Оценка эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита с использованием методов неинвазивной диагностики

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 04.03.2009 стр. 322
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Павлов Ч.С., Глушенков Д.В. Оценка эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита с использованием методов неинвазивной диагностики // РМЖ. 2009. №5. С. 322

Введение Лечение больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной гепатологии. НАСГ – форма неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая согласно современным представлениям рассматривается как поражение печени в рамках метаболического синдрома, включающего в себя абдоминально–висцеральное ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию, артериальную гипертензию, ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, поликистозную болезнь яичников и ряд других патологических состояний. Общая патогенетическая основа этих расстройств – феномен инсулинорезистентности.

Лечение больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной гепатологии. НАСГ – форма неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая согласно современным представлениям рассматривается как поражение печени в рамках метаболического синдрома, включающего в себя абдоминально–висцеральное ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию, артериальную гипертензию, ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, поликистозную болезнь яичников и ряд других патологических состояний. Общая патогенетическая основа этих расстройств – феномен инсулинорезистентности.
Термин НАСГ впервые сформулировали Ludwig и соавт. в 1980 г., изучая характер изменений в печени у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, однако при морфологическом исследовании ткани печени были выявлены признаки, характерные для алкогольной болезни печени. Сочетание двух основных диагностических критериев: признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкогольного анамнеза дало основание предложить для таких случаев термин «неалкогольный стеатогепатит». До тех пор для обозначения подобных изменений в печени длительное время использовались термины «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит», «стеатонекроз», «гепатит с жировой дистрофией печени».
В Северной Америке, Европе, Японии распространенность НАЖБП в популяции достигает 10–40%, при этом НАСГ верифицируют в 1,2–4,8% случаев. В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости НАЖБП, на долю которой в США приходится 69% заболеваний печени. Частота выявления НАСГ среди пациентов, у которых на протяжении длительного времени выявляют повышенный уровень сывороточных аминотрансфераз неуточненного генеза, составляет 20–32%. Несмотря на отсутствие отечественных данных, можно предположить, что в России из более 2 млн. больных сахарным диабетом 2 типа у 2/3 имеется НАЖБП. По данным Кли­ни­ки пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова, доля НАСГ в структуре хронических заболеваний печени, при которых потребовалось выполнение пункционной биопсии, составила 5,2%, удельный вес НАСГ и цирроза печени в исходе НАСГ у больных с хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии – 6,8% [3,4].
Стеатоз и НАСГ
Последние представления о патогенезе НАСГ позволяют выделить, как минимум, два этапа его развития:
• I этап – поступление липидов в гепатоциты – формирование стеатоза (теория «первого толчка»);
• II этап – развитие воспаления – формирование стеатогепатита (теория «второго толчка»).
Стеатоз печени представляет собой избыточное накопление липидов в гепатоцитах. Об ожирении печени говорят, когда количество липидов превышает 5% от ее массы. В клинической практике стеатоз обычно определяется при морфологическом исследовании ткани печени в виде капель жира, расположенных в гепатоцитах [1,2]. Таким образом, при постановке диагноза стеатоза печени в первую очередь имеют в виду наличие морфологических признаков ожирения печени и в меньшей степени – клинические проявления. Стеатоз печени обычно указывает на нарушение регуляции синтеза и секреции триглицеридов, конкретные механизмы которого на сегодняшний день недостаточно изучены. Не определены и факторы, выступающие в роли триггерных механизмов запуска данных нарушений. Как возможные патофизиологические механизмы обсуждаются: избыточное поступление жирных кислот из жировой ткани или пищевого происхождения в печень; усиление эндогенного синтеза жирных кислот; уменьшение митохондриального β–окисления жира; нарушение включений и экскреции триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности [9]. Широко известны два типа морфологической картины стеатоза. Чаще встречается так называемое крупнокапельное (макровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие одной большой вакуоли жира в гепатоците, оттесняющей его ядро к периферии клетки. Реже наблюдается мелкокапельное (микровезикулярное) ожирение, для которого характерно наличие множества мелких вакуолей жира вокруг ядра гепатоцита, который сохраняет центральное положение в клетке. На практике в ряде случаев параллельно отмечаются признаки обоих типов ожирения. Клинический опыт, накопленный на сегодняшний день, позволяет говорить о влиянии двух типов ожирения на течение хронической болезни печени [5,6,8]. Крупнокапельное ожирение встречается при различных хронических заболеваниях печени и указывает на доброкачественное течение с небольшой склонностью к обострениям. Напротив, мелкокапельное ожирение, в частности, его самостоятельная форма, встречается значительно реже и отражает наличие распространенного глубокого поражения митохондрий гепатоцитов, что чаще приводит к развитию печеночной недостаточности, энцефалопатии, комы и смерти больных [10].
НАСГ – клинический синдром стеатоза и не­кро–вос­­па­лительной реакции ткани печени, который устанавливается по результатам биопсии печени, после исключения других причин заболевания печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса. Для его развития необходимо наличие двух условий – избыточной массы тела и сахарного диабета. Стеатоз находят у 70% больных, чей вес превышает от 110 до 200% идеальной массы тела. Только у 1–4% тучных больных морфологическая активность НАСГ отражает выраженность избытка массы тела. У 20–70% больных НАСГ выявляется сахарный диабет, у остальных пациентов на различных сроках развития болезни диагностируется нарушение толерантности к глюкозе. Таким образом, пациенты с наличием этих двух факторов входят в группу высокого риска НАСГ [10,11]. Среди других условий, способствующих развитию НАСГ, необходимо не забывать и о хирургических вмешательствах, проводимых по поводу ожирения, таких как наложение еюно–илеоанастомоза. Подобные операции могут приводить к появлению активности ранее имеющегося или к развитию НАСГ с неблагоприятным течением, приводящего к формированию фиброза, цирроза печени и его осложнений [8,10].
Грамотная морфологическая оценка НАЖБП име­ет принципиальное значение не только в диагностике, но и в оценке формы течения, прогноза и эффективности проводимого лечения. Показатели сывороточных аминотрансфераз не имеют корреляции с выраженностью гистологических изменений в печени.
Морфологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в 3–й зоне ацинуса, имеющей вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Отмечается также баллонная дистрофия гепатоцитов. Воспали­тель­ная реакция, как правило, мягкая, представлена преимущественно внутридольковыми ин­филь­тратами (бо­лее выраженными, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Мэллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве меньшем, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3 зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Менее значимые для диагностики морфологические особенности НАСГ включают: жировые кисты, «оптически пустые» ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1–й зоне ацинуса. Не установлено достоверной связи между содержанием железа в печени больных НАСГ и степенью гистологической активности и фиброза. При вы­явлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3 зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков ве­но–окклю­зи­онной болезни диагноз НАСГ сомнителен.
Важно, что 4 стадия фиброза печени – цирроз со­про­вождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз печени. В конечной стадии маркеры, позволяющие верифицировать НАСГ с исходом в цирроз печени, довольно сомнительны и трудно доказуемы.
Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяется классификация Brunt Е., представленная в таблицах 1 и 2.
Естественное течение НАЖБП
В целом, НАЖБП характеризуется относительно доброкачественным течением. Для жировой дистрофии (самой благоприятной формы болезни) свойственно, как правило, стабильное, непрогрессирующее течение.
НАСГ у 20–37% больных прогрессирует с развитием выраженного фиброза печени; у 20% из этих пациентов в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно–клеточной недостаточности. В ряде случаев наблюдается формирование цирроза печени в более ранние сроки (в течение 10 лет). При первичном обследовании уже у 30–40% больных НАСГ выявляется фиброз печени, у 10–15% обнаруживается формирование ложных долек. На этапе цирротической трансформации описаны случаи развития гепатоцеллюлярной карциномы. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80% криптогенных циррозов печени – результат НАСГ. У половины больных НАСГ прогрессирования до стадии цирроза не происходит. При ретроспективном анализе установлено, что риск развития цирроза выше при наличии баллонной дистрофии гепатоцитов. Фак­то­рами риска прогрессирующего течения НАСГ также служат: возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет 2 типа, женский пол.
Необходимо отметить возможность обратного развития жировой дистрофии, НАСГ и даже НАСГ с трансформацией в цирроз на фоне плавного снижения массы тела (1,6–2,0 кг/мес.) и лекарственной терапии. Быст­рая потеря массы тела, напротив, способствует ухудшению течения болезни. Таким образом, фиброз печени определяет прогноз жизни пациента НАСГ.
Биопсия печени или неинвазивная диагностика НАСГ?
Современный этап развития клинической медицины и гепатологии, в частности, характеризуется постепенным отходом от традиционно принятого и служившего в течение веков основным путем накопления врачебных знаний морфологического метода исследования ткани печени. Данная методика широко доступна и безопасна, проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения и эффективности лечения, а морфологическая оценка, основанная на ее применении, позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса.
Более широкое внедрение биопсии печени в клиническую практику специализированных отделений огра­ни­чивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, регламентирующих проведение манипуляции; нехваткой квалифицированных морфологов, способных объективно описать и дать количественную оценку морфологическим признакам; инвазивным характером процедуры и потенциальным риском развития осложнений, которые напрямую связаны с квалификацией и опытом врача, выполняющего биопсию печени.
Правильная оценка гистологической картины при НАЖБП имеет принципиальное значение не только в диагностике заболевания, но и в определении формы течения, прогнозе и эффективности проводимого лечения. Поводом для отказа от биопсии печени служит страх пациентов перед процедурой. Возможность болевых ощущений в месте прокола и побочные эффекты на анестезию заставляют до 1/3 больных хроническими диффузными заболеваниями печени отказаться от выполнения биопсии печени, что приводит к продлению сроков госпитализации и задержке с принятием решения о начале терапии. Немаловажна и проблема морфологической интерпретации изменений в ткани печени. Выше­пере­численные обстоятельства послужили весомым основанием для внедрения в клиническую практику неинвазивных методов диагностики диффузных заболеваний пе­чени.
С целью диагностики НАСГ предложен ряд методов неинвазивной оценки выраженности не­кро–вос­па­ли­тельной активности, степени стеатоза и фиброза пе­чени:
• эластометрия печени с помощью аппарата «Фиброскан», основана на изменении эластических свойств печени и на определении стадии фиброза;
• тест «Фибро–Макс» (в частности, акти–тест, фибро–тест, стеато–тест и нэш–тест) (табл. 3).
Фибро–тест предназначен для диагностики стадии фиброза печени, включает 5 биохимических показателей: a2–макроглобулин (АМГ), гаптоглоблин (Нр), аполипопротеин А1 (Апо А1), g–глутамилтранс­пеп­ти­дазу (ГГТ), общий билирубин, которые связаны в дискриминантную функцию.
Акти–тест оценивает степень некро–воспали­тель­ной реакции в ткани печени, включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно аланиновую аминотрансферазу, связанные в дискриминантную функцию.
Стеато–тест оценивает стеатоз печени, включает a2–макроглобулин (АМГ), гаптоглоблин (Нр), аполипопротеин А1 (Апо А1), g–глутамилтранс­пеп­ти­да­зу (ГГТ), общий билирубин, аланиновую аминотрансферазу (АЛТ), глюкозу, триглицериды, холестерин, воз­раст, рост, массу тела пациента, связанные в дискриминантную функцию.
Нэш–тест разработан с целью диагностики НАСГ у пациентов с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, страдающих сахарным диабетом или гиперлипидемией. Компоненты теста: a2–макроглобулин (АМГ), гап­тоглоблин (Нр), аполипопротеин А1 (Апо А1), g–глутамилтранспептидаза (ГГТ), общий билирубин, аланиновая аминотрансфераза (АЛТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ), глюкоза, триглицериды, холестерин, возраст, рост, масса тела пациента, связанные в дискриминантную функцию [7].
Клиническое наблюдение
Пациентка К., 56 лет, поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко в феврале 2008 г. На протяжении последних 2 лет отмечает повышение массы тела на 9 кг. Поводом для госпитализации послужили боль в области правого подреберья без четкой связи с едой, сухость во рту, жажда, а также выявленные изменения в биохимическом анализе крови в виде повышения уровня сывороточных аминотрансфераз в 2–3 раза от верхней границы нормы и повышение уровня глюкозы.
Объективно: Состояние относительно удовлетворительное. Кожа чистая, умеренной влажности. Вне­пе­че­ночных знаков нет. Периферических отеков нет. ИМТ=28 кг/м2, обхват талии – 112 см. Над легкими дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичные, акцент II тона над аортой. АД 160 и 90 мм рт.ст. Живот мягкий, чувствительный в области правого подреберья при пальпации. Печень на 2 см выступает от края реберной дуги по правой срединно–ключичной линии, край закруглен, поверхность гладкая, эластической консистенции. Селезенка не пальпируется. Симптом «поколачивания» по по­яс­ничной области отрицательный с обеих сторон.
В анализах крови: атерогенная дислипидемия: повышение уровня общего холестерина до 267 мг/дл, гипертриглицеридемия – 240 мг/дл, повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП, снижение ЛПВП до 38 мг/дл.; повышение уровня сывороточных трансаминаз: АЛТ – 134 ед/л., АСТ – 217 ед/л. Пациентке исключено ви­русное, аутоиммунное, холестатическое заболевание печени, злоупотребление алкоголем пациентка отрицала. Определялась гипергликемия натощак: глюко­за – 121 мг/дл. Результаты глюкозотолерантного тес­та (глюкоза натощак – 110 мг/дл, через 2 часа после еды – 130 мг/дл) указывали на транзиторную гипергликемию натощак. Показатели инсулинового обмена повышены: инсулин 27,9 Мкме/мл, С–пептид 1854 пмоль/л. НОМА–IR = 7,8 Ме, что подтверждало наличие инсулинорезистентности.
При инструментальном обследовании: ЭКГ – синусовый ритм, ЧСС – 72 в мин. ЭхоКГ – признаки атеросклероза аорты, умеренной гипертрофии ЛЖ и снижения функции диастолического расслабления (диастолическая дисфункция миокарда 1 типа). При суточном мо­ни­торировании АД выявлена систоло–диасто­личе­ская артериальная гипертензия днем и диастолическая артериальная гипертензия ночью с повышением индексов гипертонической нагрузки и нарушением суточного профиля (non–dipper). По данным УЗИ брюшной полости: гепатомегалия, стеатоз печени. По данным ЭГДС признаков портальной гипертензии не выявлено. С целью определения индекса гистологической активности и стадии фиброза пациентке выполнена пункционная биопсия печени, при которой в дольках много сравнительно некрупных участков жировой дистрофии гепатоцитов (крупнокапельной с жировыми кистами), небольшие скопления полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов, в том числе вокруг центральных вен, с неширокими фиброзными прослойками в зоне воспалительной инфильтрации. Портальные тракты с фиброзными изменениями, часть их деформирована, со слабой или умеренной клеточной инфильтрацией, проникающей в перипортальную зону. Заключение: неалкогольный стеатогепатит (умеренный, 2 стадия фиброза печени по E.Brunt).
Клинический диагноз был сформулирован следующим образом: Неалкогольный стеатогепатит на фоне избыточной массы тела и нарушения липидного обмена, умеренной гистологической активности с фор­мированием умеренного фиброза печени. Ги­пер­тони­че­ская болезнь II ст., высокого риска. Атеро­скле­роз аорты, коронарных и мозговых артерий. Ате­ро­склеротический кардиосклероз. Сахарный диабет 2 типа, впервые вы­явленный. Экзогенно–консти­ту­цио­нальное ожирение. Дислипидемия. Пациентке были разъяснены принципы гипохолестериновой, гипокалорийной диеты, рекомендовано увеличение физической активности. В комплексную терапию больной были включены: инсулиносенситайзеры – метформин 500 мг 2 раза в сутки и эс­сен­циальные фосфолипи­ды – Эссенциале® Н 10,0 – внутривенно, струйно – в течение 10 дней, с последующим переходом на пероральный прием Эссенциале® Форте Н 2 капсулы 3 раза в сутки на протяжении 6 месяцев. На фоне терапии через 3 недели пребывания в клинике больная снизила массу тела на 3 кг, АД стабилизировалось на уровне 120 и 80 мм рт.ст., обхват талии уменьшился на 3 см, уровень АСТ снизился с 217 до 92 ед/л, АЛТ с 134 до 65 ед/л. Больная была выписана с клиническим улучшением и рекомендациями продолжить назначенную терапию. Через 6 месяцев обследовалась в клинике повторно: чувствует себя удовлетворительно, снизила вес на 7 кг, АД 130 и 80 мм рт.ст., ОТ – 102 см, АСТ – 43 ед/л, АЛТ – 30 ед/л, липидный спектр: общий холестерин – 133 мг/дл, триглицериды – 139 мг/дл, ЛПВП – 37 мг/дл, ЛПОНП – 27,8 мг/дл, ЛПНП – 68 мг/дл, глюко­за – 100 мг/дл, уровень инсулина снизился с 27,9 до 16 ед/л. Через 1 год при обследовании в биохимическом анализе крови: уровень АЛТ и АСТ в пределах нормальных значений. Для оценки выраженности некро–воспали­тель­ной активности, степени стеатоза и фиброза печени пациентке выполнен тест «ФиброМакс» и проведена эластография печени. По данным акти–теста показатель составил 0,16, что соответствовало А0 – отсутствию гистологической активности; по данным стеато–теста показатель составил 0,42, что соответствовало S1 – минимальному стеатозу (менее 5% гепатоцитов со стеатозом); по данным нэш–теста показатель составил – 0,25, что соответствовало N 0 – отсутствию НАСГ; по данным фибро–теста показатель составил 0,29. Показатель эластичности печеночной ткани равен 6,7 кПа, что указывало на наличие слабого фиброза печени. Таким образом, назначение пациентке с НАСГ диетического режима, инсулиносенситайзеров и эссенциальных фосфосфолипидов привело к уменьшению фибротических изменений и степени стеатоза, а также к регрессированию некро–воспалительной реакции в ткани печени, что значительно улучшило жизненный прогноз и качество жизни пациентки.







Литература
1. Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Дегоева Б.А. Перспективы использования макро– и микроэлементов для улучшения обеспеченности микронутриентами больных хроническими заболеваниями печени // Клиническая диетология. – Т.1, №4. – 2004. – С. 35–39.
2. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. акад. РАМН проф. Ивашкина В.Т. / Изд–е 2–е, исправл. и дополн. – M.: Изд. дом М–Вести. – 2005. – C. 205–216.
3. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 1. – С. 90.
4. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 1. – С. 90.
5. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – Т. 16, № 4. – С. 65–78.
6. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – Т. 16, – № 1. – С. 20–29.
7. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. «Фибро–Макс» – комплекс неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Гепатологический форум – 2008 – № 3 – С. 22–27
8. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatiatis // Semin Liver Dis. – 2004. – 24, 3–20.
9. Donnelly K.L., Smith C.I. et al. Sources of fatty acids storet in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J Clin. Invest. – 2005. – 115, 1343–51.
10. Nahum Mendez–Sanchez, Marco Arrese et al. Current concepts in pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver intern. – 2007. – Vol. 27. – N 4. – 423–433.
11. Roberts E.A. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD): A “growing” problem? // J Hepatol. – 2007. – Vol. 46. – N6. – 1133–1142.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak