Опыт применения препарата Эслидин® у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в практике врача амбулаторного звена (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin®, «GOLD»)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 09.12.2015 стр. 1272-1277
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Широкова Е.Н., Морозова М.А. Опыт применения препарата Эслидин® у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в практике врача амбулаторного звена (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin®, «GOLD») // РМЖ. 2015. №21. С. 1272-1277

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в течение последних 20 лет во всем мире имеется тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения.

Для цитирования. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Широкова Е.Н., Морозова М.А. Опыт применения препарата Эслидин® у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в практике врача амбулаторного звена (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin®, «GOLD») // РМЖ. 2015. № 21. С. 1272–1277.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в течение последних 20 лет во всем мире имеется тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество больных с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Одной из наиболее распространенных нозологий является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – заболевание с гистологическими признаками алкогольной болезни печени у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. Выделяют несколько форм НАЖБП: стеатоз печени, стеатогепатит, цирроз печени. Основными факторами риска развития данного заболевания, как известно, являются: ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, метаболический синдром [5].

НАЖБП выявляется у 15–30% населения западноевропейских стран и США и у 15% населения стран Азии [3]. По данным популяционного исследования DIREG_L_01903, включившего 30 754 человека, в Российской Федерации частота НАЖБП составляет 27%, что выводит ее на 1-е место среди заболеваний печени – 71,6%. Согласно результатам исследования, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляет 27%, при этом лишь у 2,9% пациентов заболевание находилось на цирротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявлялась в следующих возрастных группах: 50–59 лет (31,1%), 40–49 лет (23,6%), 60–69 лет (18,1%) [2].
В 2014 г. были опубликованы результаты проспективного популяционного исследования с включением 5 тыс. жителей г. Москвы (РФ) в возрасте от 18 до 75 лет, выбранных случайным образом в рамках проекта «Проверь свою печень». Все пациенты были обследованы по единому плану, который включал осмотр, заполнение пищевого дневника, опросников CAGE, AUDIT, выяснение профессиональной занятости, антропометрические измерения, УЗИ органов брюшной полости, клинический и биохимический анализы крови, определение HCVAb, HBsAg. По результатам исследования отклонения в печеночных функциональных тестах встречались в 30,6% случаев. Среди диффузных заболеваний печени НАЖБП находилась на 1-м месте по распространенности и выявлялась у 7,4% обследованных пациентов (n=352) [2]. По данным морфологических исследований (2000–2010 гг.), проведенных в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, диагноз НАЖБП подтвержден у 5% больных, которым потребовалось проведение биопсии печени. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) дополнительно установлен у 70% поступивших в отделение гепатологии по поводу хронического гепатита неуточненной этиологии [2].
В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах, что является следствием нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул. Патофизиологические механизмы развития НАЖБП включают следующие процессы: повреждение митохондрий продуктами пероксисомного β-окисления жирных кислот, повышение синтеза эндогенных жирных кислот или уменьшение высвобождения и утилизации их из печени, нарушение высвобождения триглицеридов из клеток печени в форме липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [2].

Главными звеньями патогенеза НАЖБП являются инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов – регуляторов жирового обмена: лептина, адипонектина и др. Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, за счет попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует иннатный иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса. В последние годы активно изучается проблема наследственной предрасположенности к развитию НАСГ у пациентов с НАЖБП, а также быстрым темпам прогрессирования фиброза печени [2].
Периферическая инсулинорезистентность (в мышцах и белой жировой ткани) сопровождается развитием гипергликемии и/или гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпатоадреналовой системы приводят к усилению липолиза в жировой ткани с высвобождением повышенного количества свободных жирных кислот (СЖК), в то время как в печени снижается скорость их окисления. Повышенный приток СЖК к печени и недостаточное их окисление ведут к избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В условиях повышенного притока СЖК к печени возрастает роль β-пероксисомного и Ω-микросомального окисления, сопровождающегося накоплением активных форм кислорода. Роль митохондриального окисления снижается, что способствует дефициту аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке. На фоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. Существенный дефицит АТФ, перекисное окисление, выработка Fas-лиганда, избыточная продукция фактора некроза опухоли–α в печени и жировой ткани, высокая активность трансформирующего фактора роста-β и интерлейкина-8 сопровождаются гибелью гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, развитием нейтрофильной воспалительной инфильтрации и фиброза печени [2, 3].
Современные международные рекомендации по лечению НАЖБП включают в первую очередь изменение образа жизни, снижение массы тела за счет уменьшения калорийности рациона и повышения уровня физической активности, применение витамина Е, метформина и пиоглитазона у ряда пациентов с гистологически верифицированной НАЖБП, нормализацию липидного и углеводного обмена [5].
В то же время продолжается активное изучение возможностей применения других препаратов для лечения НАЖБП. В частности, сохраняется интерес к механизмам действия, эффективности и безопасности применения эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Отношение к применению данных препаратов неоднозначно и варьирует от полного неприятия до использования в качестве базисных препаратов.

С учетом патоморфологических изменений гепатоцитов при НАЖБП попытка воздействия на функциональную активность биомембран представляется логичной. Известно, что ЭФЛ обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран.
Препараты ЭФЛ в течение многих лет широко применяются в России при различных заболеваниях печени. С учетом высокой распространенности НАЖБП и неоднородности проявлений заболевания оправданно проведение исследований по изучению эффективности и безопасности препаратов, содержащих ЭФЛ, у пациентов с разными формами НАЖБП.

Материалы и методы
Данное исследование являлось неинтервенционной наблюдательной программой. В исследование включались пациенты с установленным диагнозом НАЖБП, наблюдающиеся амбулаторно у терапевта или гастроэнтеролога.
В исследование не включались пациенты в возрасте младше 18 и старше 65 лет, с признаками тяжелой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, вирусными гепатитами в анамнезе; беременные, а также пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, онкологические заболевания, инсульт, инфаркт и/или нестабильная стенокардия в анамнезе).
Программа не предусматривала дополнительного инструментального или лабораторного обследования пациента, все необходимые с точки зрения врача обследования выполнялись в рамках существующей практики ведения пациентов с данной патологией вне зависимости от участия в программе.
Пациентам с установленным диагнозом НАЖБП, которым лечащий врач назначил препарат Эслидин®, было предложено участие в программе.
В ходе программы оценивались динамика самочувствия пациентов (наличие и выраженность боли и тяжести в правом подреберье), изменения ряда лабораторных показателей (маркеры цитолиза и холестаза, отражающие активность заболевания печени, – аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий и прямой билирубин; показатели липидного обмена: общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП; уровень глюкозы).
Оценка динамики изучаемых показателей осуществлялась 1 р./мес. в течение 3-х мес. – во время визита 1 (0 нед.), визита 2 (4–5 нед.), визита 3 (8–9 нед.) и визита 4 (12–13 нед.). В случае если пациент по каким-либо причинам прекращал терапию препаратом Эслидин®, изменения изучаемых показателей также оценивались через 1, 2 и 3 мес. после начала терапии.

Результаты исследования
В исследование было включено 1732 пациента, статистической обработке подверглась 1001 карта: мужчины – 36,3%, женщины – 63,7%; средний возраст – 51,7±10,4 года с установленным диагнозом НАЖБП, наблюдающиеся амбулаторно у терапевта и гастроэнтеролога.
Пациенты принимали препарат Эслидин® по 2 капсулы 3 р./сут. Длительность терапии определялась лечащим врачом и составляла от 1 до 4 мес. Большинство пациентов принимали препарат в течение 3 мес. (табл. 1).

При первом посещении абсолютное количество пациентов (более 90%) обращали внимание на наличие боли и тяжести в правом подреберье разной степени выраженности. Выраженность боли пациенты оценивали по 5-балльной шкале. 13% пациентов оценивали выраженность данных симптомов на 5 баллов, у большей части пациентов выраженность данных симптомов была несколько ниже (3–4 балла); 7% пациентов не предъявляли подобных жалоб. В процессе лечения пациенты отмечали значимое улучшение самочувствия от визита к визиту: уменьшение выраженности боли и тяжести в правом подреберье вплоть до полного исчезновения жалоб (табл. 2, рис. 1).

1272-1.gif

В качестве основных показателей, отражающих активность заболевания печени, оценивался уровень сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий и прямой билирубин) в начале исследования (визит 1) и при каждом последующем посещении (визиты 2–4).

1272-2.gif

В начале исследования у большинства пациентов фиксировалось повышение уровней указанных лабораторных показателей. На фоне лечения отмечалась тенденция к их нормализации. Для всех показателей к 4-му посещению имело место статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровнем (табл. 3, рис. 2–4).
Изменение липидного спектра является одним из ключевых факторов патогенеза НАЖБП. В ходе исследования оценивалась динамика показателей липидного профиля – уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП.
На первом визите средние показатели уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП превышали нормальные значения. В процессе лечения были отмечены статистически значимое снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП, повышение уровня ЛПВП (табл. 4, рис. 5).
Оценка безопасности применения препарата Эслидин® у больных с НАЖБП в амбулаторной практике. В ходе данного исследования нежелательных явлений выявлено не было.

Обсуждение результатов
Биомембраны клеток организма представляют собой сложную структуру, состоящую из 2-х слоев фосфолипидов и расположенного между ними слоя белков. При этом жирно-кислотный состав биомембран, а именно соотношение в нем фосфолипидов и холестерина, насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, до определенной степени обусловливает функциональную активность встроенных в плазматическую мембрану белков (рецепторов) [1]. Фосфолипиды – это высокоспециализированные липиды, являющиеся компонентами мембран клеток и клеточных структур. Их главная функция состоит в формировании двойного липидного слоя в мембранах [4].
Препараты ЭФЛ обладают способностью конкурентно замещать эндогенный фосфолипид фосфатидилхолин клеточных мембран. Помимо мембраностабилизирующего эффекта препараты ЭФЛ повышают текучесть биологических мембран, что приводит к нормализации их проницаемости и улучшению обменных процессов, функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых. ЭФЛ снижают степень окислительного стресса, обладают антиоксидантными свойствами, подавляют трансформацию клеток печени в фибробласты, что актуально при НАСГ. Также ЭФЛ предупреждают трансформацию звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие и повышают активность коллагеназы, способствуют разрушению коллагена, тормозят фиброгенез, понижают синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, преимуществами препаратов ЭФЛ при назначении больным НАЖБП могут считаться улучшение функции рецепторов, в т. ч. инсулиновых, нормализация липидного обмена (снижают содержание холестерина и триглицеридов, повышают уровень ЛПВП за счет увеличения активности липопротеинлипазы, усиливающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и увеличения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации холестерина в составе ЛПВП) [3].
Для обеспечения терапевтического эффекта в медицине применяется специально разработанная лекарственная субстанция ЭФЛ, очищенная от масел и нежелательных примесей, активным началом которой является полиненасыщенный фосфадитилхолин. В этом состоит существенное отличие лекарственной субстанции ЭФЛ от фосфолипидов, содержащихся в живых организмах, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты (доля полиненасыщенных фосфадитилхолинов в них не превышает 1,3%). Именно полиненасыщенная форма фосфолипидов обеспечивает реализацию фармакотерапевтических эффектов [1].

Результаты проведенного исследования демонстрируют положительное влияние приема препарата Эслидин®, содержащего ЭФЛ и метионин, на самочувствие пациентов с НАЖБП, лабораторные показатели цитолиза и холестаза и липидный профиль. Препарат хорошо переносится пациентами, вследствие чего можно ожидать высокую приверженность амбулаторных пациентов к лечению данным препаратом в течение длительного времени.
В целом результаты данного исследования соответствуют опубликованным ранее результатам исследований по изучению эффективности и безопасности препаратов ЭФЛ.

1272-3.gif

Выводы
Проведение 3-месячного курса лечения препаратом Эслидин® улучшает самочувствие пациентов, что проявляется в уменьшении выраженности боли и тяжести в правом подреберье.
При оценке динамики лабораторных показателей отмечено статистически значимое снижение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общего и прямого билирубина, рассматриваемых как основные лабораторные маркеры активности заболевания печени. Отмечено статистически значимое изменение липидного обмена – снижение уровней общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП.
Лечение препаратом Эслидин® хорошо переносится пациентами. В ходе исследования нежелательных явлений не выявлено, что подтверждает безопасность применения препарата Эслидин® в амбулаторной практике.

Заключение
ЭФЛ обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран. Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что у пациентов с НАЖБП на фоне применения препарата Эслидин® в течение 3-х мес. отмечаются снижение уровня сывороточных трансаминаз, нормализация показателей липидного обмена, что в целом соответствует результатам опубликованных ранее исследований об эффективности применения ЭФЛ у пациентов с НАЖБП. С учетом неоднородности групп пациентов с НАЖБП необходимы дальнейшие исследования в этой области.

1272-4.gif

Выражаем искреннюю благодарность коллегам, принявшим участие в программе:
Аветян Г.Г., Авраменко Г.П., Агеева Е.А., Акимова Л.З.,
Акулина Е.Н., Александрова Л.И., Аношина И.Ю.,
Антонова Л.В., Антонова Т.Г., Бай С.А., Байкова О.А.,
Барбышева И.Н., Батанина Г.Л., Батырбаева А.С., Белова Е.А.,
Белослудцева О.А., Белякова Т.В., Бердникова Л.В.,
Бессонов А.Г., Божедомова Э.А., Бойко И.Н., Болдинова В.В.,
Болдычева Е.В., Борисова А.Л., Борисова В.А., Бородина А.А.,
Борщ М.В., Борщева Е.В., Бровкина Е.А., Бронникова В.В.,
Буймова М.М., Бунькова Е.Б., Бурханов Р.Р., Веретенова А.С.,
Виноградова О.А., Воробьева Е.Н., Воронина М.И.,
Воронова Г.Е., Гаврилова А.П., Гарипова А.М.,
Гераськина И.В., Гигилева Н.Л., Гильманшина Д.Р.,
Гиляева Э.Ф., Голубева С.А., Гомозкова М.А., Гончарова Е.Ю.,
Грекова Л.И., Грищенко И.А., Губайдулина Л.И., Гувва Т.Л.,
Гурикова И.А., Гурская О.И., Гусарова И.Б., Двадненко М.А.,
Дворкина Н.В., Дёмина Е.И., Денисова Л.В., Добрецова С.В.,
Дубакова Т.В., Дударева Г.Ю., Евдокимова Н.А., Егорова Е.В.,
Егорычева М.П., Елисеенко Е.В., Епифанцева Л.А.,
Еремеева О.И., Ефремов С.Г., Жилина Н.В., Жук Е.А.,
Зверева Е.Е., Зуева Л.В., Иванова А.П., Иванцова П.А.,
Ивахненко С.И., Ильина Г.Ю., Илюшина О.И., Иохвидсон С.Л.,
Казанбаева Н.А., Капустина В.М., Капустина Е.А.,
Карпенко Д.Г., Кинякина Е.Л., Клюкина Н.С., Князева Л.Р.,
Козлова Н.А., Козлова Н.М., Коковина Ю.В., Колесова И.А.,
Кондратьева Т.Н., Коновалова Г.В., Копнина А.А.,
Корнилова Н.В., Коробейникова Е.Р., Коробова И.В.,
Костарева О.А., Костина Н.В., Котельникова Е.Л.,
Кравченко Т.И., Краева И.Я., Красноруцкая М.О.,
Кременевская Е.В., Кречмер М.Ю., Кружилина И.В.,
Кручинина М.А., Кудрякова Н.А., Крюченко О.Э.,
Кузнецова Г.Г., Курочицкая В.Ю., Леликова И.А.,
Леонова М.Л., Леонтьев В.В., Литвинова О.Н., Лосева М.Э.,
Лосева Н.В., Лучина В.И., Людвиг Т.В., Майко О.Ю.,
Макарова Н.Н., Маклякова А.В., Мамедова С.Ш.,
Мангушева Е.И., Мандрик И.А., Мармурова И.В.,
Мартынова Е.А., Мартынюк М.В., Меншикова Г.Н.,
Меньшикова Л.И., Мертус Л.А., Мироманова Н.М.,
Моисеенко Е.Е., Моложавых Э.В., Монастырева Е.В.,
Мордасова В.И., Морозова Н.Е., Московкин А.Н.,
Музейник Н.М., Наумова Е.Л., Наумочкина Ж.Д.,
Несмелова И.В., Николаева Л.В., Никольская О.Ю.,
Нифанова А.С., Нурлыгаянова А.М., Ольховская М.Ю.,
Осадчая Л.В., Ошмарина М.В., Ошмарина О.В.,
Павленко О.А., Панина О.А., Панкова Л.Ю., Папонина Н.А.,
Парфентьева И.В., Патрикеева Н.М., Переславцева Е.М.,
Перлова Ю.Ю., Петерсон И.В., Петрова Л.А., Петрова Ю.Н.,
Петросян Н.Р., Пирогова И.Ю., Подгорнова Е.С.,
Помыткина Т.Е., Пошкайте И.А., Прохорчук М.Н.,
Пушкарева О.Н., Райкина Н.Г., Рассыпнова Л.И.,
Ржавичева О.С., Ронжина О.А., Рублева Т.П., Руссу Е.И.,
Руханова Л.В., Рябинина О.А., Рязанова Е.А.,
Самирханова Г.А., Сарашкова А.И., Сарсенбаева А.С.,
Семченко Т.А., Серикова Н.Е., Сипягина А.Г., Ситдикова Л.М.,
Склярова Е.С., Смирнова Е.Н., Смирнова О.В., Соболева Т.С.,
Спиридонова Е.А., Спирина В.В., Старицына Е.А.,
Степанова Е.Б., Степченко А.А., Струкова О.И., Сущенко В.В.,
Тагрыт И.В., Тимченко Л.И., Тиховская И.А., Тихонова А.В.,
Толмачёва О.Г., Тудакова В.Г., Турышева Г.В., Тынянкин О.Н.,
Уфимцева И.В., Ушакова Е.В., Ушакова И.В., Филонова Ю.В.,
Харченко О.А., Хаустова И.В., Хлынова О.В., Цветикова О.В.,
Цурган Г.В., Чепурных С.В., Чердынцева В.К.,
Черемухина Л.В., Чермянинова Л.Т., Черняеева Н.Н.,
Чертова О.В., Чечеткина И.Д., Шамова З.Н., Шеин М.В.,
Шелепова А.В., Шестопалова Г.А., Шуманова Т.В.,
Шлыкова Т.Е., Юрьева А.Е., Якоб И.В., Яковлева С.В.,
Янковец Л.И., Ястребкова Л.А., Яшина А.В., Костыгова Т.В.
Литература
1. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. № 2. С. 28–31.
2. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Методические рекомендации для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2015.
3. Драпкина О.М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Consilium medicum (Гастроэнтерология). 2009. № 2. С. 3–5.
4. Морозов С.Ю. Гепатопротекторы в практике врача-клинициста // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 11. № 1. С. 5–8.
5. Chalasani et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. 2012. Vol. 55 ( 6). Р. 2005–2023.
Выражаем искреннюю благодарность коллегам, принявшим участие в программе:
Аветян Г.Г., Авраменко Г.П., Агеева Е.А., Акимова Л.З., Акулина Е.Н., Александрова Л.И., Аношина И.Ю., Антонова Л.В., Антонова Т.Г., Бай С.А., Байкова О.А., Барбышева И.Н., Батанина Г.Л., Батырбаева А.С., Белова Е.А., Белослудцева О.А., Белякова Т.В., Бердникова Л.В., Бессонов А.Г., Божедомова Э.А., Бойко И.Н., Болдинова В.В., Болдычева Е.В., Борисова А.Л., Борисова В.А., Бородина А.А., Борщ М.В., Борщева Е.В., Бровкина Е.А., Бронникова В.В., Буймова М.М., Бунькова Е.Б., Бурханов Р.Р., Веретенова А.С., Виноградова О.А., Воробьева Е.Н., Воронина М.И., Воронова Г.Е., Гаврилова А.П., Гарипова А.М., Гераськина И.В., Гигилева Н.Л., Гильманшина Д.Р., Гиляева Э.Ф., Голубева С.А., Гомозкова М.А., Гончарова Е.Ю., Грекова Л.И., Грищенко И.А., Губайдулина Л.И., Гувва Т.Л., Гурикова И.А., Гурская О.И., Гусарова И.Б., Двадненко М.А., Дворкина Н.В., Дёмина Е.И., Денисова Л.В., Добрецова С.В., Дубакова Т.В., Дударева Г.Ю., Евдокимова Н.А., Егорова Е.В., Егорычева М.П., Елисеенко Е.В., Епифанцева Л.А., Еремеева О.И., Ефремов С.Г., Жилина Н.В., Жук Е.А., Зверева Е.Е., Зуева Л.В., Иванова А.П., Иванцова П.А., Ивахненко С.И., Ильина Г.Ю., Илюшина О.И., Иохвидсон С.Л., Казанбаева Н.А., Капустина В.М., Капустина Е.А., Карпенко Д.Г., Кинякина Е.Л., Клюкина Н.С., Князева Л.Р., Козлова Н.А., Козлова Н.М., Коковина Ю.В., Колесова И.А., Кондратьева Т.Н., Коновалова Г.В., Копнина А.А., Корнилова Н.В., Коробейникова Е.Р., Коробова И.В., Костарева О.А., Костина Н.В., Котельникова Е.Л., Кравченко Т.И., Краева И.Я., Красноруцкая М.О., Кременевская Е.В., Кречмер М.Ю., Кружилина И.В., Кручинина М.А., Кудрякова Н.А., Крюченко О.Э., Кузнецова Г.Г., Курочицкая В.Ю., Леликова И.А., Леонова М.Л., Леонтьев В.В., Литвинова О.Н., Лосева М.Э., Лосева Н.В., Лучина В.И., Людвиг Т.В., Майко О.Ю., Макарова Н.Н., Маклякова А.В., Мамедова С.Ш., Мангушева Е.И., Мандрик И.А., Мармурова И.В., Мартынова Е.А., Мартынюк М.В., Меншикова Г.Н., Меньшикова Л.И., Мертус Л.А., Мироманова Н.М., Моисеенко Е.Е., Моложавых Э.В., Монастырева Е.В., Мордасова В.И., Морозова Н.Е., Московкин А.Н., Музейник Н.М., Наумова Е.Л., Наумочкина Ж.Д., Несмелова И.В., Николаева Л.В., Никольская О.Ю., Нифанова А.С., Нурлыгаянова А.М., Ольховская М.Ю., Осадчая Л.В., Ошмарина М.В., Ошмарина О.В., Павленко О.А., Панина О.А., Панкова Л.Ю., Папонина Н.А., Парфентьева И.В., Патрикеева Н.М., Переславцева Е.М., Перлова Ю.Ю., Петерсон И.В., Петрова Л.А., Петрова Ю.Н., Петросян Н.Р., Пирогова
И.Ю., Подгорнова Е.С., Помыткина Т.Е., Пошкайте И.А., Прохорчук М.Н., Пушкарева О.Н., Райкина Н.Г., Рассыпнова Л.И., Ржавичева О.С., Ронжина О.А., Рублева Т.П., Руссу Е.И., Руханова Л.В., Рябинина О.А., Рязанова Е.А., Самирханова Г.А., Сарашкова А.И., Сарсенбаева А.С., Семченко Т.А., Серикова Н.Е., Сипягина А.Г., Ситдикова Л.М., Склярова Е.С., Смирнова Е.Н., Смирнова О.В., Соболева Т.С., Спиридонова Е.А., Спирина В.В., Старицына Е.А., Степанова Е.Б., Степченко А.А., Струкова О.И., Сущенко В.В., Тагрыт И.В., Тимченко Л.И., Тиховская И.А., Тихонова А.В., Толмачёва О.Г., Тудакова В.Г., Турышева Г.В., Тынянкин О.Н., Уфимцева И.В., Ушакова Е.В., Ушакова И.В., Филонова Ю.В., Харченко О.А., Хаустова И.В., Хлынова О.В., Цветикова О.В., Цурган Г.В., Чепурных С.В., Чердынцева В.К., Черемухина Л.В., Чермянинова Л.Т., Черняеева Н.Н., Чертова О.В., Чечеткина И.Д., Шамова З.Н., Шеин М.В., Шелепова А.В., Шестопалова Г.А., Шуманова Т.В., Шлыкова Т.Е., Юрьева А.Е., Якоб И.В., Яковлева С.В., Янковец Л.И., Ястребкова Л.А., Яшина А.В., Костыгова Т.В.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak