Открытое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности нового средства от изжоги (Гевискон Форте®) во время беременности

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 20.03.2008 стр. 439
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Линдоу С.В., Регнелл П., Сайке Дж., Литтл С. Открытое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности нового средства от изжоги (Гевискон Форте®) во время беременности // РМЖ. 2008. №6. С. 439

Вступление В данном исследовании изучалась эффективность и безопасность нового антирефлюксного препарата Гевискон Форте при лечении изжоги во время беременности. Исследование являлось открытым, многоцентровым, IV фазы и проводилось в больницах и ро­дильных домах Великобритании и Южно–Африканской Республики. Беременные женщины (<38 недель беременности, n=83) в возрасте 18–40 лет, страдающие от изжоги, должны были принимать при необходимости 5–10 мл Гевискона Форте для облегчения симптомов. Основны­ми способами оценки являлись оценка эффективности исследуемого лекарства исследователем и женщинами после четырех недель на основе пятибалльной шкалы. После четырех недель оценки эффективности, данные исследователем и женщинами, были «очень хорошая» и «хорошая» у 88 и 90% женщин соответственно. Большинство женщин (57%, n=83) сообщали об облегчении симптомов в течение 10 минут. Сле­до­ва­тельно, Гевискон Форте эффективно и быстро снижает изжогу во время беременности. Его использование при беременности не представляет известных рисков для матери или ребенка [Международный Журнал Кли­ни­че­ской Практики, 2003; 57(3): 175–179].

В данном исследовании изучалась эффективность и безопасность нового антирефлюксного препарата Гевискон Форте при лечении изжоги во время беременности. Исследование являлось открытым, многоцентровым, IV фазы и проводилось в больницах и ро­дильных домах Великобритании и Южно–Африканской Республики. Беременные женщины (<38 недель беременности, n=83) в возрасте 18–40 лет, страдающие от изжоги, должны были принимать при необходимости 5–10 мл Гевискона Форте для облегчения симптомов. Основны­ми способами оценки являлись оценка эффективности исследуемого лекарства исследователем и женщинами после четырех недель на основе пятибалльной шкалы. После четырех недель оценки эффективности, данные исследователем и женщинами, были «очень хорошая» и «хорошая» у 88 и 90% женщин соответственно. Большинство женщин (57%, n=83) сообщали об облегчении симптомов в течение 10 минут. Сле­до­ва­тельно, Гевискон Форте эффективно и быстро снижает изжогу во время беременности. Его использование при беременности не представляет известных рисков для матери или ребенка [Международный Журнал Кли­ни­че­ской Практики, 2003; 57(3): 175–179].
45–85% беременных женщин жалуются на изжогу, и у них выявлятся гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Причем частота заболевания возрастает при беременности. Под влиянием гормонов плаценты и под воздействием внутрибрюшного давления от растущего плода ухудшается работа нижнего пищеводного сфинктера (НПС), в основном в третьем триместре. Расслабление НПС может привести к тому, что желудочный сок более свободно поступает в пищевод. Хотя симптомы обычно являются мягкими или средними по интенсивности и сами проходят после родов, они могут вызвать большее недомогание, чем другие потенциально более серьезные состояния, а также привести к нарушению сна и пищеварения, тем самым косвенно оказывая неблагоприятное воздействие на мать и плод.
Временная природа этого состояния и опасение, что принимаемые во время беременности лекарства могут принести вред развивающемуся плоду, означают, что дополнительно к рекомендациям по образу жизни лечение обычно начинается с более мягких способов – простыми антацидами или антирефлюксными препаратами на основе альгината. Тем не менее полноценные клинические испытания по проверке эффективности и безопасности редко проводятся в этой группе больных, и, следовательно, существует ограниченное количество данных в поддержку использования этих препаратов для данного показания. Несмотря на то, что главные структуры органов у плода развиваются к 12–й неделе и период чувствительности к порокам развития существует до 16–й недели, лекарства, принимаемые на более поздних сроках беременности, также могут принести вред развивающемуся плоду.
Гевискон Форте® является уникальным антире­флюкс­ным препаратом на основе альгината, содержит значительно меньше натрия на дозу препарата, чем обычные формулы альгината. Он образует устойчивый невсасывающийся барьер в желудке, препятствующий попаданию в пищевод кислоты и пищи, которые могут повредить слизистую пищевода и вызвать изжогу. Данный несистемный способ действия означает, что в отличие от других применяемых способов лечения изжоги и ГЭР его использование во время беременности теоретически не представляет опасности для матери или ребенка. Более того, на несистемный способ действия Гевискона Форте не могут повлиять биологические изменения, связанные с беременностью.
Данное исследование было проведено в целях документального подтверждения эффективности Гевискона Форте при лечении симптоматического ГЭР во время беременности. Также документально фиксировалась информация о его неблагоприятном воздействии на мать, плод и новорожденного.
Методы исследования
Данное открытое многоцентровое исследование IV фа­зы проводилось в 7 больницах и родильных домах: 3 в Великобритании и 4 в Южно–Афри­канской Республике (ЮАР). В исследование включались беременные женщины (<38 недель беременности) в возрасте 18–40 лет, страдающие от изжоги в результате текущей беременности и испытавшие изжогу в течение предыдущих 72 часов. Исключались пациентки с установленным желудочно–кишечным кровотечением, затрудненным глотанием, необходимостью диеты с пониженным содержанием натрия, а также участвующие в другом клиническом испытании. От каждой пациентки перед включением ее в исследование получали письменное информированное согласие. Женщины выводились из исследования только тогда, когда они больше не желали продолжать свое участие.
Ввиду того, что в странах, где проводилось исследование, нет других разрешенных в течение всего срока беременности лекарств от изжоги и было неэтичным прекращать лечение или использовать плацебо, в данном исследовании не было контрольной группы.
Кроме двух посещений, связанных с исследованием (один для обследования и один для оценки результатов исследования после четырех недель лечения), пациентки обследовались во время каждого обычного посещения клиники во время беременности и после родов. В течение 4–недельного срока иссле­до­вания женщины должны были принимать 5–10 мл исследуемого лекарства Гевискон Форте при необходимости снятия симптомов (не более 40 мл в сутки). Пациенткам разрешалось продолжать лечение после четырехнедельного оценочного срока, если исследователь и пациентка были удовлетворены безопасностью и эффективностью лечения.
Во время посещений для обследования и для оценки результатов исследования оценивались симптомы изжоги и регургитации. Исследователь и пациентки также оценивали общую эффективность исследуемого лекарства по пятибалльной шкале (очень хорошая, хорошая, приемлемая, плохая, очень плохая). Женщины также оценивали среднее время начала снижения симптомов после приема лекарства.
Во время всех посещений в течение беременности записывались случаи наличия/отсутствия изжоги и регургитации от времени последнего посещения.
При каждом посещении оценивались нежела­тель­ные явлении и измерялось кровяное давление; также записывались подробности любых других обычных проведенных оценок состояния во время беременности. Во время посещений для обследования и для оценки результатов исследования измерялись электролиты в сыворотке. Записывались подробности родов, а также развитие новорожденного ребенка и количество баллов по шкале Апгар. Во время проведения исследования исключались любые лекарства против изжоги, за исключением исследуемого лекарства. Отмечались подробности приема всех лекарств во время исследования, включая их ежедневную дозу и состояния, по поводу которых принимались данные лекарства.
Критической точкой первичной эффективности являлось общее впечатление исследователя от лечения после четырех недель, что обобщалось с помощью распределений частоты для анализируемых групп (in¬tention–to–treat – ITT) и групп, где можно было оценить эффективность.
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской Декларацией и правилами надлежащей клинической практики. Местные независимые этические комитеты одобрили протокол исследования.
Результаты
В исследовании принимали участие 150 женщин (Великобритания, n=54; ЮАР, n=96). За исключением этнического происхождения индивидуальные данные пациенток в Великобритании (ВК) и ЮАР были сопоставимы (табл. 1), хотя пациентки в Вели­ко­британии участвовали в исследовании на более ранних сроках беременности. Две пациентки выбыли из исследования перед приемом исследуемого лекарства, таким образом, группа по оценке безопасности состав­ляла 148 пациенток (Великобритания, n=52; ЮАР, n=96). На протяжении всего исследования было исключено во­семь женщин (отсутствие эффекта – 1, нарушение ком­пла­ент­ности – 6 и выход из исследования – 1). Поэто­му ис­следование включает данные по 142 женщинам (Велико­британия, n=49; ЮАР, n=93) (табл. 2). По 146 па­ци­енткам есть данные по эффективности препарата – они и составили группу обработки.
После 4 недель исследователь оценивал эффективность Гевискона Форте как «очень хорошую» или «хорошую» (т.е. считал лечение успешным) у 88% (95% CI, 82,0–93,1%) пациенток (рис. 1А). В ходе всех посещений во время исследования, при которых женщины сообщали об использовании исследуемого лекарства, включая обычные посещения в ходе беременности, исследователь считал лечение успешным в 80% посещений.
Оценка женщинами эффективности лечения в ходе посещения после 4 недель исследования была сопоставима с оценкой исследователя, при этом 90% (95% CI, 83,6–94,1%) пациенток оценивали эффективность Гевискона Форте как «очень хорошую» или «хорошую» (рис. 1В). В ходе всех посещений во время исследования, при которых использовалось исследуемое лекарство, пациентки оценивали лечение как успешное в 81% посещений.
Частота и тяжесть изжоги снижались днем и ночью (рис. 2). Большинство женщин сообщали об облегчении симптомов в течение 10 минут (57%, n=83), и почти все сообщали об облегчении в течение 20 минут (93%, n=136) (рис. 3).
В группе безопасности (n=148) средняя ежедневная доза Гевискона Форте составляла 12,8 мл у пациенток в ВК и 19,7 мл у пациенток в ЮАР. После первого четырехнедельного срока исследователь считал возможным для 82% женщин (n=122) продолжить прием исследуемого препарата. Из них 120 (81% всех женщин) выразили желание это сделать. Те, кто продолжение лечения сочли для себя неподходящим, главным образом сообщали, что им «не нравился вкус» или потому, что они уже родили. Но ни для одной пациентки это не было вызывано соображениями безопасности.
Из 148 женщин, принимавших исследуемое лекарство, 90 (61%; ВК – n=43; ЮАР – n=47) сообщали о не­бла­гоприятных воздействиях (общим количеством 240) в ходе исследования, только девять из которых считались «возможно» или «вероятно» связанными с исследуемым лекарством. У 25 женщин (17%) было 46 неблагоприятных последствий (НП), классифицируемых как серьезные; из них чаще всего сообщалось о необходимости кесарева сечения (18 женщин).
У большинства женщин показатели электролитов сыворотки были в пределах нормы или имели незначительные отклонения. У одной пациентки наблюдалось клинически значимое увеличение сывороточного калия.
Кроме НП, о которых сообщали пациентки, 10 НП было обнаружено у 10 плодов и 33 НП у 23 новорожденных. Самым распространенным НП для плода было угнетение плода (три случая у трех плодов), и для новорожденных – постнатальная или новорожденная дисфункция (14 случаев у 12 новорожденных). Ни один из случаев неблагоприятного воздействия на плод или но­во­рожденного не считались «возможно» или «вероятно» связанными с исследуемым лекарством.
Все случаи серьезных неблагоприятных явлений (СНЯ) для плода наступали совместно с таковыми у матери, главным образом при кесаревом сечении. Шесть случаев СНЯ были выявлены у 6 плодов (включая угнетение плода и расстройство внутриутробного развития) и 10 СНЯ были обнаружены у 8 новорожденных (включая боль в животе и воспаление легких). Большинство их этих неблагоприятных явлений классифицировались как серьезные, потому что они требовали госпитализации или угрожали жизни. Один плод умер (один из близнецов) после кесарева сечения. Ни один из случаев СНЯ у женщин, новорожденных или плодов не считался связанным с исследуемым лекарством.
У 142 матерей родилось 145 детей (у трех матерей родились двойни). За исключением одного новорожденного (одного из близнецов), по которым имелись послеродовые данные, остальные были живыми при родах. Большинство детей (93%, n=135) родились после 36–44 недель беременности; остальные 7% (n=10) были недоношенными (<36 недель беременности). Средний срок беременности составлял 38,9 недель (SD 1,8, диапазон 32–42 недель).
Баллы Апгар составляли или предполагались более 7 для 93% новорожденных во время первичной записи и для 99% при повторной записи. Наблюдаемые в данном исследовании неблагоприятные явления указаны в таблице 3.
Обсуждение
Проспективные клинические исследования во вре­мя беременности, скорее, являются исключением, а не пра­вилом. Это главным образом объясняется беспокойством врачей и матерей за благополучие плода. Хотя изжога часто считается небольшим расстройством при беременности, имея обычно мягкую или среднюю ин­тен­сивность, и проходит после родов, она может вы­звать большее недомогание, чем другие потенциально более серьезные состояния. При отсутствии лечения изжога может привести к нарушению сна и пищеварения, и тем самым оказать неблагоприятное воздействие на пищеварение и эмоциональное состояние матери. Допол­нительным, но мало обсуждаемым последствием болезни регургитации является бронхоспазм, чему спо­собствует то, что отрыгиваемый материал достигает нижних воздухоносных путей.
ГЭР и изжога требуют быстрого и эффективного лечения. В случае с беременными женщинами существуют дополнительные опасения за безопасность плода. Несмотря на то, что главные структуры органов развиваются за 12 недель, и период чувствительности к порокам развития существует в течение 16 недель после зачатия, лекарства, принимаемые на более поздних сроках беременности, также могут нарушить развитие плода. Поэтому любое лечение, не связанное с системным воздействием, является более предпочтительным для беременных женщин.
Гевискон Форте имеет несистемный способ воздействия, образуя вязкий, почти нейтральный «плот» с низкой плотностью, который плавает над содержимым желудка, физически преграждая его попадание в пищевод. Следовательно, способ его действия не дол­жен ока­зывать влияния на физиологические изменения, свя­занные с беременностью, и его использование не должно представлять значительной опасности для матери или ребенка.
В опубликованных ранее исследованиях по лечению изжоги во время беременности соблюдался устойчивый относительно короткий срок лечения.
В противоположность этому, в текущем исследовании состояние женщин оценивалось при каждом обычном посещении клиники в ходе беременности и после родов, а также в ходе посещений, связанных с исследованием, после четырех недель приема препарата. Кроме того, женщинам разрешалось начинать и прекращать прием лекарства по необходимости. Поэтому условия данного исследования были более широкими, что в большей степени соответствует реальной клинической практике. Основания для беспокойства по причине длительного приема лекарства были сведены к минимуму. В поддержку этого говорит хороший показатель продолжения приема препарата пациентками, и то, что послеродовые данные имелись по 95% участвовавших пациенток. Кроме того, большинство женщин выразили согласие продолжать прием Гевискона Форте после 4 недель исследования.
В данной работе совпадали оценки исследователя и пациенток относительно эффективности препарата в течение всего срока исследования, при этом обе стороны оценивали лечение с помощью Гевискона Форте как успешное приблизительно в 90% случаев. Это интересное наблюдение, поскольку (особенно при исследованиях желудочно–кишечных расстройств) часто наблюдается значительное расхождение между мнениями исследователя и пациента об эффективности лечения. Данное наблюдение может указывать, что исследуемая группа (беременные женщины) действительно имеет жалобы на регургитацию и лучше отвечает на лечение с использованием препарата, который разработан для лечения регургитации содержимого желудка.
Так как данное исследование предназначалось в основном для подтверждения эффективности, безопасности и правильности дозировки Гевискона Форте при его использовании для лечения изжоги при беременности, было решено, что использование плацебо в контрольных целях не будет соответствовать интересам пациентов.
В предыдущем открытом исследовании с участием 50 беременных женщин эффективность суспензии альгината (Гевискона®) получила оценки «очень хорошая» и «хорошая» в 72% случаев. Лучшая эффективность препарата Гевискон Форте в настоящем исследовании может объясняться несколькими факторами, включая больший размер группы, режим дозировки и длительность лечения. Также это может быть связано (по крайней мере, частично) с уникальным составом формулы Гевискона Форте. Эффективность препаратов альгината связана со свойствами образуемых ими плотов, т.е. силой и растяжимостью плота, местом его нахождения и распределения в желудке. Исследования in vitro с использованием Гевискона Форте показали лучшие свойства лекарства по сравнению с другими альгинатными препаратами.
Результаты настоящего исследования также превосходят результаты исследований, проводившихся среди не беременных пациентов. В одном из прошлых исследований Гевискон Форте в дозе 10 мл сравнивался с плацебо у пациентов с симптомами изжоги и регургитации. В том эксперименте 84% пациенток оценили эффективность Гевискона Форте как «очень хорошую» или «хорошую» после 4 недель лечения, в настоящем же исследовании – 90%.
В данном исследовании большинство женщин (57%) сообщали о быстром начале действия Гевискона Форте в течение 10 минут, и почти все (93%) сообщали о начале действия в течение 20 минут. Это соответствует данным предыдущего исследования, которое показало почти мгновенное увеличение рН в пищеводе после приема жидкого альгината. В данном исследовании снижение тяжести и частоты дневных и ночных симптомов наблюдалось после четырех недель. Ночные симптомы могут быть особенно беспокоящими и значительно нарушающими сон, в особенности во время третьего триместра беременности. Нарушения сна часто наблюдаются во время беременности и могут значительно ухудшать состояние организма.
В данном исследовании самыми неблагоприятными последствиями, о которых сообщали женщины, были расстройства, вызванные самой беременностью или ухудшающиеся при ее течении, и которые считались не связанными с исследуемым лекарством. Случаи неблагоприятных воздействий на плод или новорожденного ребенка были очень редкими и совпадали с ожидаемыми, но ни один из них не считался вызванным приемом исследуемого лекарства. Более того, наблюдалось небольшое различие в среднем количестве натрия или концентрации калия в сыворотке у матерей после 4 недель лечения.
В целом как пациенты, так и исследователи указали, что Гевискон Форте быстро и эффективно снижал симптомы желудочно–пищеводного рефлюкса. Отсутствие неблагоприятных последствий, связанных с приемом Гевискона Форте, является обнадеживающим и предсказуемым, так как данный препарат имеет местное дей­ствие.
Заключение
Данное исследование показало, что Гевискон Форте в дозе 5–10 мл (в зависимости от потребности) является высокоэффективным для облегчения симптомов изжоги и регургитации во время беременности и отличается быстротой действия. Исследование показало безопасность использования Гевискона Форте для беременных женщин.
Благодарность
Авторы данного исследования выражают благодарность д–ру Уоллу (Вокинг, Саррей, Великобритания), д–ру Рис (Челмсфорд, Эссекс, Великобритания), д–ру Мараззи (Лезерхед, Саррей, Великобритания), д–ру Мак Интаиру (Йоханнесбург, ЮАР), д–ру Альперштайну (Кейтпаун, ЮАР), д–ру Папаварнавасу (Морнингсайд, ЮАР) и д–ру Хофмейру (Йоханнесбург, ЮАР).
Лекарство для исследования и поддержка в виде финансового гранта были любезно предоставлены компанией Рекит Бенкисер Хелскер (Великобритания) Лдт.









Литература
1. Кац ПО. Желудочно–пищеводная регургитация во время беременности. Clin Perspec Gastroenterol; Май/июнь: 164–167.
2. Рубин П. Лечение лекарствами во время беременности. BMJ 1998; 317:1503–1506.
3. Долк X., Никольс Р. Оценка влияния Чернобыля на преобладание пороков развития в 16 регионах Европы. Int J Epidemiol 1999; 28: 941–948.
4. Ланг Г.Д., Дугал А. Сравнительное исследования действия Суспензии Альгикона (Algicon Suspension) и трисиликатной смеси магния (magnesium trisilicate mixture) в лечении диспепсии регургитации во время беременности. Br J Clin Pract 1990; Suppl 66: 48–51.
5. Черри С.Х., Меркатц И. Медицинские, хирургические и гинекологические осложнения во время беременности. 4–е изд. Baltimore: Williams&Wilkins 1991; 925–926.
6. Узан М., Узан С, Суре К., Ричард–Берт К. Изжога и регургитация во время беременности: эффективность и безопасность лечения суспензией Гевискон®. Rev Fr Gynecol Obstet 1988; 83: 569–572.
7. Чэтфилд С. Сравнение эффективности препарата альгината Гевискон Форте с плацебо при
лечении болезни желудочно–пищеводной регургитации. Curr Med Res Opin 1999; 15:152–159.
8. Буркит В., Джолифф И.Г., Сайке Дж., Деттмар П.В. Британские суспензии альгината: методология для изучения барьерных свойств. Шестой Всемирный Конгресс OESO, Париж 2000, Статья 26, 75.
9. Вашингтон Н., Сайке Дж., Паркер М.А. и др. Срок начала действия альгината натрия, ранитидина, омепразола и воды на основе пищеводного рН. Гастроэнтерология 1999; 116: G1529.
10. Минделл Дж.А., Якобсон Б.Дж. Нарушения сна во время беременности. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2000; 29: 590–597.IJCP, апрель 2003, том 57, № 3 Авторская статья-
IJCP, апрель 2003, том 57, № 3


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak