка степени утомляемости не может служить показателем поражения вещества головного мозга при ВГС [18]. Фибромиалгический синдром, включая утомляемость, артралгии и миалгии, встречается у 16–19% больных [3]. Пациенты с хронической утомляемостью нередко предъявляют жалобы на головные боли, боли в лице, нарушения сна [5]. Любопытно заметить, что в наиболее часто используемых группах контроля утомляемость также встречается, хотя и в гораздо меньшем проценте случаев: у доноров – в 3%, при алкогольном поражении печени – в 30%, при вирусном гепатите В – в 29% случаев [3].
    Одним из наиболее частых проявлений ВГС со стороны ЦНС является депрессия [8, 19]. Считается, что ее наличие снижает эффективность терапии ВГС интерфероном-альфа и уменьшает комплаентность пациентов [18]. Причем на фоне противовирусной терапии выраженность депрессии может нарастать [19]. Взаимосвязь ВГС и депрессии носит комплексный и неоднозначный характер. С одной стороны, пациенты, использующие психоактивные вещества внутривенно, как правило, характеризуются депрессией, а поскольку психоактивные вещества нередко вводятся внутривенно, имеют высокий риск заболеть ВГС. С другой стороны, депрессия может быть одним из проявлений действия ВГС на ЦНС либо являться реактивной на сам факт постановки диагноза ВГС.
    Факт наличия когнитивных нарушений при ВГС не вызывает сомнений (хотя и не подтверждается всеми авторами, что может быть связано с небольшим объемом изучаемых ими выборок [5]) и показан в ряде исследований, в т. ч. и по данным оценки потенциала Р300 [1, 5, 19]. Следует заметить, что среди когнитивных расстройств особое значение придается нарушениям регулирующих функций [5].

    ВГС и ВИЧ
    Кроме того, нейрокогнитивные расстройства характерны для ВИЧ-инфицированнных больных, у которых также имеется и ВГС, причем наличие ВИЧ усиливает вероятность поражения печени вирусом гепатита С [1, 21]. Впрочем, и наличие ВГС увеличивает вероятность неблагоприятного течения СПИДа с развитием комплекса СПИД – деменция, что, впрочем, подтверждается не всеми авторами [1]. Следует заметить, что от 13 до 43% ВИЧ-инфицированных больных инфицированы также вирусом гепатита С [1]. Однако имеются принципиальные различия между поражением головного мозга при ВИЧ и ВГС, во всяком случае, последний никогда не прогрессирует до степени комплекса нейроСПИД – деменция [1], а механизмы, приводящие к когнитивному дефекту при этих заболеваниях, отличаются друг от друга [21]. Наличие когнитивных нарушений  при отсутствии какой-либо иной очаговой неврологической симптоматики у больных с циррозом и способствовало выделению так называемой «минимальной энцефалопатии» [18]. Но даже при «минимальной дисфункции / энцефалопатии» у пациентов с ВГС при помощи специальных нейропсихологических методик можно выявить селективные нарушения внимания, памяти и снижение скорости психомоторных процессов, что находит свое отражение в результатах МР-спектроскопии [5, 18, 19]. Причем эти нарушения регрессируют после успешного выздоровления, как спонтанного, так и на фоне специфической терапии, а их наличие нельзя объяснить ни депрессией, ни употреблением психоактивных веществ, ни хронической утомляемостью [1, 8, 18]. У больных, инфицированных вирусом гепатита С, даже без цирроза печени нарушения в когнитивной сфере выявляются почти в половине случаев, а умеренные когнитивные нарушения (у лиц, включенных в исследование по оценке эффективности специфических противовирусных препаратов) – в 39% случаев [18, 21]. В основе подобных нарушений, затрагивающих в основном внимание и рабочую память, лежит непосредственное поражение вещества головного мозга [1, 19], в частности, субкортикальных структур [18]. В то же время полученные данные подтверждаются не всеми авторами [22, 23]. Любопытно заметить, что у инфицированных вирусом гепатита С больных, имеющих аллель ε4 аполипопротеина Е (APOE-ε4), гораздо реже встречаются как поражение печени, так и нарушения когнитивных функций (внимания и особенно памяти), что противоречит, например, данным, полученным у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых APOE-ε4 является фактором риска развития этого заболевания [4]. Авторы связывают протективную роль APOE-ε4 при ВГС с особенностями липидного обмена у данной категории лиц и вследствие этого меньшей уязвимости гематоэнцефалического барьера перед вирусным поражением [4]. Впрочем, эта проблема требует дальнейшего изучения.
Среди поражений (более редких) других систем при ВГС следует также упомянуть абдоменалгический синдром, связанный с мезентериальным васкулитом и кишечным кровотечением, поражение легких (сухой кашель, интерстициальный легочный фиброз, альвеолярные геморрагии), сердца (развитие митрального стеноза, васкулит коронарных артерий, который может привести к инфаркту миокарда, перикардит), а также персистирующую лихорадку, связанную с поражением различных систем [3].

   Терапия
   Основной целью терапии ВГС является предотвращение возникновения осложнений и летального исхода [6]. В начале первого десятилетия XXI в. это достигалось противовирусной терапией интерфероном-альфа, в ряде случаев в сочетании с аналогом гуанозина рибавирином, ингибирующим РНК-зависимую инфекционную активность вируса [2, 5, 6]. Интерфероны представляют собой вид цитокинов, стимулирующих антивирусную активность клеточного иммунитета [24]. Рекомбинантный интерферон-альфа в практике используется с 1986 г. [24]. Применение этого препарата вследствие стимуляции иммунных реакций угнетает репликацию вируса гепатита С, причем его ковалентная связь с полиэтиленгликолем приводит к снижению клиренса и разрушения препарата, что в свою очередь сопровождается удлинением его периода полужизни [6]. Подобная комбинация в настоящее время рассматривается как наиболее предпочтительная как в изолированном виде, так и в сочетании с рибавирином, повышающим эффективность интерферона-альфа [5, 6]. Дозировки подбираются в зависимости от веса больного, курс терапии составляет от 24 до 48 нед. и более [6]. Эффективность терапии зависит от генотипа вируса гепатита С – от 70–80% при 2-м и 3-м генотипе  до 40–50%  при 1-м генотипе [6].
    Возникновение побочных реакций, наличие противопоказаний к подобной терапии и недостаточно высокая эффективность при 1-м генотипе вируса гепатита С заставляют искать новые методы лечения данного заболевания. Непосредственно действующие противовирусные препараты ингибируют активность специфических вирусных белков. Ингибиторы неструктурированных вирусных 3 серин-протеаз (NS3 ингибиторы протеаз) –  телапревир и боцепревир, действующие непосредственно на инфицированные клетки, используются в дополнение к терапии интерфероном-альфа и рибавирином и позволяют увеличить эффективность терапии при 1-м генотипе вируса гепатита С до 60–75% [6]. Подобная терапия 3-мя препаратами разного действия важна с точки зрения предотвращения репликации вируса во время лечения, обострения заболевания после курса терапии и возникновения лекарственной резистентности [6]. Ограничивает возможности терапии наличие перекрестной резистентности к NS3 ингибиторам протеаз, так что если резистентность имеется к одному препарату, она отмечается и к другому [6].  
    Следует заметить, что и само лечение ВГС интерфероном-альфа может приводить не только к гриппоподобным реакциям, но и к ухудшению аутоиммунных процессов и неврологическим осложнениям как со стороны ПНС, так и ЦНС [6, 24]. В частности, примерно у 1% больных, получающих интерферон-альфа в терапевтических дозах, развиваются судорожные припадки [6]. Кроме того, в силу непонятных причин сам по себе интерферон-альфа может усиливать выраженность аутоиммунных нарушений, а также тяжесть полиневропатических расстройств (причем практически любого характерного для ВГС типа полиневропатии) [6, 7], преимущественно при наличии криоглобулинемии [7]. В ряде случаев при сочетании ВГС с рассеянным склерозом может отмечаться экзацербация последнего [24]. Хорошо известны нейропсихиатрические побочные эффекты интерферонов, включающие депрессию, тревожность, раздражительность, нарушение концентрации внимания, а также инсомнию. В высоких дозах интерферон-альфа может приводить к тяжелому состоянию спутанности с дезориентировкой, сомноленцией, галлюцинациями и эпилептическими припадками [6]. Факторами риска развития подобного состояния являются преморбидное поражение головного мозга любого генеза, а также пожилой возраст инфицированных больных. Однако все же чаще развиваются депрессивное состояние, синдром хронической усталости и инсомния, а также мания или гипомания [6]. Легкая/умеренная депрессия у пациентов, получающих интерферон-альфа, может отмечаться более чем в 70% случаев, а тяжелая – у 20–40% больных [6]. Причиной ее возникновения, как считается, является влияние интерферона-альфа на метаболизм триптофана и серотонинергическую систему [6, 25]. В литературе имеется указание на развитие на фоне терапии интерфероном-альфа паркинсонизма [24]. Впрочем, встречается это осложнение крайне редко – в настоящее время описано лишь 12 подобных случаев [24]. Не исключено, что в их основе лежит проявление до этого субклинически протекавшей болезни Паркинсона [24].
    В любом случае так важна разработка терапии без использования интерферона-альфа [2]. В настоящее время особое значение придается исследованиям, направленным на поиск способов полного излечения от этого заболевания, а также на получение препаратов, действующих на нейрокогнитивные расстройства [5]. Информации об эффективности новых пероральных препаратов, которые могут использоваться и без сочетания с интерфероном-альфа, – софосбувира и симепревира  и их влиянии на нейрокогнитивную сферу в настоящее время крайне мало [2, 5].
    Лечение криоглобулин-связанного невропатического синдрома зависит от тяжести заболевания [6]. У больных с системными васкулитами используются кортикостероиды, циклофосфамид, плазмаферез, интерферон-альфа и рибавирин. Следует заметить, что на фоне терапии интерфероном-альфа и рибавирином может быть не только улучшение состояния, но и в ряде случаев нарастание выраженности полиневропатических расстройств [6]. Многообещающим выглядит использование действующего на В-лимфоциты ритуксимаба. Кортикостероиды в высоких дозах назначают при выраженной полиневропатии, причем кортикостероидная терапия не должна быть продолжительной [6].
    Профилактика инсульта при ВГС включает воздействие на хорошо известные факторы риска, а также иммунносупрессивную терапию при криоглобулинемии или назначение антикоагулянтов при антифосфолипидном синдроме [6]. Лечение демиелинизирующих поражений ЦНС проводится с использованием высоких доз кортикостероидов, в некоторых случаях применяется внутривенно человеческий иммуноглобулин или интерферон-альфа [6].
    Таким образом, ВГС нередко сопровождается неврологическими расстройствами, причем чаще отмечается поражение ПНС. Патогенез этих нарушений носит сложный характер – помимо аутоиммунных расстройств вирус гепатита С непосредственно влияет на невральные структуры. Основной задачей является разработка препаратов, способных излечить больного и обладающих минимальным спектром побочных явлений. 

Литература
1. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. Т. 16, № 4. С. 65–78 [Pavlov Ch.S., Ivashkin V.T. Biopsija pecheni: metodologija i praktika segodnja // Ros. zhurn. gastrojenterol., gepatol., koloproktol. 2006. T. 16, № 4. S. 65–78 (in Russian)].
2. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. Т. 16, № 1. С. 20–29 [Pavlov Ch.S., Zolotarevskij V.B., Ivashkin V.T. i soavt. Vozmozhnost' obratimosti cirroza pecheni (klinicheskie i patogeneticheskie predposylki) // Ros. zhurn. gastrojenterol., gepatol., koloproktol. 2006. T. 16, № 1. S. 20–29 (in Russian)].
3. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. Фибро–Макс – комплекс неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Гепатологический форум. 2008. № 3. С. 22–27 [Pavlov Ch.S., Glushenkov D.V., Ondos Sh.A., Ivashkin V.T. Fibro–Maks – kompleks neinvazivnyh testov dlja diagnostiki hronicheskih diffuznyh zabolevanij pecheni // Gepatologicheskij forum. 2008. № 3. S. 22–27 (in Russian)].
4. Laskus T., Radkowski M., Adair D.M. et al. Emerging evidence of hepatitis C virus neuroinvasion. AIDS. 2005. Vol. 19 (suppl.3). P. 140–144. DOI.org/10.1097/ 01.aids.0000192083.41561.00.
5. Monaco S., Mariotto S., Ferrari S. et al. Hepatitis C virus-associated neurocognitive and neuropsychiatric disorders: Advances in 2015 // World Journal of Gastroenterology. 2015. Vol. 21 (42). P. 11974–11983. DOI.org/ 10.3748/wjg.v21.i42.11974.
6. Sene D., Limal N., Cacoub P. Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review // Metabolic Brain Disease. 2004. Vol. 19 (3/4). P. 357–381. DOI.org/ 10.1023/b:mebr.0000043982.17294.9b.
7. Wozniak M.A., Lugo Iparraguirre L.M., Dirks M. et al. Apolipoprotein E-e4 deficiency and cognitive function in hepatitis C virus-infected patients // Journal of Viral Hepatitis. 2016. Vol. 23. P. 39–46. DOI:10.1111/jvh.12443
8. Adinolfi L.E., Nevola R., Lus G. et al.. Chronic hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric disorders: An overview. World Journal of Gastroenterology. 2015. Vol. 21(8). P. 2269-2280. DOI.org/10.3748/wjg.v21.i8.2269.
9. McCarthy M., Ortega M.R. Neurological complications of hepatitis C infection. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2012. Vol. 12. P. 642–654. doi.org/10.1007/ s11910-012-0311-6
10. De Freitas M.R.G. Infectious neuropathy. Current Opinion in Neurology. 2007. Vol. 20. P. 548-552. DOI.org/10.1097/wco.0b013e32826fbca6.
11. Cacoub P., Saadoun D., Limal N. et al. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinaemia vasculitis: a review of neurological complications // AIDS. 2005. Vol. 19 (suppl.3). P. 128–134. DOI.org/10.1097/01.aids.0000192081.33938.2f.
12. Mariotto S., Ferrari S., Monaco S. HCV-related central and peripheral nervous system demyelinating disorders // Inflammation & Allergy - Drug Targets. 2014. Vol. 13(5). P. 299-304. DOI.org/10.2174/1871528113666140908113841.
13. Tillmann H.L. Hepatitis C virus infection and the brain // Metabolic Brain Disease. 2004. Vol. 19(3/4). P. 351–356. DOI.org/10.1023/b:mebr.0000043981.89134.39.
14. Carvalho-Filho R.J., Narciso-Schiavon J.L., Tolentino L.H.L. et al. Central nervous system vasculitis and polyneuropathy as first manifestations of hepatitis C // World Journal of Gastroenterology. 2012. Vol. 18(2). P. 188–191. DOI.org/10.3748/wjg. v18.i2.188.
15. Barkhordarian A., Thames A.D., Du A.M. et al. Viral immune surveillance: Toward a TH17/TH9 gate to the central nervous system // Bioinformation. 2015. Vol. 11(1). P. 47–54. DOI.org/10.6026/97320630011047.
16. Costa J., Resende C., de Carvalho M. Motor-axonal polyneuropathy associated with hepatitis C virus // European Journal of Neurology. 2003. Vol. 10(2). P. 183–185. DOI.org/10.1046/j.1468-1331.2003.00560.x.
17. Heckmann J.G., Kayser C., Heuss D. et al. Neurological manifestations of chronic hepatitis C // Journal of Neurology. 1999. Vol. 246(6). P. 486–491. DOI.org/10.1007/ s004150050388.
18. Abdelkader N.A., Zaky D.Z., Afifi H. et al. Neuropathies in hepatitis C-related liver cirrhosis // Indian Journal of Gastroenterology. 2014. Vol. 33(6). P. 554–559. doi.org/10.1007/s12664-014-0509-4.
19. McKee D.H., Young A.C., Alonso-Dominguez A. Neurologic complications associated with hepatitis C virus infection // Neurology. 2000. Vol. 55. P. 459. DOI.org/ 10.1212/wnl.55.3.459.
20. Nemni R., Sanvito L., Quattrini A. et al. Peripheral neuropathy in hepatitis C virus infection with and without cryoglobulinaemia // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2003. Vol. 74 (9). Р. 1267–1271. DOI.org/10.1136/jnnp.74.9.1267.
21. Forton D.M., Thomas H.C., Taylor-Robinson S.D. Central nervous system involvement in hepatitis C virus infection // Metabolic Brain Disease. 2004. Vol. 19(3/4). P. 383–391. DOI.org/10.1023/b:mebr.0000043983.42843.ac.
22. Forton D.M., Allsop J.M., Cox I.J. et al. A review of cognitive impairment and cerebral metabolite abnormalities in patients with hepatitis C infection // AIDS. 2005. Vol. 19 (suppl.3). P. 53–63. DOI.org/10.1097/01.aids.0000192071.72948.77.
23. Hashemi F., Ashtiani A.F., Mirminachi B. et al. Impact of hepatitis C virus infection on cognitive function in patients with covert hepatic encephalopathy // Hepatitis Monthly. 2015. Vol. 15 (7). e30507. DOI.org/10.5812/hepatmon.30507v2.
24. Sun B., Abadjian L., Rempel H. et al. Differential cognitive impairment in HCV coinfected men with controlled HIV compared to HCV monoinfection // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2013. Vol. 62. P. 190–196. DOI.org/10.1097/ qai.0b013e31827b61f1.
25. Cordoba J., Flavia M., Jacas C. et al. Quality of life and cognitive function in hepatitis C at different stages of liver disease // Journal of Hepatololgy. 2003. Vol. 39 (2). P. 231–238. DOI.org/10.1016/s0168-8278(03)00189-2.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak