Острый гепатит смешанного генеза (фульминантноетечение) у пациента с подострым миокардитоми хроническим гломерулонефритом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 09.12.2015 стр. 1298-1302
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Карнута Г.Г., Панченкова Л.А., Юркова Т.Е. Острый гепатит смешанного генеза (фульминантноетечение) у пациента с подострым миокардитоми хроническим гломерулонефритом // РМЖ. 2015. №21. С. 1298-1302

Токсический гепатит (ТГ) – это заболевание печени острого или хронического течения, развивающееся в результате попадания в организм химических или других вредных веществ (лекарственные препараты, алкоголь, токсины грибов), их токсического действия на клетки печени, сопровождающее воспалением клеток и их гибелью.

Для цитирования. Карнута Г.Г. Панченкова, Л.А., Юркова Т.Е. Острый гепатит смешанного генеза (фульминантное течение) у пациента с подострым миокардитом и хроническим гломерулонефритом // РМЖ. 2015. № 21. С. 1298–1302.

Токсический гепатит (ТГ) – это заболевание печени острого или хронического течения, развивающееся в результате попадания в организм химических или других вредных веществ (лекарственные препараты, алкоголь, токсины грибов), их токсического действия на клетки печени, сопровождающее воспалением клеток и их гибелью.

В последние годы одной из самых важных и сложных проблем гепатологии являются лекарственные и алкогольные поражения печени. Количество применяемых лекарственных препаратов увеличивается с каждым годом, зачастую лекарства принимаются без назначения и согласования с врачом. Диапазон возможных поражений печени вследствие применения лекарственных препаратов достаточно широк. Но наиболее опасными для жизни являются острые поражения печени, способные привести к быстрому смертельному исходу. К сожалению, четких статистических данных о лекарственных гепатитах ни в нашей стране, ни за рубежом нет. По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28% всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. По некоторым источникам, гепатотоксичность лекарственного препарата является причиной желтухи у 2–5% госпитализированных больных, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм до фульминантного гепатита (ФГ). Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют 12% всех случаев ФГ [2, 6, 10].

Существует ряд факторов, предрасполагающих к ЛПП: индивидуальная непереносимость тех или иных препаратов, обусловленная наличием сопутствующей патологии, алкогольного анамнеза, перенесенными ранее заболеваниями печени (вирусный гепатит А, неалкогольный стеатогепатит), снижение функции почек, имевшие место в прошлом аллергические реакции на любые лекарственные препараты, наследственность (аллергические реакции на лекарственные препараты у ближайших родственников), заболевания аутоиммунной природы у пациента. Возможны расовые отличия (различия в работе цитохрома семейства Р450). Одним из важных факторов является возраст, т. к. у пожилых восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств возрастает. Это объясняется не столько снижением активности ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарств, сколько уменьшением объема печени и интенсивности печеночного кровотока.
В клинической практике выделяют 3 основных типа ЛПП, различаемых преимущественно на основе данных лабораторно-инструментальных исследований: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный.

Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно, протекать в желтушной и безжелтушной формах, претерпевать спонтанное обратное развитие или прогрессировать с исходом в фиброз и цирроз печени. Наиболее тяжелым проявлением может быть печеночная кома, развивающаяся сразу же после введения препарата (рентгеноконтрастные вещества, фторотановый наркоз).
Выделяется 3 механизма ЛПП: прямое токсическое воздействие препарата на клетки печени; токсическое действие метаболитов лекарственных средств; иммунологические поражения печени. Нередко гепатотоксическими свойствами обладает не лекарственный препарат, а его метаболит, образующийся в ходе биотрансформации лекарства в печени. Типичный пример этого – парацетамол, который является причиной почти половины случаев ФПН [2, 6, 13]. Образование токсических производных характерно для лекарств, метаболизируемых при участии цитохрома семейства Р450. Характерно, что токсические эффекты метаболитов лекарственных средств могут сопутствовать их фармакологической активности.
Понятие о гепатотоксичности включает истинную токсичность химического агента, которая зависит от дозы и времени приема лекарства, и идиосинкразию, которая является индивидуальной реакцией, не зависит от дозы препарата и может быть обусловлена различными механизмами, в т.ч. иммуноаллергическими. Поэтому лекарства, поражающие печень, подразделяются на 2 группы: истинно токсические и препараты, способные вызывать идиосинкразию [4, 8–12]. К препаратам 1-й группы можно отнести следующие: фторотан, противотуберкулезные препараты, например изониазид, рентгеноконтрастные вещества, производные тестостерона, ипразид. Ко 2-й группе препаратов могут быть отнесены: оральные контрацептивные препараты (содержащие эстрогены и прогестины), антибиотики (группы пенициллина, эритромицин, производные тетрациклина).
В нашей клинике мы неоднократно лечили пациентов с ЛПП на фоне приема НПВП, обезболивающих препаратов, однако хочется продемонстрировать яркий пример ФПН на фоне смешанного поражения печени.

Пациент Э.В.С. 1975 г. р. Поступил в кардиологическое отделение нашей клиники 14.12.2014 г. с направительным диагнозом: метаболическая миокардиодистрофия. ХСН II ФК. Гипертоническая болезнь II ст. Ст. 2. Риск 3. Жалобы при поступлении: на общую слабость, одышку при малейшей физической нагрузке, кашель с трудноотделяемой слизистой мокротой, отеки ног, увеличение живота в объеме, частые головные боли (по поводу чего принимал до 5–6 таблеток комбинированного обезболивающего препарата в сутки). Состояние при поступлении: средней степени тяжести. Сознание ясное. Телосложение правильное, нормального питания (рост – 172 см, вес – 70 кг). Температура тела 36,7° С. Кожные покровы смуглые, чистые, обычной влажности. Небольшой акроцианоз. Выраженные отеки стоп, голеней. Варикозного расширения вен нижних конечностей нет. Перкуторный звук ясный. В легких дыхание ослабленное везикулярное в заднебазальных отделах с обеих сторон, там же выслушиваются мелкопузырчатые влажные хрипы. ЧДД – 22/мин. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной тупости расширены во все стороны на 1,5 см. Тоны сердца звучные, ритм правильный. ЧСС – 82 уд/мин. АД – 180/100 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень – у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

В связи с высоким уровнем АД при поступлении пациенту дежурным врачом был назначен пропранолол 40 мг сублингвально. Через 40 мин состояние пациента прогрессивно ухудшилось, резко усилилась общая слабость, отмечалось снижение АД до 70/30 мм рт. ст., коллаптоидное состояние, в связи с чем пациент был переведен в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР).
История настоящего заболевания: язвенного анамнеза, патологии печени в анамнезе нет. За 1,5 мес. до госпитализации перенес вирусную инфекцию, сопровождавшуюся кашлем, лечился амбулаторно, получал цефтриаксон в/м, противокашлевые препараты с положительным эффектом. Ухудшение самочувствия отмечает в течение последнего месяца: появилась одышка, которая в течение последней недели значительно усилилась (последние дни спал сидя), появились выраженные отеки ног, увеличился в объеме живот, усилилась общая слабость. В связи с этим был госпитализирован в наш стационар по экстренным показаниям. Эпидемиологический анамнез: в течение 3 лет в эндемичные районы не выезжал, жил и работал в Москве. Контактов с профессиональными вредностями, химическими и бытовыми ядами не имел. Национальность – кореец. Аллергические реакции, лекарственную непереносимость каких-либо препаратов отрицает. Перенесенные заболевания: детские инфекции, ОРВИ, брюшной тиф в 6-летнем возрасте. Артериальная гипертензия с 2011 г. с максимальным повышением АД до 200/100 мм рт. ст. Регулярно антигипертензивные препараты не получает.
В ОАР у пациента отмечалось стремительное, галопирующее нарастание уровней трансаминаз в течение первых суток пребывания в стационаре: АлТ – со 153 до 5200 Ед/л, АсТ – с 260 до 9550 Ед/л, ЛДГ – до 10 135 Ед/л, КФК – с 325 до 1866 Ед/л, повышение уровня общего билирубина в 3 раза, прямого – в 6 раз, отмечалось угнетение уровня сознания до сопора.
Диагноз пациента был не ясен. Проведены следующие обследования:
Анализ крови на ВИЧ, RW – не обнаружено.
Анализ крови на гепатиты: HBsAg, антитела к HCV, Anti-HAV Ig G, Anti-HAV Ig M, Anti-HDV, Anti-HDV Ig M, Anti-HEV Ig G, Anti-HEV Ig M – не обнаружено.
Анализ крови на маркеры аутоиммунного поражения печени (ANA, LKM-р) – отрицательные.
Клинический анализ крови (серия анализов в динамике) – гемоглобин, гематокрит, эритроциты – в пределах нормы, отмечался лейкоцитоз от 16 до 20 тыс. (на фоне приема преднизолона).
Биохимический анализ крови продемонстрирован в развернутом виде (табл. 1).
Анализ крови на белок и фракции – в пределах нормы.
Коагулограмма: все показатели, кроме протромбинового времени и МНО, при динамическом наблюдении оставались в пределах нормы. Показатель протромбинового времени колебался от 19% (в начале лечения) до 72% в конце лечения, МНО – 2,7–2,9–1,15.
Анализ мочи клинический (3-кратно): выявлялась достаточная относительная плотность – от 1005 до 1025, протеинурия – от 0,028 до 1,60 г/л, незначительная лейкоцитурия – от 3–4 до 20 в п/зр, гематурия – от 25–30 в п/зр до сплошь в п/зр.
Проба Реберга: отмечалось незначительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – до 69,1 мл/мин (норма – 90–140), канальцевая реабсорбция – в пределах нормы (98,2 мкмоль/л).
ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС – 68 уд./мин. S-тип ЭКГ. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нагрузка на оба предсердия, левый желудочек. Диффузные изменения в миокарде, более выраженные в передне-верхушечной области, боковой стенке ЛЖ.
Rg органов грудной клетки от 14.12.2014 г. Исследование выполнялось в положении лежа. Очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. Легочный рисунок не изменен. Корни малоструктурные. Тень средостения не изменена.
МСКТ органов грудной клетки: картина двухстороннего гидроторакса. Застойные явления в малом круге кровообращения.
МСКТ органов брюшной полости от 15.12.2014 г.: картина асцита (в пределах прямокишечно-мочепузырного кармана дифференцируется умеренное количество жидкости). Диффузные изменения печени по типу жировой дистрофии.

1298-1.gif

МСКТ головного мозга от 15.12.2014 г.: КТ-признаков макроструктурных изменений со стороны головного мозга не выявлено.
УЗИ органов брюшной полости от 15.12.2014 г.: желчный пузырь сокращен, практически не содержит свободной желчи, в просвете конкременты до 9 мм, размеры – 27–13 мм. Стенки плохо дифференцируются. Желчные протоки: визуализируются фрагменты общего желчного протока до 5 мм. Просвет однородный, без эхогенных включений на визуализированных участках. Эхогенность стенок – в пределах нормы. Внутрипеченочные протоки не расширены. Печень: визуализация удовлетворительная. Размеры долей: КВР правой доли – 140 мм, толщина левой доли – 68 мм. Контуры ровные. Паренхима дифференцированная, умеренно гетерогенная, незначительно повышенной эхогенности. Визуализированные фрагменты воротной вены – до 9 мм, их стенки – умеренно повышенной эхогенности. Поджелудочная железа обычной формы, размеры сегментов – 22–17–19 мм. Контуры ровные, четкие, сохранены. Рисунок ограниченно дифференцированный. Паренхима умеренно гомогенная, повышенной эхогенности, без очаговых изменений. Визуализируемые фрагменты ГГП не дилятированы, структура его стенок не изменена. Селезенка обычных размеров и структуры. В брюшной полости свободная жидкость объемом около 1000 мл. В плевральной полости – разобщение листов плевры: справа – до 19 мм, слева – до 14 мм. Заключение: признаки умеренных диффузных изменений печени и поджелудочной железы, свободной жидкости в брюшной полости, ЖКБ, оценка желчного пузыря затруднена вследствие малого наполнения.
УЗ-контроль органов брюшной полости от 18.12.2014 г.: в брюшной полости свободная жидкость объемом около 200 мл, в плевральной полости разобщение листов плевры: справа – до 19 мм, слева – до 14 мм. Заключение: признаки умеренных диффузных изменений печени и поджелудочной железы, свободной жидкости в брюшной полости, ЖКБ, оценка желчного пузыря затруднена вследствие малого наполнения. Положительная динамика объема свободной жидкости в брюшной полости по сравнению с исследованием от 15.12.2014 г.
УЗИ почек от 24.12.2014 г: эхографическая картина на момент осмотра – без патологии.
ЭГДС от 13.12.2014 г.: проксимальный геморрагический гастрит.

ЭхоКГ от 16.12.2014 г.: аорта – 3,4 см, стенки не уплотнены. Восходящий отдел аорты – 3,4 см. Раскрытие створок – 2,2 см. Vmax – 1,0 м/с. ГД – 4 мм рт. ст. Левое предсердие – 4,4/6,6 см из апикальной позиции. Клапанный аппарат сердца не изменен. Левый желудочек: КДР – 6,0 см. КСР – 4,6 см. ФВ – 42%, ТЗС – 0,9 см, ТМЖП – 0,9 см, АЗС – 0,9 см. АМЖП – 0,3 см. Зон дис-, акинеза не определяется. Определяется гипокинез передне-перегородочной области миокарда ЛЖ (практически на всем протяжении). Правые отделы: ПЖ – 3,9 см, ПП – 4,4/5,9 см. ДЭХО-КГ: нижняя полая вена – 1,8 см, на вдохе – менее 50%. Общий легочный ствол на уровне клапана ЛА – 2,5 см. Регургитация на митральном клапане – 1–2 ст. Регургитация на трехстворчатом клапане – 1 ст. Vmax – 2,2 м/с. ГД – 25 мм рт. ст. Регургитация на клапане легочной артерии – с признаками легочной гипертензии. Между задней стенкой и перикардом – эхонегативная полоса 0,4 см. Заключение: дилятация полостей сердца. Гипокинез передне-перегородочной области миокарда ЛЖ. Недостаточность МК и ТК. Признаки легочной гипертензии. Жидкость в перикарде. Снижение глобальной систолической сократимости миокарда ЛЖ.
ЭхоКГ от 24.12.2014 г.: ЧСС – 68 уд./мин. Аорта – 3,1 см, стенки не уплотнены. Восходящий отдел аорты – 3,4 см. Раскрытие створок – 2,0 см. Vmax – 1,4 м/с. ГД – 8 мм рт. ст. Левое предсердие – 3,7/5,6 см из апикальной позиции. Митральный клапан – створки тонкие, движение в противофазе. Трехстворчатый клапан и клапан легочной артерии органически не изменены. Левый желудочек: минутный объем – 141 мл, УО – 62 мл, ФВ – 50%. КДР – 5,4 см. КСР – 4,0 см. ФВ – 50%, ТЗС – 0,9 см, ТМЖП – 0,9 см, АЗС – 1,0 см. АМЖП – 0,6 см. Зон гипо, дис-, акинеза не определяется. Правые отделы: ПЖ – 3,5 см, ПП – 4,0/5,2 см. ДЭХО-КГ: общий легочный ствол на уровне клапана ЛА – 2,2 см. Подклапанная регургитация на митральном клапане. Регургитация на клапане легочной артерии без признаков легочной гипертензии. Подклапанная регургитация на трехстворчатом клапане. Заключение: экстрасистолия. Дилятация предсердий. Положительная динамика от 16.12.2014 г.
Консультации специалистов 15.12.2014 г.:
Невролог: на момент осмотра данных за острую патологию ЦНС нет. Нельзя исключить вторичный генез неврологической симптоматики. Необходимо проведение МСКТ головного мозга. Диагноз: токсическая энцефалопатия.

Инфекционист: получены результаты анализа крови на гепатиты А, В, С, D, Е. Диагноз острого вирусного гепатита снят. У пациента – ТГ или аутоиммунный гепатит.
По результатам обследования в клинике был выставлен следующий диагноз:
Основной: острый гепатит смешанного генеза (лекарственный, кардиальный), фульминантное течение.
Осложнения: синдром цитолиза, холестаза. Печеночная энцефалопатия 2 ст.
Сопутствующий диагноз: подострый инфекционный миокардит. ХСН III ст. (NYHA). ФК III. Двухсторонний гидроторакс. Гидроперикард. Асцит. Хронический гломерулонефрит, смешанная форма. ХПН I ст. Симптоматическая (рено-паренхиматозная) артериальная гипертензия. Ст. 3. Хронический панкреатит, обострение. Хронический бронхит курильщика, обострение.
В стационаре по тяжести состояния пациент находился в течение 5 сут в ОАР, а затем после стабилизации состояния был переведен в отделение гастроэнтерологии.
Проведено лечение: режим II. Диета ОВД 10. Адеметионин 1600–800 мг в/в кап. Поляризующая смесь в/в, кап. Фуросемид 40,0 в/в. Орнитин по 1 пак. х 3 р./сут. Урсодезоксихолевая кислота 250 мг по 1 капс. х 3 р./сут. Пантопразол 40 мг х 2 р./сут. Панкреатин 10 тыс. Ед по 1 капс. х 3 р./сут. Бисопролол 2,5 мг утром. Лозартан 50 мг/сут. Лактулоза 10 мл х 3 р./сут. Сеансы плазмафереза № 4. Преднизолон 60 мг/сут с последующим снижением дозы.

На фоне проведенного лечения была отмечена положительная динамика состояния пациента: уменьшилась общая слабость, исчезла одышка, улучшился аппетит, в анализе крови значительное снижение уровня трансаминаз (возвращение к исходному уровню), снижение уровня билирубина в 2 раза, уменьшение размеров полостей сердца и увеличение фракции выброса ЛЖ по ЭхоКГ. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение гастроэнтеролога, кардиолога поликлиники, показаны консультация и наблюдение нефролога.
Анализ данного клинического случая продемонстрировал, что пациент обладал одновременно большим числом факторов риска ЛПП, таких как осложненный преморбидный фон – наличие сердечной недостаточности; предшествующее поражение печени, о чем свидетельствовало исходное повышение уровня трансаминаз в 5–6 раз; поражение почек со снижением СКФ; длительный неконтролируемый прием обезболивающих препаратов; индивидуальная реакция на пропранолол, возможно, связанная с индивидуальной переносимостью препарата и национальной принадлежностью пациента, которые не были адекватно и своевременно учтены при назначении лекарственной терапии в стационаре. Изменение печени при застойной сердечной недостаточности ведет к нарушению клиренса лекарств, поэтому доза препаратов с высокой печеночной экстракцией, тем более относящихся к 1-й группе гепатотоксичных лекарств, должна быть предусмотрительно уменьшена.
Диагностика лекарственного гепатита проводится после исключения вирусного гепатита, опухолей печени, поджелудочной железы и желудка и при наличии приема соответствующего лекарственного средства. С помощью ПЦР-диагностики мы исключили у пациента гепатиты А, В, С, Е, D. Пункционная биопсия печени, часто используемая в нашей клинике, не проводилась в связи с тяжестью состояния пациента, да и в данном случае была бы малоинформативна, т. к. специфические гистологические изменения при ЛПП, как правило, отсутствуют [1, 2].
При уточнении ЛПП следует также исключить алкогольное поражение, метаболическую и генетическую этиологию, гемодинамические (ишемические) причины поражения печени: гипотензию, шок, сердечную недостаточность, васкулярную окклюзию и др. [1, 2, 6, 8, 9, 12].

В нашем случае у пациента имели место и гипотензия в ответ на прием средней терапевтической дозы пропранолола, и сердечная недостаточность, осложнившая миокардит, и предшествующий госпитализации длительный неконтролируемый прием комбинированного обезболивающего препарата, поэтому речь идет об остром гепатите смешанного генеза – лекарственного и кардиального.
Предотвращение развития ЛПП является сложной и не решенной до конца проблемой. При отсутствии заболевания печени любое изменение показателей ее функциональных проб требует пристального внимания, а при необходимости – отмены препарата. Во всех случаях появления признаков заболевания печени следует рассматривать вероятность побочного эффекта применяемого лекарственного средства, особенно когда речь идет о заболевании, напоминающем вирусный гепатит, у больных среднего и пожилого возраста. Если вирусный гепатит удается исключить, то причиной поражения печени часто оказываются лекарства.

В основе профилактики ЛПП лежат рациональное использование лекарственных средств и мониторинг возможных побочных эффектов, ограничение дополнительных гепатотоксических влияний. Ряд исследователей на фоне длительной комбинированной лекарственной терапии рекомендуют одновременное применение гепатопротекторов [1, 2, 5, 7].
Литература
1. Бацков С.С., Гордиенко А.В. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие. СПб.: ВМедА, 2002.
2. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ. 2001. № 9. С. 13—14.
3. Ключарева А.А. Лекарственный гепатит // Медицинские новости. 2007. № 14. С. 19–24.
4. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 2-е изд., переработ. и доп. М.: Медицина, 1993.
5. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обзор клин. фармакол. лекарственной терапии. 2005. Т. 4. № 1. С. 2—20.
6. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). М., 1999. С. 386–423.
7. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. 2006. Т. 8. № 7.
8. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders // J. Hepatol. 1990. Vol. 11. P. 272—276.
9. Juurlink D.N., Andrade R.J., Lucena M.I. et al. // New Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1974–1976.
10. Lee W.M., Senior J.R. // Toxicol. Pathol. 2005. Vol. 33 (1). P. 155—164.
11. Navarro V. J., Senior J. R. // New Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 731–739.
12. William M. L. // New Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. N 5. P. 474—485.
13. Bilici A., Karaduman M., Cankir Z. // Scand. J. Infect. Dis. 2007. Vol. 39 (2). P. 190—192.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak