28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Оптимизация биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб
string(5) "34115"
1
Московский клинический научно-практический центр (на базе ЦНИИ гастроэнтерологии) ДЗ г. Москвы
2
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗМ
3
ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗМ
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность голимумаба (ГЛМ) у пациентов с язвенным колитом (ЯК), проходивших лечение в отделении воспалительных заболеваний кишечника Московского клинического научно-практического центра.
Материалы и методы: обследовано 13 больных ЯК, получавших ГЛМ, из них 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин. Среди больных – 5 бионаивных (38,5%) пациентов с ЯК. Возраст больных составил от 32 до 54 лет, в среднем 44,5±2,5 года. Эффективность терапии оценивали по индексу Мейо, уровню гемоглобина, лейкоцитов, лейкограмме, уровню тромбоцитов, СОЭ, общего белка, СРБ, сывороточного железа, фекального кальпротектина с интервалом 12, 26 и 56 нед. 
Результаты: после проведения индукционного курса 12 (92,3%) из 13 пациентов ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ГЛМ по схеме. Через 12 нед. у 9 (69,2%) из 12 больных, ответивших на терапию ГЛМ, достигнута клиническая ремиссия, у 3 (23,1%) – клинико-эндоскопическая ремиссия. Через 26 нед. был проведен интегрированный анализ исследования индукционной и поддерживающей терапии ГЛМ больных ЯК, как бионаивных, так и получавших ГИБП ранее. Клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 50% больных ЯК, как бионаивных, так и  получавших ранее ИФЛ. Через 1 год от начала терапии ГЛМ клиническая ремиссия сохранялась у 5 (41,6%) больных из 12, ответивших на терапию, клинико-эндоскопическая ремиссия – у 6 (50,0%) пациентов с ЯК. Следует отметить, что среди бионаивных пациентов все 5 сохраняли ремиссию заболевания в течение 1 года, в то время как рецидив ЯК и отсутствие ответа (2/15,4%) отмечались у пациентов, ранее получавших ИФЛ. За 1  год наблюдения не было отмечено ни одного случая тяжелых и нетяжелых инфекционных осложнений, обострения хронических воспалительных заболеваний. 
Заключение: полученные результаты демонстрируют эффективность и безопасность применения ГЛМ в реальной клинической практике.

Ключевые слова: адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, клиническая ремиссия, полное заживление слизистой оболочки кишки, потеря ответа, язвенный колит.

Для цитирования: Князев О.В., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. и др. Оптимизация биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 682–686.

Optimizing biological therapy for ulcerative colitis with golimumab
Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A., Kirova M.V., Parfenov A.I.

Moscow Clinical Scientific and Practical Center, Russia

Aim. To analyze the efficacy and safety of golimubab in ulcerative colitis (UC).
Patients and methods. 13 UC patients (5 men and 8 women) aged 32-54 (on average, 44.5 ± 2.5 years) were examined. 5 of them were bio-naïve UC patients. The efficacy of the therapy was assessed by Mayo score, hemoglobin level, leukocyte and thrombocyte counts, leukogram, ESR, crude protein, CRP, serum iron, and faecal calprotectin levels at weeks 12, 26, and 56.
Results. 12 of 13 patients (92.3%) who responded to induction therapy proceeded to the maintenance treatment with golimubab. After 12 weeks, clinical remission was achieved in 9 of 12 responders to golimubab (69.2%) while clinical endoscopic remission was achieved in 3 of 12 responders (23.1%). After 26 weeks an integrated analysis of the outcomes of induction and maintenance therapy with golimubab both in bio-naïve UC patients and UC patients who have previously received engineered biologicals was performed. Clinical endoscopic remission was achieved in 50% of the patients (both bio-naïve individuals and persons who have previously received infliximab). After 1 year of the treatment with golimubab 5 of 12 responders (41.6%) were in clinical remission and 6 of 12 responders (50.0%) were in clinical endoscopic remission. Total of five bio-naïve patients were in remission after 1 year while two patients who have previously received infliximab have shown no response and UC relapse (15.4%). No severe or mild infectious complications or exacerbations of chronic inflammatory disorders were observed during 1-year follow-up.
Conclusions. Golimubab is effective and safe in daily clinical practice.

Key words: adalimumab, golimumab, infliximab, clinical remission, mucosal healing, loss of response, ulcerative colitis.

For citation: Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. et al. Optimizing biological therapy for ulcerative colitis with golimumab // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 682–686.

Для цитирования: Князев О.В., Каграманова А.В., Фадеева Н.А., Щербаков П.Л., Кирова М.В., Парфенов А.И. Оптимизация биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб. РМЖ. 2016;11:682-686.

Статья посвящена оптимизации биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб

     Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным поражением слизистой оболочки, сопровождающееся ее воспалением, отеком и образованием язвенных дефектов, проявляющееся кровавой диареей и болями в животе.
     Хотя основной механизм воспаления при ЯК остается не совсем ясным, доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) играет ключевую роль в патогенезе ЯК, установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса [1]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) («biologic» agents) [2]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных медиаторов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «противовоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [2]. 
     ГИБП, совершившие революцию в терапии ВЗК, получают все более широкое распространение в лечении больных ЯК и болезнью Крона (БК). В настоящее время в России зарегистрировано три ГИБП, являющихся анти-ФНО-α-препаратами, для лечения ЯК – инфликсимаб, голимумаб и адалимумаб. Наибольший опыт применения инфликсимаба (ИФЛ) показывает, что, несмотря на высокую эффективность препарата, у части больных ВЗК (до 20–30%) не удается достигнуть клинического улучшения (первичная неэффективность) или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность, вторичная потеря ответа). Потребность в интенсификации дозы составляет 3,9% случая на пациента в месяц при ЯК и 1,4% – при БК [3]. Вторичная потеря ответа на ИФЛ отмечается в 15% случаев при ЯК [4]. При БК ежегодный риск потери ответа составляет 13% для ИФЛ и 24% для адалимумаба (АДА) [5, 6]. Следует отметить, что на развитие вторичной потери ответа на антицитокиновую терапию влияют следующие причины: нерегулярность введения препарата, монотерапия моноклональными антителами, исходно высокий уровень ФНО-α и низкий уровень альбуминов, а также наличие антител к препарату [7].
     В процессе лечения больного ЯК с использованием ИФЛ перед врачом рано или поздно могут встать вопросы: каковы причины вторичной потери ответа, каковы способы дальнейшего ведения больного при развитии вторичной потери ответа на ИФЛ?
     Согласно последним исследованиям, в числе причин вторичной потери ответа могут быть активация оппортунистической инфекции [8], а также изменение патогенеза заболевания по мере его прогрессирования с уменьшением роли ФНО-α и сдвигом баланса в сторону других провоспалительных цитокинов [7]. Вероятнее всего, вторичная неэффективность анти-ФНО-α-терапии напрямую связана с потенциальной иммуногенностью ГИБП, а образовавшиеся антитела к ГИБП могут снизить эффективность биопрепаратов и/или вызвать неблагоприятные события. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-α [9]. Персонализированный мониторинг заболевания в целях улучшения его контроля, а также, учитывая высокую стоимость ингибиторов ФНО-α, мониторинг концентрации ИФЛ и антител к инфликсимабу позволят повысить экономический эффект от терапии ГИБП. 
     Путями преодоления вторичной неэффективности, в зависимости от остаточного уровня препарата в крови и наличия/отсутствия антител, являются: оптимизация терапии, включающая увеличение дозы препарата и сокращение интервалов между инфузиями; дополнительное назначение иммуносупрессоров или переход на другой анти-ФНО-α-препарат [10]. В настоящее время появилась возможность перевода больного ЯК на новый анти-ФНО-α – голимумаб (ГЛМ).
     ГЛМ – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, обладающее высокой аффинностью к ФНО-α и стабильностью молекулы, что обеспечивает его высокую эффективность и более низкую иммуногенность. Препарат обладает таким же сродством к трансмембранному ФНО-α, как и все препараты, относящиеся к данной группе, но бо'льшим сродством к растворимому ФНО-α [11]. ГЛМ одобрен для клинического использования в Евросоюзе и США в 2009 г., в России зарегистрирован в мае 2012 г.
     В исследовании PURSUIT-SC больные ЯК, рефрактерные к стандартной терапии, были рандомизированы на группы, принимающие плацебо или ГЛМ, который назначался с целью индукции ремиссии в 2-х режимах: в дозе 400 мг и 200 мг или 200 мг и 100 мг. Через 6 нед. терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии, среди получавших ГЛМ составила 17,8%, а в группе плацебо – 6,4%. Заживление слизистой на 6-й нед. наблюдалось у 45,1 и 28,7% больных соответственно [12]. Пациенты, ответившие на индукционную терапию ГЛМ, были рандомизированы в исследуемые группы по поддержанию ремиссии и получали в течение 52 нед. ГЛМ (50 мг или 100 мг каждые 4 нед.) или плацебо. В группе больных, принимающих ГЛМ, длительность ремиссии наблюдалась в 49,7% случаев, в группе плацебо – в 31,2%, а достижение заживления слизистой – у 42,4 и 26,6% больных соответственно [12]. Высокая частота поддержания клинической ремиссии в группе плацебо (31%) объясняется особенностью дизайна исследования, согласно которому все пациенты группы плацебо получили индукцию ГЛМ и ответили на нее. Последующая отмена препарата и переход на плацебо позволили оценить безрецидивный период после проведения индукционного курса. Результаты показали, что при проведении только индукции без последующего поддерживающего курса ремиссия сохраняется в течение 6 мес. Следует также подчеркнуть уникальность дизайна этого исследования, предусматривавшего жесткий контроль эффективности ГЛМ, который включал 15 этапов промежуточной оценки (например, оценка эффективности ИФЛ в исследовании АCT1 предполагала только 2 этапа, а в исследовании ACT2 – 3 этапа). Этой особенностью объясняется не очень высокая, в сравнении с ИФЛ, частота заживления слизистой оболочки (45,1%). Анализировалась эффективность исследования, включая заживление слизистой оболочки, лишь у тех пациентов, кто продемонстрировал полный клинический ответ на всех 15 этапах оценки. Если пациент не удовлетворял критериям клинического ответа хотя бы на одном этапе оценки, то он не учитывался в финальном анализе эффективности. 
     Результаты этих исследований позволяют рекомендовать ГЛМ для лечения ЯК, поскольку он не только эффективен, но и удобен в применении и имеет хороший профиль безопасности [13]. До сих пор не проводились прямые исследования, сравнивающие эффективность ИФЛ и ГЛМ у больных ЯК. Преимущество ГЛМ перед ИФЛ (вводится внутривенно) заключается в облегченном режиме приема – подкожное введение, с интервалом в рамках поддерживающей терапии 4 нед. Кроме того, имеются данные о значительно более низкой иммуногенности ГЛМ. При выборе биологического препарата для лечения ЯК рекомендуется учитывать вопросы стоимости терапии, пожелания пациента относительно способа введения, а также профиль безопасности и эффективности. Пациентов, не отвечающих на предшествующую терапию, рекомендуется переводить с одного анти-ФНО-α-препарата на другой. Если применение более двух анти-ФНО-α-препаратов не позволяет достичь адекватного ответа и/или вызывает непереносимость, то рекомендуется переход на биологические препараты с другим механизмом действия [13].
     АДА зарегистрирован в России для лечения ЯК только в сентябре 2015 г., поэтому отсутствуют клинический анализ применения АДА и результаты терапии ЯК в реальной клинической практике в нашей стране.
     В отделе патологии кишечника МКНПЦ ДЗМ проводятся клинический анализ результатов лечения больных ЯК и БК, получающих терапию ГИБП, изучение механизмов возникновения первичной и вторичной неэффективности антицитокиновой терапии, а также поиск путей их преодоления. 
     Целью нашей работы являлся клинический анализ результатов лечения больных ЯК с применением ГЛМ, а также эффективности и безопасности этой терапии. 

     Материал и методы
     Обследовано 13 больных ЯК, получавших ГЛМ, из них 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин. Средний возраст больных составил 44,5±2,5 года (от 32 до 54 лет). Большинство больных – 12 (92,3%) были со среднетяжелой степенью заболевания. Основные клинические, лабораторные и демографические характеристики пациентов представлены в таблицах 1 и 2. 
     Внекишечные проявления имели 10 (76,9%) больных ЯК: 6 (46,1%) – артралгии/артропатии, 1 (7,7%) – узловатую эритему, 1 (7,7%) – гангренозную пиодермию, 1 (7,7%) – анкилозирующий спондилоартрит и 1 (7,7%) – сочетание полиартропатии и узловатой эритемы.
     ГЛМ вводили по схеме: индукционная доза – 200 мг п/к, затем 100 мг через 2 нед. и далее поддерживающий курс – 100 или 50 мг каждые 4 нед. в зависимости от массы тела (более или менее 80 кг соответственно). Время наблюдения за пациентами составило 52 нед. Эффективность терапии оценивали по полному индексу Мейо (клинико-эндоскопическому), СОЭ, лейкограмме, уровню гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, общего белка, СРБ, сывороточного железа, фекального кальпротектина, с интервалом 12, 26 и 56 нед.

Таблица 1. Исходные клинические и лабораторные характеристики больных ЯК до начала терапии голимумабом 
Таблица 2. Клинические и демографические характеристики больных ЯК
     Результаты и обсуждение
     Причинами отмены ИФЛ у больных ЯК послужили возникшие осложнения. У 2 (15,4%) больных отмечались острые тяжелые инфузионные реакции на введение ИФЛ (бронхоспазм, анафилаксия) в связи с нарушением схемы введения препарата. Интервал между введениями ИФЛ составил больше 4 мес. В 1 (7,7%) случае причиной отмены ИФЛ послужила беременность, и еще в 1 (7,7%) случае отказ больной от дальнейшего введения ИФЛ объяснялся клинико-эндоскопической ремиссией. У 4 (30,7%) больных ЯК развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ после оптимизации терапии (увеличение дозы до 10 мг/кг или уменьшение интервала введения до 4 нед.). У 1 (7,7%) больного с тяжелой степенью заболевания, которому ИФЛ был назначен как альтернатива колэктомии, впоследствии развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ.

     Течение ЯК у пациентов после начала терапии ГЛМ
     После проведения индукционного курса 12 из 13 пациентов ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ГЛМ по схеме. Не ответил на индукционную терапию ГЛМ 1 (7,7%) больной. Ему была выполнена плановая колэктомия в связи с прогрессирующим ухудшением состояния: продолжавшейся кровавой диареей, анемией, лейкоцитозом, повышенным уровнем СРБ, СОЭ и прокальцитонина. 
     Через 12 нед. у 9 (69,2%) из 12 больных, ответивших на терапию ГЛМ, достигнута клиническая ремиссия, у 3 (23,1%) – клинико-эндоскопическая ремиссия. Индекс Мейо в группе в среднем снизился с 8,6±0,28 до 1,8±0,37 балла. Динамика основных лабораторных показателей представлена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика клинико-лабораторных показателей больных язвенным колитом через 12, 26 и 56 нед.

     Через 26 нед. мы провели интегрированный анализ исследования индукционной и поддерживающей терапии ГЛМ больных ЯК, как бионаивных, так и получавших ГИБП ранее. Поддерживающая фаза следовала сразу за индукционной. Индекс Мейо в группе сохранялся на уровне 1,8±0,37 балла. Количество больных с заживлением слизистой оболочки кишки увеличилось до 6. Таким образом, клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 50% больных ЯК, как у бионаивных, так и у получавших ранее ИФЛ. Основные клинико-лабораторные показатели в среднем оставались в пределах референсных значений (табл. 3).
     Через 10 мес. от начала терапии ГЛМ у 1 больного (8,3%), достигшего клинической ремиссии ЯК, ранее получавшего ИФЛ, произошел рецидив заболевания: индекс Мейо повысился до 10 баллов, частота стула – до 8 раз в сутки, с примесью крови; гемоглобин снизился до 100 г/л; СОЭ составила 36 мм/ч; содержание лейкоцитов – 13×109/л, тромбоцитов – 555×109/л, СРБ – 21 мг/л, сывороточного железа – 8 мкмоль/л, фекального кальпротектина – >1800 мкг/г. Больному назначена терапия ГКС в рекомендуемых дозах. 
     Таким образом, через год от начала терапии ГЛМ клиническая ремиссия сохранялась у 5 (41,6%) больных из 12, ответивших на терапию, клинико-эндоскопическая ремиссия – у 6 (50,0%). Следует отметить, что среди бионаивных пациентов все 5 сохраняли ремиссию заболевания в течение года, в то время как рецидив ЯК и отсутствие ответа отмечались у 2 (15,4%) пациентов, ранее получавших ИФЛ. Однако сравнение частоты рецидива среди бионаивных пациентов и больных ЯК, получавших ИФЛ, не выявило статистической достоверности (р=0,45) вследствие небольшого количества наблюдений. 
    У 6 (60,0%) больных, ответивших на терапию ГЛМ, также отмечался регресс внекишечных проявлений: уменьшение интенсивности артралгий, регресс гангренозной пиодермии, узловатой эритемы. Однако у 2 (16,6%) больных ЯК сохранялись проявления анкилозирующего спондилоартрита и артропатии.
     За год наблюдения не было отмечено ни одного случая тяжелых и нетяжелых инфекционных осложнений, обострения хронических воспалительных заболеваний. 

     Заключение
     Появление в настоящее время в арсенале гастроэнтерологов России нового анти-ФНО-α-препарата – голимумаба – расширило возможности лечения больных ЯК в случае развития вторичной потери ответа на терапию анти-ФНО-α-препаратами или нежелательных реакций на ИФЛ. Приведенный нами анализ также продемонстрировал, что ГЛМ хорошо переносится пациентами с развившимися нежелательными явлениями на ИФЛ в виде анафилаксии. Это обусловлено тем, что ГЛМ является полностью человеческим ингибитором ФНО-α, а его низкая иммуногенность связана с особенностями строения молекулы и отсутствием необходимости направленного мутагенеза, как того требует, например, АДА [14]. 
      ГЛМ с его отличительными свойствами открывает новые возможности в лечении больных ЯК. Многочисленные исследования подтверждают его низкую иммуногенность по сравнению с аналогичными генно-инженерными биологическими препаратами, а также отсутствие связи между наличием антител к ГЛМ и потерей клинической эффективности [10]. ГЛМ является новым, эффективным ингибитором ФНО-α, применение которого может способствовать оптимизации терапии ЯК. Применение ГЛМ при ЯК подтвердило международные данные о его эффективности в достижении клинического ответа, индукции клинической ремиссии, способности к заживлению слизистой оболочки кишки и поддержании ремиссии заболевания.

1. Danese S., Fiocchi C. Ulcerative colitis // N Engl. J Med. 2011. Vol. 365. Р. 1713–1725.
2. Novel therapy agents for the treatment of autoimmune disease. Ed. V. Strand, D.L. Scott, L.S. Simon. Marcel Dekker, Inc. N Y, 1997. 308 p.
3. Carlos Taxonera, David Olivares, Juan L Mendoza, Manuel Díaz-Rubio, Enrique Rey. Need for infliximab dose intensification in Crohn’s disease and ulcerative colitis // World J Gastroenterol. 2014 July 21. Vol. 20 (27). Р. 9170–9177.
Hiroz Р., Vavricka S.R., Fournier N. еt al. Analysis of TNF-antagonist switch over time and associated risk factors in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort // Scandinavian J of Gastroenterology. Oct 2014. Vol. 49. № 10. P.1207–1218.
5. Gisbert J.P., Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn’s disease: a review // Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104. Р. 760–767.
6. Billioud V., Sandborn W.J., Peyrin-Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn’s disease: a systematic review // Am J Gastroenterol. 2011. Vol. 106. Р. 674–684.
7. Billiert T., Rutgeerts P. et al. Targeting TNF-a for the treatment of inflammatory bowel disease // Expert Opin. Biol. Ther. 2014. Vol. 14 (1) Р. 75–101.
8. Ben-Horin S. et al. Autoimmunity reviews. 2014. Vol. 13. Р. 24–305.
9. Giganti M., Beer P.M., Lemanski N. et al. Adverse events after intravitreal Infliximab (Remicade) // Retina. 2010. Vol. 30. P. 71–80.
10. Vincent F.B. et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective // Ann Rheum Dis 2013. Vol. 72. Р. 165–178.
11. Shealy D., Cai A., Staquet K. et al. Monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor? // mAbs. 2010. Vol. 2. Р. 1–12.
12. Sandborn W.J., Feagan B.G., Marano C. et al. PURSUIT-SC Study Group. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis // Gastroenterology. Jan 2014. Vol. 146 (1). Р. 85–95.
13. Löwenberg M., de Boer N.K.H., Hoentjen F. Golimumab for the treatment of ulcerative colitis // Clin. Exp. Gastroenterol. 2014. Vol. 7. Р. 53–59.
14. Lonberg N. Human antibodies from transgenic animals // Nature Biotechnology. 2005. Vol. 23. Р. 1117–1125.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше