Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 22.06.2004 стр. 689
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды // РМЖ. 2004. №12. С. 689

Ц елый ряд патологических состояний приводит к той или иной форме повреждения клетки, которое практически всегда подразумевает нарушение целостности как плазматической мембраны, так и мембран клеточных органелл. Абсолютно логичным в такой ситуации представляется поиск лекарственных препаратов, восстанавливающих нарушенное равновесие. К таким лекарственным препаратам, несомненно, относятся эссенциальныефосфолипиды, традиционно использующиеся в терапии заболеваний печени [1]. Строение клеточной мембраны Все клетки человеческого организма построены однотипно, в частности, у них имеется много раз личных мембран: окружающая клетку плазматиче ская мембрана (плазмолемма), внутренняя и на ружная мембраны ядерной оболочки, внутренняя и наружная мембраны митохондрий, мембраны эндо плазматической сети, лизосом, пероксисом и дру гих клеточных структур. В основе всех мембран лежит двойной слой липидов. Каждая молекула мембранного липида имеет гидрофильную головку и два гидрофобных хвоста. Кроме того, в состав мембраны входят интегральные (насквозь прони зывают липидный бислой) и периферические (свя заны только с одной из поверхностей мембраны) белки, а также углеводы в виде гликолипидов и гликопротеинов (рис. 1). Биологические мемб р а ны обладают следующими общими свойствами: – з амкнутос т ь (липидные бислои всегда са мостоятельно замыкаются на себя с образованием полностью отграниченных отсеков, в этом случае все гидрофобные участки мембраны изолированы от окружающей среды; по той же причине мембра не присуще такое свойство, как самосшивание); – тек учес т ь(подвижность); компоненты мем браны могут перемещаться в пределах своего слоя; – наружная и внутренняя поверхности мембра ны отличаются по своему составу, что определяет полярность или асимметричность мембра н ы . В состав мембраны входят липиды различных классов: фосфолипиды, сфинголипиды, гликоли пиды и стероиды (холестерин). Первые три класса липидов имеют характерное строение (гидрофиль ная головка и два гидрофобных хвоста), которое показано на рисунке 1. В наибольшем количестве в мембранах присутствуют фосфолипиды,которые служат ее структурными компонентами и никогда не запасаются в организме в большом количестве. У фосфолипидов в состав головки входят последо вательно связанные между собой остатки азоти стого основания (холина, коламина или серина), фосфатной группы и глицерина. Остатки жирных кислот, образующие гидрофобные хвосты, соеди нены с глицерином. В качестве насыщенной кисло ты обычно выступает пальмитиновая, а в качестве ненасыщенной – олеиновая, линолевая, линолено вая и т.д. То же соединение, но без азотистого ос нования называется фосфатидной кислотой, в сво бодном виде она встречается в очень небольшом количестве, играя роль промежуточного продукта в синтезе фосфолипидов. Следовательно, фосфоли пиды можно рассматривать, как производные фос фатидной кислоты. Отсюда происходит название ряда важнейших фосфолипидов, в частности, их основного представителя – фосфатидилхолина. Холестерин отличается по своему строению от первых трех классов липидов. Он представляетсобой вытянутую систему четырех углеводородн ы хциклов и углеводородную боковую цепь и является гидрофобным соединением, за исключениемодной гидроксильной группы, которая образуетполярную головку (рис. 2). Холестерин входит всостав наружной клеточной мембраны и образуетее жесткую структуру, ухудшая такое свойствомембраны, как текучесть.Каждый вид мембраны отличается строго определенным содержанием различных классов липидов, что во многом определяет ее свойства. Приувеличении содержания в мембране фосфолипидовповышается ее лабильность, что облегчает различные виды диффузии. Как правило, более лабильнывнутренние мембраны, т.е. они более текучи и более проницаемы [2,3].Таким образом, фосфолипиды обеспечивают основные свойства клеточных мембр а н ; они представляют собой эндогенные соединения, синтез которых нарушается при повреждении клетки. Справиться с этим противоречием можно путем введения этих веществ извне, в такомслучае они носят название эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ).ЭФЛ представляют собой фосфолипидные экстракты высокой очистки, полученные из соевыхбобов, содержащие ненасыщенные жирные кислоты. Различают две степени очистки ЭФЛ – с72–76% и 92–96% содержанием фосфатидилхолина. Основное терапевтическое значение имеетсоединение, которое называется 1,2 – дилинолеоилфосфатидилхолин (DLPC), представляющий неотъемлемую часть препарата и обладающий целымрядом полезных свойств.В человеческом организме фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами встречаются достаточно редко. При поступлении DLPC в организм он заменяет присущие организму фосфолипиды, что ведет к значительному повышению егосодержания в мембранах. Факт способности DLPCвстраиваться в клеточные мембраны подвергалсясомнению вплоть до 90–х годов, когда К. Етте ссотрудниками констатировали, что маркированныедейтерием линолевые кислоты присутствуют в1–позиции DLPC даже после абсорбции молекулы.Этот результат в дальнейшем был подтвержден раб о т а м иЧ. Либера и его коллег. Максимальный уровеньабсорбции ЭФЛ достигается через 6–8 часов; молекулы ЭФЛ транспортируются преимущественно впечень, где встраиваются в гепатоциты и синусоидальные клетки. Транспортировка осуществляетсяпосредством липопротеидов высокой плотности.Большое количество экспериментальных и клинических работ посвящено использованию ЭФЛ влечении алкогольной болезни печени.Необходимо отметить две характерные чертыалкогольного повреждения печени – стимуляцияфиброгенеза и повреждение клеточных мембран снарушением их фосфолипидного слоя. Кроме того,алкоголь приводит к нарушению обмена ряда жизненно важных соединений, например, метионина. Вобычных для человеческого организма условияхметионин представляет собой аминокислоту, присутствие которой должно быть обеспечено в пищевом рационе. Вместе с тем, чтобы использоватьметионин в обмене веществ, его необходимо активировать в S–аденозилметионин (SAMe). SAMe –основной метилируемый агент в различных реакциях трансметилирования, что очень важно длясинтеза нуклеиновых кислот и белков. Кроме того,реакции метилирования очень важны для поддержания текучести мембран и транспорта метаболитов. Уменьшение содержания SAMe при алкогольном повреждении печени связано с нарушением активности фермента метионинаденозилтрансферазы(SAMe–синтетазы), что происходит в результатедействия алкоголя (рис. 3). Решить создавшуюсяпроблему можно введением в организм уже готового SAMe. Эффективное использование SAMe дляреакций трансметилирования и транссульфурирования было показано in vivo. В работах Ч. Либераи сотр. (1990 г.) отмечено, что SAMe снижает степень повреждения митохондрий у обезьян, которымвводился этанол. Введение SAMe приводит к снижению смертности среди пациентов с циррозом печени классов А и В по шкале Чайлд–Пью [11]. Таким образом, скорее, SAMe, нежели метионин, является тем соединением, которое должно поступать в человеческий организм при серьезном заболевании печени.Однако в случае поражения печени также нарушена активность другого фермента – фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы, который отвечаетза синтез эндогенного фосфотидилхолина из фосфатидилэтаноламина (рис. 3). И с этим ферментативным блоком можно справиться путем введенияуже готового продукта химической реакции, аименно – эссенциальных фосфолипидов.Обсуждаются различные механизмы повреждения этанолом фосфолипидного слоямембран. По одной из гипотез хроническое употребление алкоголя уменьшает активность фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы, другой возможный механизм (исследован на изолированныхгепатоцитах крыс) связывают с образованием фосфатидилэтанола и нарушением сигнальной трансдукции, третий механизм обусловлен повышениемперекисного окисления липидов и увеличением содержания F 2 –изопростанов. Третья гипотеза позволяет объяснить и параллельное снижение содержания арахидоновой кислоты в фосфолипидах. Сцелью коррекции оксидативного стресса с успехоммогут использоваться эссенциальные фосфолипиды, что также показано на экспериментальной модели окислительного стресса, вызванного введением гетерологичного альбумина крысам [9].При длительном систематическом употребленииалкоголя образуются свободные радикалы, которые вызывают повреждение печени посредствомперекисного окисления липидов и поддерживаютвоспалительный процесс. Употребление этанолаповышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие, в свою очередь, провоспалительные цитокины. В формировании конечной стадииАБП – цирроза печени – принимают участие стеллатные клетки. В нормальных условиях такиеклетки накапливают запасы витамина А. При стимуляции цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд функциональных и структурных изменений и начинают продуцировать фибрознуюткань, что приводит к формированию фиброза, азатем – и цирроза печени.Эссенциальные фосфолипиды благодаря своейбиодоступности и способности к селективной инкорпорации в печень могут действовать, как «водосточная труба» для свободных радикалов, ослабляя их вредные воздействия [9].Новейшие исследования ЭФЛ in vitro проводятся Ч. Либером и его сотрудниками (США). До90–х годов в работах использовались ЭФЛ92–96% содержания фосфатидилхолина, далее вовсе больших масштабах они стали проводиться сиспользованием DLPC в качестве основной активной субстанции.Ч. Либер и его сотрудники провели большое количество экспериментальных работ по изучениюантифибротического действия ЭФЛ. Всем хорошоизвестны его исследования на обезьянах. У бабуинов, которым с пищей вводился этанол, отмечалось повышение мРНК проколлагена I типа, увеличение количества стеллатных клеток с прогрессирующим печеночным фиброзом. Введение ЭФЛ нетолько восполняло у животных запасы эндогенныхфосфолипидов, но и полностьюпредотвращалоразвитие септального фиброза и цирроза печени;количество стеллатных клеток уменьшалось [9].Подобные результаты (уменьшение количествастеллатных клеток) наблюдались и у пациентов салкогольной болезнью печени [10].Один из основных механизмов алкогольной токсичности – образование свободных радикалов впроцессе окисления этанола цитохромом Р4502Е1(CYP2E1). Цитохром Р4502Е1 играет важную физиологическую роль в метаболизме кетонов, жирных кислот, детоксикации этанола и других ксенобиотиков. В то же время избыточная индукцияCYP2E1 начинает оказывать вредное воздействиевследствие высвобождения свободных радикалов.ЭФЛ действуют не только как антиоксиданты, нотакже служат одним из элементов, снижающих активность CYP2E1, что недавно было показано вработах М. Алейник и сотр. [4]. Кроме того,CYP2E1 обнаружен в купферовских клетках. Вэкспериментальной модели на крысах введениеэтанола приводило к семикратному повышению содержания CYP2E1, что вместе с эндотоксинамистимулировало купферовские клетки к выработкепровоспалительных и профиброгенных цитокинов.Результаты недавно проведенных исследованийсвидетельствуют о том, что введение ЭФЛ может уменьшать индукцию CYP2E1 [9] ииндуцированный алкоголем оксидативныйстресс, кроме того, ЭФЛ способны корректировать нарушенный в результате воздействия алкоголя липидный спектр.Л.М. Брэйди и соавт. [5] исследовали влияниеEPL на пролиферацию стеллатных клеток у крыс,индуцированную введением тромбоцитарного фактора роста. Стимулированная таким образом пролиферация стеллатных клеток в значительной степени блокировалась как под воздействием ЭФЛ,так и под воздействием чистой субстанции DLPC,в то время как вторая по частоте субстанция ЭФЛ– пальмитоиллинолеоилфосфатидилхолин такоговоздействия не оказывала. ЭФЛ и DLPC такжеблокировали каскад передачи сигналов протеинкиназы, активизированный тем же образом. Этотрезультат может рассматриваться, как антифибротический эффект ЭФЛ.Возможно использование ЭФЛ в леченииатеросклероза, что в 1999 г. было показано наживотной модели [12], а в 2000 г. те же авторыпоказали, что активность DLPC в 100 раз вышеa–токоферола. В работе В. Гуревича и соавт. [8] вдвойном слепом рандомизированном проспективном исследовании было показано, что комбинацияЭФЛ с ловастатином оказывает более выраженныйгиполипидемический эффект, чем монотерапия ловастатином. При этом уже на 8–й неделе удаетсядостичь желаемого уровня липопротеинов низкойплотности (130 мг/дл). Применение ЭФЛ в даннойситуации позволило удлинить период гиполипидемического действия ловастатина после его отменыи сделать схему лечения менее дорогой.Основные характеристики ЭФЛ (в частности, DLPC):• Представляют собой энергетически насыщенные структурные и функциональные элементы всехбиологических мембран.• Принимают участие в клеточной дифференцировке, пролиферации и регенерации.• Оказывают влияние на активность и активизацию связанных с мембранами белков, в том числе ферментов.• Содействуют регуляции транспорта молекулчерез мембраны, а также мембрано–зависимыхметаболических процессов между внутри– и межклеточным пространством.• Принимают участие в агрегации эритроцитов итромбоцитов.• Модулируют иммунологические реакции наклеточном уровне.К 2000 году было проведено 104 фармакологических исследования in vivo на 29 различныхмоделях у 7 различных видов животных, на основании чего выявлены новые свойства эссенциальных фосфолипидов.В работе M. Хвецко и соав. [7] определялисьуровни активности CuZn–супероксиддисмутазы(SOD), каталазы (САТ) и глютатионредуктазы впечени крыс. Нормализация активности SOD и САТпод воздействием ЭФЛ отражала антиоксидантныесвойства препарата.В работе В. Буко и сотр. [6] описано влияниеЭФЛ на микровязкость плазматической мембраныклеток крыс. С помощью специальной техники подтверждена способность DLPC встраиваться в мембрану, что приводит к замене насыщенных жирныхкислот ненасыщенными.Токсичности ЭФЛ не выявлено ни в одном изисследований даже при введении мышам, крысам икроликам избыточных доз; тератогенного действия, нарушений фертильности или мутагенности приприменении ЭФЛ также не наблюдается. Отсутствие токсичности ЭФЛ объясняется структурнымсходством с присущими организму фосфолипидами, никаких канцерогенных свойств у ЭФЛ такжене выявлено.Исследования токсичности в отношении изолированного активного вещества DLPC не проводились и не представляются необходимыми, поскольку DLPC рассматривается, как неотъемлемаясоставная часть ЭФЛ, а не как отдельная субстанция.В заключение следует отметить, что в результате проводившихся исследований с использованием ЭФЛ было установлено, что эти соединенияявляются эффективными и хорошо переносимымисредствами для профилактики и лечения различных заболеваний печени и нарушений обмена веществ.

Литература 1. «Болезни печени и желчевыводящих путей» Руководство дляврачей п/р В.Т. Ивашкина, Москва 2002г. «Изд.дом «М – Вести»,С 111.2. Ленинджер А. Основы биохимии «Мир» Москва, 1985, Т 1, С325 – 3353. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология«МИА» Москва, 2003,С 218–2294. Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CSPolyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochromeP4502E1 by ethanol and corrects its iron–induced decrease.Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 96–100.5. Brady LM, Fox ES, Fimmel CJ. Polyenylphosphatidylcholineinhibits PDFG–induced proliferation in rat hepatic stellate cells.Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 174–179.6. Buko V., Artsukevich A., Maltsev A., Nikitin V., Ignatenko K.,Gundermann J., Schumacher R. Effect of polyunsaturated phosphatidylcholineon lipid structure and cAMP–dependent signal

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak