Печеночная энцефалопатия. Алгоритм дифференциальной диагностики и тактика ведения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2010 стр. 291
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Полунина Т.Е., Маев И.В. Печеночная энцефалопатия. Алгоритм дифференциальной диагностики и тактика ведения // РМЖ. 2010. №5. С. 291

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – синдром, характерный для пациентов с заболеваниями печени, определяется как спектр психоневрологических нарушений у пациентов, требующих проведения дифференциальной диагностики с другими нейропсихическими расстройствами. ПЭ характеризуется изменениями личности, интеллектуальными нарушениями и депрессиями. Важным условием для этого синдрома является нарушение портального кровотока. ПЭ развивается у пациентов без цирроза при спонтанном формировании порто–кавальных анастамозов или созданных хирургическим путем порто–системных шунтов.

Несмотря на частое развитие энцефалопатии у больных с циррозом печени, на сегодняшний день не существует надежных лабораторных методов для диагностики и объективной оценки ее степени тяжести. По предложению некоторых авторов, была опубликована классификация ПЭ, предложенная в 1998 г. на съезде специалистов в этой области. Согласно ей, печеночная энцефалопатия делится на типы: A (Acute) – связана с острой печеночной недостаточностью; B (Bypass) – связана с порто–системным шунтированием крови, заболевание печени отсутствует; С (Cirro­hosis) – связана с циррозом печени, портальной гипертензией и портосистемным шунтированием.
Клиническая классификация включает эпизодическую, персистирующую и минимальную ПЭ. Большая часть эпизодов энцефалопатии выявлялась при прогрессировании заболевания и длительной преципитации факторов, но иногда она сопутствует декомпенсации цирроза печени. ПЭ с минимальными проявлениями либо возникает в начале заболевания, либо рассматривается как субклиническая форма. У подобных пациентов клинические симптомы энцефалопатии выяв­ляются только при крайне подробном исследовании. К ранним признакам расстройства относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, краткость ответов. Изменения личности наиболее заметны у больных с хроническими заболеваниями печени. Они включают ребячливость, раздражительность, потерю интереса к семье. Подобные изменения личности могут обнаруживаться даже в состоянии ремиссии. Расстройства интеллекта варьируют в стадии с минимальными клиническими проявлениями и проявляются легкими нарушениями организации психического процесса. Изолированные расстройства возникают на фоне ясного сознания и связаны с нарушением оптико–пространственной деятельности: узнавание пространственной фигуры или стимула. Расстройства письма проявляются в виде нарушения начертания букв. Для оценки прогрессирования заболевания можно последовательно обследовать пациентов при помощи теста Рейтана на соединение чисел. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга; появ­ляется заторможенность и сонливость, что является проявлением повреждения астроцитов. Вопросы диагностики, лечения, тактики ведения подобных больных будут рассмотрены ниже.
Незначительные признаки ПЭ наблюдаются почти у 70% больных с циррозом печени. Симптомы наблюдаются у 24–53% пациентов, которые проходят хирургические вмешательства по формированию портосистемного шунтирования.
При минимальной ПЭ пациенты могут иметь нормальные способности в области памяти, языка, моторных навыков. Однако у пациентов с минимальной ПЭ нарушено постоянное внимание. Они могут иметь задержку в выборе времени реакции, что исключает вождение. Как правило, у пациентов с минимальной ПЭ имеются изменения психометрических и нейрофизиологических испытаний: теста связывания чисел, вызванных потенциалов исследования времени реакции на свет и звук.
Пациенты с легкой и среднетяжелой ПЭ демонстрируют снижение краткосрочной памяти, концентрации внимания при исследованиях психического статуса. Они могут проявляться признаками «хлопающего» тремора конечностей, что наблюдается также у пациентов с уремией, легочной недостаточностью, передозировкой барбитуратов.
У пациентов может быть сладкий «печеночный» запах изо рта, что проявляется при выдохе меркаптанов.
Патогенез
В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью ПЭ является «гипотеза глии». Печеночно–клеточная недостаточность и/или порто–системное шунтирование крови приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов. Это вызывает отек и функциональные нарушения астроглии: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов энергией АТФ, что клинически проявляется симптомами ПЭ (рис. 1).
Клиническая картина
При ПЭ поражаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина представляет собой комплекс различных синдромов. Она включает неврологические и психические нарушения:
– изменение личности (ребячливость, раздражительность, потеря интереса к семье);
– нарушение сознания с расстройством сна (инверсия нормального ритма сна и бодрствования, фиксированный взгляд, заторможенность и апатия, краткость ответов);
– расстройство интеллекта (замедленность речи, монотонность голоса, нарушения оптико–пространственной деятельности, проявляющиеся в тесте соединения чисел, начертания букв);
– «печеночный» запах изо рта;
– «хлопающий» тремор (астериксис).
Для обоснования диагноза ПЭ необходимо проведение тщательного сбора анамнеза, физикального обследования и неврологической экспертизы. Так, психометрические тесты выяв­ляют увеличение времени выполнения и числа ошибок; электроэнцефалография – замедление a–ритма до 7–8 кол./с, вызванные потенциалы головного мозга – снижение амплитуды и увеличение латентных периодов, спектроскопия магнитного резонанса – повышение интенсивности сигнала Т1, снижение миоинозитола/креатина, повышение пика глутамина. Чувствительность данных методов соответственно 60–85, 40–50, 50–85, 100%.
Диагноз ПЭ можно предположить при обнаружении признаков хронического заболевания печени (телеангиэктазия, пальмарная эритема, гинекомастия, асцит, желтуха, кровотечение из варикозно–расширенных вен). А у пациентов с циррозом рекомендовано изначально расценивать альтерацию психического статуса как ПЭ, пока не доказана иная этиология изменений. В таблице 1 показан метод оценки степени тяжести ПЭ по West–Haven. Пече­ночные звездочки или тремор характерны для ранних стадий заболевания, но они не являются патогномоничными, также как и уремия, наркотическое состояние из–за диоксида углерода, гипомагнемия и интоксикация дифенилгидантоином. Часто у пациентов с энцефалопатией можно выявить «печеночный» запах и гипервентиляцию.
При проведении лабораторных исследований у больных с ПЭ часто выявляются признаки тяжелых биохимических расстройств и синтетической дисфункции печени. Необходимо проведение и других исследований, включая электроэнцефалограмму. Вызванные потенциалы и психометрическое исследование могут быть полезными для дифференцирования ПЭ от деменции, но вопрос об их целесообразности рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае.
С целью исключения нарушения функции нервной системы вследствие других причин и выявления факторов, влияющих на развитие ПЭ, наряду с инструментальными исследованиями головного мозга часто проводят:
– исследование артериальных газов крови;
– биохимический анализ крови;
– общие анализы мочи, крови;
– бактериологическое исследование мокроты и мочи;
– исследование мочи и крови на содержание яда;
– исследование уровня алкоголя в крови.
При наличии лихорадки и лейкоцитоза в сочетании с ПЭ необходимо проведение люмбальной пункции для исключения менингита. Дифференциальный диагноз энцефалопатии представлен в таблице 2.
Тактика ведения пациентов
Важнейшим направлением в ведении ПЭ является постоянный поиск, выявление и лечение причин симптомов ПЭ. Факторами, влияющими на развитие заболевания, являются:
• избыток белка в пище;
• желудочно–кишечное кровотечение;
• инфекции (особенно спонтанный бактериальный перитонит, инфекция мочевых путей и кожи, дыхательных путей, бактериемия);
• электролитный дисбаланс, ацидоз, дегидратация;
• состояние после трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования;
• нарушение функции почек;
• гипогликемия;
• гипоксия;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• обострение хронического активного гепатита на фоне цирроза;
• препараты, снимающие возбуждения ЦНС (седативные препараты, снотворные средства и т.д.);
• отек мозга (при острой печеночной недостаточности);
• цирроз терминальной стадии.
Некоторые заболевания печени, такие как хронический вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит или острый алкогольный гепатит, могут вызывать ПЭ при обострениях в отсутствие достаточных компенсаторных механизмов. Так, при первом эпизоде энцефалопатии повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. При энцефалопатии, развивающейся после ТВПШ, следует ограничить поступление белка с пищей и прием лактулозы. В случае отсутствия факторов преципитации после тщательного поиска, вероятнее всего, данная энцефалопатия является одним из проявлений заболевания печени. Следует отметить, что проблему возникновения энцефалопатии можно решить с помощью пересадки печени.
Рекомендации по питанию
Ограничение белка в пище оправдало себя в течение многолетней практики. Однако для стадии с минимальными проявлениями это является исключением, не необходимым условием. Потребление белка менее 40 г/сут. приводят к отрицательному азотистому балансу и постепенному развитию истощения. Подобные нарушения усугубляются большой потерей белка при периодических парацентезах. Таким образом, рекомендуется ограничивать поступление белка с пищей в основном при отрицательной динамике. Для пациентов с энцефалопатией I и II стадии рекомендованная суточная доза белка составляет 30–40 г/сут. Тяжелая энцефалопатия III или IV стадии требует дальнейшего ограничения белка от 0 до 20 г ежедневно в течение проведения интенсивной терапии. Однако после выздоровления суточное количество белка должно быть постепенно увеличено в соответствии с неврологическим статусом пациента. Основная концепция терапии состоит в поддержании баланса между коррекцией энцефалопатии и профилактикой истощения. При этом большую часть должны составлять растительные белки из–за высокого содержания волокна и низких количеств ароматических аминокислот. Подобная диета не рекомендована для длительного применения. Таким образом, желательно проведение подробной беседы с пациентом и его родственниками для объяснения необходимости и методов ограничения белка в пище.
Комбинированная терапия
Лактулоза (Дюфалак) – препарат, который метаболизируется в толстой кишке сахаролитическими бактериями (Bifidobacterium, Lactobacillus) до короткоцепочечных жирных кислот, что приводит к подкислению кишечного содержимого, подавляет рост протеолитической микрофлоры (Clostridium, Enterobacter, Bactero­ides) и за счет этого снижает продукцию аммиака. Кроме того, снижение pH в толстом кишечнике приводит к ускорению продвижения кишечного содержимого, что сокращает время на образование аммиака и ускоряет его выведение. Рекомендуемая доза Дюфалака составляет от 30 мл перорально 2–4 раза/сут. Однако чувствительность к Дюфалаку индивидуальна, вследствие чего рекомендовано инструктировать пациентов о необходимости самостоятельного титрования дозы препарата до постепенного достижения 3–5 полужидких испражнений в сутки. К сожалению, наи­более часто допускаемая врачами ошибка при лечении энцефалопатии – упущение информирования пациентов о правильном использовании Дюфалака. Воз­мож­ные побочные эффекты терапии лактулозой в случае применения высоких доз включают: ощущение чрезмерно сладкого вкуса, риск повышения содержания глюкозы в крови у больных диабетом, вздутие живота и метеоризм. Перорально лактулоза показана пациентам с I или II стадией энцефалопатии, а в случае развития тяжелой энцефалопатии или печеночной комы (III или IV стадия) Дюфалак следует вводить через назогастральный зонд. В некоторых клиниках предпочитают проведение клизм с Дюфалаком, так как они задерживаются в ободочной и толстой кишке, что позволяет увеличить дозу (клизмы: 300 мл Дюфалака плюс 700 мл воды из крана) и избежать риска аспирации у пациентов, который возрастает в подобных ситуациях. Несмотря на высокую эффективность этого средства, его применение у больных с тяжелой энцефалопатией требует тщательного контроля.
Лактулоза является неадсорбируемым дисахаридом. Дюфалак препятствует кишечному синтезу аммиака по ряду механизмов. Конверсия Дюфалака в молочную кислоту – результат расщепления ее сахаролитическими бактериями. В итоге происходит подкисление кишечного содержимого, что способствует преобразованию NH3 в NH4+ и препятствует прохождению NH3 из кишечника обратно в кровь. Кроме того, подавляется рост бактерий кишечной палочки, что приводит к увеличению уровней лактобактерии (рис. 2).
Первоначальные доза Дюфалака составляет 90–120 мл/сут., ежедневно 30–45 мл 2–3 раза/сут. Доза может быть увеличена. Пациенты должны быть проинструктированы по сокращению дозирования Дюфа­лака в случае диареи, спастических болей в животе или вздутия живота. Критерием эффективности лечения является наличие мягкого стула 2–3 раза/сут. Передо­зировка может привести к сильной диарее, нарушению электролитного равновесия и гиповолемии. На протяжении почти четырех десятилетий лактулоза являлась предметом клинических испытаний, которые продемонстрировали эффективность препарата в лечении ПЭ.
Антибиотики
Неомицин, метронидазол, ванкомицин, фторхинолоны рекомендованы с целью снижения избыточной контаминации микрофлоры ободочной кишки. Перво­начальная дозировка неомицина составляют 250 мг перорально 2–4 раза/сут. Лечение аминогликозидами имеет побочные эффекты: ототоксичность и нефротоксичность, которые препятствуют использованию препаратов.
Рифаксимин – антибиотик широкого спектра действия, является полусинтетическим производным рифамицина, который необратимо связывает b–субъединицы фермента бактерий, ДНК–зависимой РНК полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий.
Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно–кишечные инфекции. В 2005 г. препарат был рекомендован для лечения ПЭ. В отличие от неомицина, его профиль переносимости сравним с плацебо. Несколько клинических испытаний показали, что рифаксимин в дозе 400 мг, принятых 3 раза/сут., сравним по эффективности с лактулозой с целью коррекции симптомов ПЭ. Тера­пев­тическая доза рифаксимина в лечении ПЭ требует титрования в зависимости от тяжести симптомов энцефалопатии. Рифаксимин эффективен при более низкой дозе (400 мг). Кроме того, длительность терапии варьирует (от 1 до 4 нед.). Продолжительное лечение рифаксимином может вызвать появление резистентности. Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния. Препарат снижает:
– образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксификации, участвуют в патогенезе и симптоматике ПЭ;
– повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике.
Выведение аммиака
Для увеличения выведения аммиака используется L–орнитин L–аспартат. Основной механизм действия препарата – активация образования мочевины из аммиака через стимуляцию фермента карбамоил синтетазы орнитинового цикла и непосредственного участия аспартата в качестве субстрата цикла Кребса.
В системе внутрипеченочного обезвреживания аммиака принимают участие 2 основные системы: перипортальный и перивенозный гепатоцит. Соответ­ствен­но 2 основных механизма – синтез мочевины с помощью карбамоил–синтетазы в перипортальном гепатоците и синтез глутамина в перивенозном гепатоците.
Орнитин усваивается митохондриями перипортальных гепатоцитов, где служит метаболитом в образовании мочевины и также активирует карбамоилфосфатсинтетазу – фермент, ускоряющий синтез мочевины. Орнитин участвует в синтезе полиамина, что приводит к активации выработки НАДФ, увеличивая энергический запас митохондрий гепатоцита
Орнитин аспартат: обезвреживает аммиак в перивенозных гепатоцитах и в мышечной ткани. В перивенозных гепатоцитах, в мышцах и головном мозге как дополнительная возможность утилизации аммиака работает цикл образования аминокислоты глутамина, где составная часть – аспартат – играет роль основного компонента в его синтезе. Аспартат превращается в аланин и оксалацетат, аланин, в свою очередь, снижает выделение энзимов из гепатоцитов (предотвращение снижения АТФ, снижение активности трансаминаз) – это способствует позитивному влиянию на пораженные гепатоциты. Орнитин аспартат снижает повышенный уровень аммиака в организме и, в частности, в головном мозге при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Обладает выраженным эффектом в отношении ПЭ. Действие препарата связано с его участием в орнитиновом цикле мочевинообразования. Орни­тин аспа­ртат диссоциирует на составляющие компоненты – аминокислоты орнитин и аспартат, которые всасываются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий и выводятся через цикл мочевины.
За снижением синтеза мочевины при ацидозе следует повышение ионов аммония с мочой. При таких условиях нетоксичной формой, транспортирующей аммиак из печени в почки, служит глутамин. Режим дозирования внутрь – 1 пакетик гранулята, растворенный в 200 мл жидкости, 2–3 раза/сут. после еды при минимальных проявлениях энцефалопатии. При нарушении сознания в зависимости от степени тяжести состояния, внутривенно водят 20–40 г в течение 24 ч. Длительность инфузии, частота и продолжительность определяются индивидуально. Максимальная скорость инфузии – 5 г/ч. Рекомендуется растворять не более 6 ампул на 500 мл инфузионного раствора.
Назначение аминокислот с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин и валин) для предотвращения поступления ложных нейромедиаторов в ЦНС давно оправдало себя как потенциальная терапия ПЭ.
ПЭ при острой печеночной
недостаточности
При острой (молниеносной) печеночной недостаточности всегда возникает ПЭ, которая быстро развивается из–за прогрессирующего снижения функции печени. Необходимо четко провести дифференциальную диагностику между симптомами отека головного мозга и ПЭ, возникающей при ОПН. Для этого рекомендовано проведение клинического обследования пациента, а в случае возникновения печеночной комы часто необходимо проведение измерения внутричерепного давления.
Тактика ведения пациентов с энцефалопатией при ОПН без отека мозга аналогична таковой при ПЭ вследствие хронических заболеваний печени. Напротив, наличие отека мозга требует назначения маннитола и барбитуратов, а также подготовки к срочной трансплантации. При этом полностью исключают белок из потребляемой пищи, а субстраты энергии применяются внутривенно. Обосно­ванно и применение пероральной лактулозы у больных с ОПН и умеренной энцефалопатией (стадии I и II) для очищения кишечника. Клизмы с лактулозой рекомендованы для пациентов при более тяжелой энцефалопатии, применение пероральных средств у которых затруднено. Коррекция метаболических нарушений у больных с энцефалопатией при ОНП аналогична таковой при ОПН. При переходе ПЭ в III и IV стадию следует провести интубацию пациента для снижения риска аспирации.
Таким образом, лечение ПЭ – это комбинированная терапия, которая на разных стадиях тяжести лечения включает терапию с использованием орнитина аспартата и Дюфалака (лактулозы). Режим дозирования орнитина аспартата: перорально 3–6 г 3 раза/сут. после еды при минимальных проявлениях энцефалопатии; внутривенно до 40 г в течение 24 ч при нарушении сознания, в зависимости от степени тяжести состояния (3–4–я стадии). Рекомендуемая доза Дюфалака (лактулозы) составляет от 30 мл перорально 2–4 раза/сут. При наличии неэффективности лактулозы в терапию включается рифаксимин.

Рис. 1. Схема патогенеза ПЭ [5]
Таблица 1. Степени тяжести ПЭ по West–Haven
Таблица 2. Дифференциальная диагностика ПЭ
Рис. 2. Механизм действия Дюфалака

Литература
1. Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В. Гепатология для практического врача /под редакцией Маева И.В.–М.: Авторская Академия 2009.– 350 с.
2. Полунина Т.Е. . Маев И.В. Алкогольное поражение печени Медицинский совет, №2. 2009 с.10–19
3. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство: Пер. с нем. / Под редакцией А.А. Шептулина. М :Геотар Медицина 2000.– 432с. Bianchi GP.
4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчевыводящих путей: Практич. Рук.: Пер.с анг. /под редакцией З.Г. Апросиной .Н.А. Мухина.–М.: Гэотар Медицина, 1999.–864с.
5. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Болезни органов пищеварения. – 2001. – №1. – С. 25–27.
6. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic patients with chronic encephalopathy. A randomized crossover comparison. J Intern Med 1993; 233:385–92
7. Blei AT. Hepatic encephalopathy. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, et al, editors. Oxford textbook of clinical hepatology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 1999. p. 765–83.
8. Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, et al. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal–systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterol 1977;72(part 1):573–83.
9. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K et al. Hepatic encephalopathy: definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002;35:716–21.
10. Larsen FS, Hansen BA, Blei AT. Intensive care management of patients with acute liver failure with emphasis on systemic hemodynamic instability and cerebral edema: a critical appraisal of pathophysiology. Can J Gastroenterol 2000;14(Suppl D): 105–11D.
11. Marchesini G, Bianchi G, Merli M, et al. Nutritional supplementation with branched–chain amino acids in advanced cirrhosis: a double–blind, randomized trial. Gastroenterol 2003;124: 1792–801.
12. Mas A, Rodes J. Sunyer L, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double–blind, double–dummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003;38:51–8.
13. Mullen KD, Dasarathy S. Hepatic encephalopathy. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editors. Schiff ’s diseases of the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven Pubs; 1999, p. 545–74.
14. Munoz S. Difficult management problems in fulminant hepatic failure. Sem Liv Dis 1993;13:395–413.
15. Munoz S. Nutritional therapies in liver disease. Sem Liv Dis 1991;11:278–91.
16. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003;114:188–93.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak