Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 09.06.2011 стр. 737
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России // РМЖ. 2011. №12. С. 737

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое из моногенно наследуемых заболеваний среди европеоидов, обусловленное мутациями в гене CFTR муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. При МВ имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично – для хлоридных ионов со вторичным снижением общего объема секреции.

Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы (ПЖ) и печени. Благодаря ранней диагностике, связанной с внедрением массового скрининга новорожденных, новейшим терапевтическим режимам и современной медико–социальной помощи заболевание давно перестало быть чисто педиатрической проблемой. По данным зарубежных исследователей, средняя продолжительность жизни больных МВ возросла с 15 лет (1970) до 38–40 лет (2010). В настоящий момент ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 2007–2008 г., приближается к 50 годам [1,2]. В РФ, к сожалению, средняя ожидаемая продолжительность жизни не так высока: в 1997 г. была 16 лет, в 2001 г. – 24 года, а в 2007 г. – 27 лет [3,4]. По данным Российского регистра больных МВ, средний возраст 1526 наблюдаемых в 2009 г. больных составил 10,2 лет (мин.=0,09 лет, макс.= 51,99 года), в то время как средний возраст больных, наблюдаемых в экономически развитых странах Европы, составляет 18–21 год. В России 79% пациентов – моложе 18 лет. Медиана возраста постановки на учет 7,2+/–0,43 лет [5].
Патогенез поражения ПЖ
Панкреатическую недостаточность, по данным различных авторов, при МВ имеют 85–90% больных. У больных МВ из–за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3– и Cl–) в белковый субстрат, вырабатываемый в ацинусах ПЖ, не поступает необходимого количества жидкости. Он остается вязким и скорость его продвижения замедляется, в связи с чем белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани ПЖ. На более отдаленных стадиях этого процесса (часто уже на первом месяце жизни) тело ПЖ представляет собой скопление кист и фиброзной ткани – отсюда другое название заболевания: «кистофиброз». Немину­емым следствием разрушения ПЖ становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно–кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. Помимо этого, при МВ происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IV и V класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции ПЖ в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет [1,5].
Лабораторные методы определения внешнесекреторной панкреатической недостаточности
Лабораторные методы определения внешнесекреторной панкреатической недостаточности делятся на две основные группы – прямые и непрямые.
C помощью прямых методов определяются панкреатические ферменты (в дуоденальном содержимом) или при стимуляции ПЖ экзогенными гормональными субстанциями (секретин, холецистокинин и др.), или эндогенными нутриентами (жирные кислоты, аминокислоты и др.). Среди прямых методов «золотым стандартом» по своей специфичности и чувствительности остается секретин–холецистокининовый тест, отражающий нарушение выработки энзимов, наблюдаемое уже на ранних стадиях повреждения ацинозной ткани. Однако этот метод требует большого количества времени, является инвазивным и дорогостоящим тестом.
Чаще используются непрямые тесты, включая определение липидов в кале, дыхательные тесты, сывороточные ферменты и копрограмму. Обнаружение нейтрального жира в копрограмме, в особенности повторно и в большом количестве, может служить простым и доступным предварительным тестом для диагностики экзокринной недостаточности ПЖ при МВ, однако выраженность стеатореи уменьшается при применении панкреатических ферментов. Низкие или близкие к нулевым значения фекального трипсина также подтверждают панкреатическую недостаточность [5,6].
Измерение фекальной панкреатической эластазы–1 (Э–1) является неинвазивным и простым непрямым методом оценки экзокринной функции ПЖ, который не зависит от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Значение уровня Э–1 может помочь в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов у больных МВ. Чем ниже показатели Э–1 в стуле, тем выше суточная доза панкреатических ферментов на 1 кг массы. При нормальных значениях Э–1 следует пересмотреть необходимость в назначении панкреатических ферментов. Исследуя показатели Э–1 в динамике у больных МВ с сохранной функцией ПЖ, можно выявить время, когда потребуется назначение панкреатических ферментов [1,5,7].
За рубежом широко используется метод определения количества жиров в 3–дневном стуле, но в РФ этот метод рутинно не применяется.
Обнаруженное в 1979 году повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови новорожденных с МВ послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное заболевание. С первого января 2007 года во всех субъектах РФ массовый скрининг новорожденных на МВ, был включен в перечень наследственных заболеваний, подлежащих обязательному неонатальному скринингу наряду с фенилкетонурией, галактоземией, гипотиреозом и адреногенитальным синдромом, в рамках Националь­но­го приоритетного проекта «Здоровье». Протокол скрининга на МВ в РФ включает 4 этапа: первый ИРТ, второй ИРТ, потовый тест и ДНК–диагностика, причем только первые три являются обязательными и бесплатными для пациентов [8].
По данным МЗ и СР РФ, с 1 января 2007 по 31 декабря 2010 года в РФ на МВ было обследовано 5 902 749 новорожденных и выявлено 582 случая МВ. Предва­рительная частота заболевания по России составляет 1:10 142 новорожденных. С учетом данных, полученных из разных субъектов РФ, можно утверждать, что эта частота значительно варьирует по регионам от 1:8 504 на Дальнем Востоке до 1:12 972 в Южном регионе. Следует отметить, что не всем детям с высокими повторными значениями ИРТ проводятся потовые пробы, т.к. по разным причинам родители отказываются от данного исследования (до 25% по разным регионам). Таким образом, истинная частота МВ в России несколько выше указанного значения.
Коррекция панкреатической
недостаточности
Общие сведения
До 90–х годов прошлого века больные МВ в России для коррекции экзокринной функции ПЖ получали таблетированные (драже) препараты панкреатина и комбинированные препараты, содержащие панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых продуктов (Панзинорм, Мезим–форте, Фестал, Ораза, Энзистал и т.д.). Практически все больные были вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи. Более чем 20–летний опыт лечения больных МВ препаратами данной группы показал, что даже при больших дозах, добиться адекватной прибавки в массе тела (почти 90% больных МВ имели ту или иную степень отставания физического развития) и устранения синдрома мальабсорбции практически невозможно [7,9].
Кардинальные изменения в поддержании больными МВ нормального физического статуса произошли, когда в России были зарегистрированы современные высокоактивные микрогранулированные препараты с рН–чувствительной оболочкой (Креон, Панцитрат, Германия). Эффективность этих препаратов определяется, во–первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во–вторых, их особой формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2,0 мм), обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку [10]. Кроме того, рН–чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке. Сами гранулы помещены в рН–чувствительные капсулы, которые предот­вращают преждевременную активацию микрогранул в ротовой полости и пищеводе и облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двенадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул и высокоактивные ферменты начинают свое действие [10,11].
Панкреатические ферменты больными МВ должны приниматься во время каждой еды – либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в два приема – перед едой и между первым и вторым блюдом. Капсулы можно вскрывать и проглотить рассыпанные микрогранулы одновременно с небольшим количеством пищи или жидкости или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой и может это сделать. У маленьких детей необходимо следить, чтобы микрогранулы не оставались в полости рта после кормления.
Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (идеально – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). При подборе дозы ферментов можно пользовать рекомендации, представленные в таблице 1 [11,13].
Использование микрогранулированных ферментов позволяет рекомендовать больным МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира.
Эффект заместительной панкреатической терапии может отсутствовать из–за: наличия сопутствующей терапии желудочно–кишечного тракта, нарушения режима приема препарата, недостаточного количества принимаемых ферментов, потери активности фермента в препарате, инактивации фермента желудочным содержимым.
Последний фактор вызывает повышенный интерес, хотя инактивация панкреатических ферментов желудочным соком известна уже многие годы. Панкреа­ти­ческая липаза необратимо инактивируется желудочным соком при значении pH 4,0 и ниже. Кислотная среда приводит к секреции больших объемов желчи и панкреатического сока. Последние исследования показали, что у пациентов с хроническим панкреатитом желудочная гиперсекреция встречается чаще, чем это предполагалось.
Попытки нейтрализовать или ингибировать желудочный сок и тем самым защитить панкреатические ферменты от инактивации делались с различным успехом. При исследовании большого количества антацидов только в случае приема гидроксида алюминия в дополнение к приему панкреатических ферментных препаратов удавалось в некоторой степени уменьшить стеаторею по сравнению с лечением только ферментными препаратами. Изучение влияния антагонистов H2–рецепторов дало противоречивые результаты. Прием препаратов этой группы в некоторых случаях позволяет снизить стеаторею или не оказывает никакого эффекта [5,7,11].
Опыт применения новых форм
микрогранулированных панкреатических
ферментов у больных МВ в России
Микразим
Как уже отмечено выше, более 15 лет практически все больные МВ в РФ получают препараты Креон 10000, 25000, а с недавнего времени и 40000. С 2008 года наравне с Креоном в список жизненнонеобходимых препаратов был включен препарат микрогранулированного панкреатина – Микразим 10000 и 25000 ЕД. Однако проведенное нами в 2008 году мультицентровое исследование по его клинической эффективности и безопасности у детей, больных МВ (42 пациента), выявило, что препарат Микразим 10000 обладал высокой частотой (26%) серьезных побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще у 14%. Поэтому он не был рекомендован к широкому применению у больных МВ [1].
Эрмиталь
В том же 2008 году в РФ был зарегистрирован еще один микротаблетированный препарат Эрмиталь, выпускаемый в трех формах 10000 ЕД, 25000 ЕД и 36000 ЕД, фармацевтической компании Грюненталь (Германия). Учитывая, что данный панкреатин никогда не применялся ни в России, ни за рубежом у больных МВ, Российским центром муковисцидоза было принято решение изучить его клинико–лабораторную эффективность и безопасность при 30–дневном применении.
В исследование было включено 36 больных МВ, 35 из них длительное время получали современные микросферические панкреатические ферменты (Креон 10000 или 25000 – 34 пациента, Панцитрат 25000 –1 пациент) и один – вновь выявленный, т.е. не получавший никаких панкреатических препаратов. Больные находились на активном диспансерном наблюдении в 4 центрах муковисцидоза: два – в Москве (взрослый, ответственный исполнитель – С.А. Красовский, и детский, ответственный исполнитель – проф. Н.Ю. Каширская): один в Санкт–Петербурге (взрослый центр муковисцидоза, ответственный исполнитель – проф. Т.Е. Гембиц­кая) и один в Ярославле (детский центр муковисцидоза, ответственный исполнитель – И.К. Ашерова).
Возраст пациентов составил 20,3±10,6 лет (от 3 месяцев до 53 лет), из них 21 мужского пола и 15 женского. У всех имелась смешанная форма МВ различной степени тяжести, подтвержденная потовым тестом и нахождением тех или иных мутаций гена МВ. У трех па­циентов МВ был осложнен муковисцидозозависимым сахарным диабетом. Хронический высев синегнойной инфекции имел 21 пациент, у одного имелась B. Cepa­cia. Индекс массы тела на Креоне составлял 18,51±4,5 кг/м2, что указывает на неплохой физический статус в среднем по всей группе (норма – более 18,5 кг/м2).
Все получали базисную терапию, включавшую: высококалорийную диету без ограничения жиров, муколитики, в том числе Дорназу–альфа, бронхолитики, витамины, кинезитерапию, по показаниям – антибиотики и гепатопротекторы. После ознакомления с условиями проекта и дачи письменного согласия со стороны родителей и самих больных МВ все пациенты постепенно переводились с препарата Креон на Эрмиталь. Больные осматривались дважды (до назначения Эрмиталя и через 30 дней лечения), с обязательным проведением антропометрии и лабораторных методов обследования: спирометрия, копрология, анализ крови клинический, анализ биохимический. Исследование проводилось в мае–сентябре 2010 года.
Перевод пациентов с Креона на Эрмиталь производился с помощью последовательного снижения дозы получаемого препарата Креона, и увеличения дозы Эрмиталя. Количество капсул Креона соответствовало количеству капсул Эрмиталя соответствующей активности по липазе. В среднем период перевода составил 5 дней. Дозирование и прием ферментов осуществлялись на основании рекомендаций Европейского консенсуса по питанию. Ферменты принимались пациентами непосредственно перед приемом пищи или разделялись на два приема (в начале 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3). При приеме ферментов маленькими детьми капсулы раскрывали и микротаблетки смешивали с пищей или жидкостью.
Тридцать четыре пациента были переведены на Эрмиталь 10 000 ЕД, 25 000 ЕД или Эрмиталь 36 000 ЕД с Креона 10 000 или 25 000, один пациент до Эрмиталя получал Панцитрат 10 000. Один пациент получал по­следовательно Эрмиталь 25 000, а затем Эрмиталь 36 000. Еще один пациент, вновь диагностированный, стал получать Эрмиталь в качестве первичной базисной терапии. Курс терапии составил от 10 до 60 дней.
Переносимость продукта. При приеме Эрмиталя у 5 (14%) пациентов отмечались нежелательные явления, приведшие к отмене препарата лишь у двух (5,5%). У девочки 5 лет при переходе с Креона 10 000 и 25 000 на сочетанное применение Эрмиталя 10 000 и 25 000 отмечалось усиление метеоризма, учащение стула, с появлением болей в животе. На 10–е сутки родители самостоятельно решили прекратить прием препарата. В другом случае юноша 20 лет на третьи сутки исследования (Эрмиталь 36 000) при появлении метеоризма и учащения стула сразу же прекратил прием препарата. Еще у 3 пациентов появившиеся на вторые сутки приема препарата нежелательные симптомы (учащение стула и усиление метеоризма) через 2–3 дня нормализовались и отмены Эрмиталя не потребовалось.
Достаточно большой размер капсул препарата Эрмиталь 36000, затрудняющий их глотание у детей, требовал открытия капсул и приема микротаблеток россыпью.
Клиническая эффективность продукта. Исследо­вание закончили 34 пациента (94%). Ниже приведены сравнительные характеристики клинических и лабораторных показателей именно этих больных МВ.
При сравнительном анализе показателей физического статуса нарастание массы тела на фоне приема Эрмиталя выявлено у 10 пациентов (29%) (от 0,2 кг до 3 кг), у 18 (53%) пациентов масса тела оставалась без изменений, у 6 (18%) снизилась за время наблюдения (от 0,1 до 3 кг). В среднем по группе к концу исследования мы не выявили достоверных изменений по физическому статусу, индекс массы тела остался неизмененным – 18,51±4,5 и 18,51±4,4 кг/м2 соответственно (p>0,05).
К концу исследования нами не было выявлено достоверных различий при применении Креона и Эрмиталя по абдоминальным симптомам, включающим: выраженность болевого синдрома и метеоризма, частоту и консистенцию стула. В копрологическом исследовании отмечалась тенденция к снижению выраженности стеатореи (нейтральный жир) при приеме Эрмиталя. Также не было выявлено достоверных отличий по показателям клинического и биохимического анализов крови.
Субъективно, по мнению пациентов, родителей и врачей, оба препарата были сопоставимы между собой по клинической эффективности. Среднее значение в баллах от 1 до 5 представлено в таблице 2. Больными, получавшими Эрмиталь 36000 (23 человека), отмечался большой размер капсул, затрудняющий их глотание.
Таким образом, мы считаем опыт кратковременного (30–дневного) применения Эрмиталя 10000, 25000, 36000 положительным. Препарат Эрмиталь обладает незначительной частотой 14% (5/36) побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта, потребовавших его отмены у 5% (2/36), что позволяет рекомендовать его применение под медицинским наблюдением у больных МВ. Учитывая малую выборку и неоднородность по возрасту группы больных МВ, а также незначительный период применения препарата, считаем необходимым проведение дальнейшего исследования клинической эффективности и безопасности препарата у детей и взрослых, больных МВ.
Заключение
Таким образом, несмотря на то, что этиология и патогенез поражения экзокринной части ПЖ при МВ кажутся уже полностью понятными, коррекция внешнесекреторной панкреатической недостаточности требует постоянного совершенствования для того, чтобы максимально приблизить процессы переваривания к физиологической норме. Расширяемая география производства панкреатических ферментов, включая нашу страну, требует проведения клинических исследований для изучения эффективности и безопасности производимых ферментов.

Таблица 1. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных муковисцидозом [J.M. Littlewood, 2000; Н.Ю. Каширская, 2001]

Таблица 2. Среднее значение в баллах эффективности обеих форм панкреатических ферментов по мнению родителей, пациентов и врачей

Литература
1. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение системы пищеварения при муковисцидозе // Ремедиум – 2009. – №5. – С.22–23.
2. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. Eur Respir J 2007;29:522–6.
3. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. М.: Гэотар–Медиа – 2008. – с.104.
4. Амелина Е.Л.Черняк А.В,Чучалин А.Г. Муковисцидоз взрослых Пульмонология Приложение–15 лет Рос.центру МВ, 2006, с.30–39
5. Каширская Н. Ю., Капранов Н. И., Кусова З. А., Шелепнева Н. Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 8, 2010 C.98–105.
6. Основы заместительной ферментотерапии при болезнях органов пищеварения // Учебно–методическое пособие. Под ред. проф. И.В.Маева, М.: 1999.
7. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно–кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук М. 2001 – с.46.
8. Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России. Фарматека. – 2008. – №1. – С.1–5.
9. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кабанова Н.Ф., Симонова О.И., Шабалова Л.А. Применение микрогранулированных панкреатических ферментов (креон) в комплексной терапии детей, больных муковисцидозом. // Педиатрия. – N1. – 1999. – С.66–71.
10. Lippold B.C. What is the ideal size for enteric–coated pancreatin preparations? // Drugs made in Germany. Vol.41. – N.2. – 1998. – P.52–56.
11. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2002 Jun;1(2):51–75. Review.
12. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препаратами у больных муковисцидозом детей // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – том.1. – №5. – С.74–78.
13. Диетотерапия в комплексном лечении муковисцидоза. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., и др. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Пособие для врачей. В рамках подпрограммы «Здоровый ребенок» федеральной целевой программы «Дети России» МЗ и СР РФ, Федеральное агентство по здравоохранению и соцразвитию, РАМН. Москва, 2005. 94с.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak