В большинстве проведенных исследований производилась оценка эффективности длительной деконтаминации кишечника с помощью перорального приема норфлоксацина (или других антибиотиков) у пациентов после эпизода СБП (вторичная профилактика) [7–11]. По результатам всех работ, вероятность рецидива СБП значительно снижалась. Однако не наблюдалось значимого улучшения показателей выживаемости. Роль норфлоксацина в первичной профилактике СБП не установлена. Только по данным одного рандомизированного плацебо–контролируемого исследования не было выявлено значимого влияния на вероятность развития СБП или выживаемость [12]. Однако дизайн исследования и отбор пациентов не были адекватными для выявления различий в выживаемости.
Идеальная группа для оценки эффективности профилактики норфлоксацином при циррозе печени – это пациенты с высоким риском развития СБП или ГРС. Выраженная печеночная недостаточность и низкое содержание белка в асцитической жидкости – важные предикторы СБП [13–16]. Нарушение циркуляторной и почечной функции – главный предиктор ГРС [3–6,17,18]. В данной статье приведены результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования, показывающие, что первичная профилактика нор­флоксацином у пациентов с высоким риском развития СБП и ГРС ассоциирована со значительным улучшением клинического течения заболевания и показателей выживаемости.
Материалы и методы
Пациенты
Мы обследовали пациентов с циррозом и асцитом, выявленными в период сентябрь 2000 г. – июнь 2004 г. Диагноз основывался на клинических, инструментальных данных и результатах ультрасонографии или гистологии.
Критерии включения: (1) возраст 18–80 лет, (2) со­держание белка в асцитической жидкости менее 25 г/л, (3) нарушение почечной функции (креатинин плазмы крови ?1,2 мг/дл, азот мочевины крови ?25 мг/дл или натрий плазмы крови ?130 мЭк/л) или тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Child–Pugh ?9 баллов с уровнем билирубина плазмы крови ?3 мг/дл). Такой показатель, как содержание белка в асцитической жидкости, был выбран, поскольку он является важным предиктором СБП [13–16]. Билирубин [14–16], альбумин плазмы крови [15] и протромбиновое время [15] также определялись в качестве независимых предикторов СБП, и по этой же причине была выбрана шкала Child–Pugh. Однако поскольку сывороточный уровень билирубина рассматривался по данным нескольких исследований [15,16], как очень сильный предиктор СБП, шкала Child–Pugh сочеталась с уровнем сывороточного билирубина. Значение 3 мг/дл (уровня сывороточного билирубина) было выбрано на основании двух исследований, которые показали, что уровень более 2,5 или 3,2 мг/дл ассоциирован с высокой частотой СБП [15,16].
Гипонатриемия, повышенный уровень креатинина или мочевины плазмы крови выбраны, поскольку они являются сильными предикторами ГРС типа–1 [3,4,18–20].
Критерии исключения: (1) эпизод СБП или профилактика норфлоксацином в анамнезе, (2) аллергия на хинолоны, (3) гепатоцеллюлярная карцинома, (4) данные об органической почечной недостаточности (ультра­сонографическое подтверждение обструктивной уропатии или паренхиматозного заболевания почек или гематурия и/или протеинурия) и (5) инфицирование вирусом иммунодефицита человека. Протокол был одобрен этическим комитетом каждой больницы. Пациент подписывал информированное согласие.
Протокол
В начале исследования проводились изучение истории болезни пациента и физикальное обследование, обследование печени и почек, анализы асцитической жидкости и культуральный анализ, осадочная проба свежей мочи и абдоминальная ультрасонография. Пациенты, удовлетворявшие критериям включения, были разделены на 2 группы: пациенты экспериментальной группы получали норфлоксацин 400 мг в сутки (1?таблетка), пациенты контрольной группы получали плацебо (1 таблетка в сутки). Идентичные таблетки нор­флоксацина и плацебо были изготовлены С.А. Мада­у­сом (Барселона, Испания). Рандомизация проводилась с использованием последовательной нумерации компьютером конвертов, содержащих схему терапии. Лечение начиналось незамедлительно после рандомизации. Визиты проходили каждые 2 месяца. Комплайнс пациентов оценивался путем их опроса и подсчетом таблеток на каждом визите. Затем выдавалась новая коробка с исследуемым препаратом. Пациент считался некомплаентным, если исследуемый препарат не принимался в течение 7 дней (или более) каждые 2 месяца. Прием норфлоксацина или плацебо прекращался в случае, если у пациента развивался СБП, производилась трансплантация печени или завершался период наблюдения продолжительностью 1 год. Выбор продолжительности наблюдения в 1 год основан на 3 пунктах. Во–первых, по данным предыдущего исследования, наибольшее различие в частоте рецидивов СБП (между пациентами, получавшими норфлоксацин или плацебо) наблюдалось на 11–м месяце отсроченного периода [7]. Хотя у включенных в данное исследование пациентов не было в анамнезе эпизода СБП, нами ожидались сходные различия в вероятности развития СБП между группами из–за крайне высокого риска инфицирования у пациентов в группе плацебо. Во–вторых, мы предположили, что смертность во время исследования будет тесно коррелировать с осложнениями СБП. Поэтому мы решили оценивать выживаемость в период наибольших различий в вероятности развития СБП. И, наконец, в связи с тем, что у наших пациентов наблюдалось серь­езное нарушение функции печени и/или почек, высокие показатели смертности ожидались в течение первого года после включения в исследование.
Диагностический лапароцентез производился только при клинических показаниях. Диагнозы спонтанной бактериемии, СБП, мочевой и других инфекций устанавливались, как описано ранее [21]. Тип–1 и тип–2 ГРН диагностировались в соответствии с критериями Междуна­родного сообщества по асциту [22]. Транзи­торная почечная недостаточность определялась как неустойчивое повышение креатинина плазмы крови (на >50%) выше 1,5 мг/дл. Лечение спонтанной бактериемии и СБП производилось с помощью цефтриаксона. Терапия изменялась при необходимости в соответствии с клиническим течением и микробиологическими результатами. Пациентам с СБП производилось внутривенное введение альбумина для предотвращения ГРС (1,5 г/кг массы тела при выявлении инфекции и 1 г/кг массы тела на третий день) [6]. Норфлоксацин (400 мг каждые 12 ч в течение 7 дней) назначался пациентам обеих групп, у которых развилось кровотечение из верхних отделов желудочно–кишечного тракта для предотвращения бактериальной инфекции [23]. Лечение ГРС с помощью вазоконстрикторов не производилось, по­скольку во время одобрения протокола (1999 г.) имелось очень мало данных об эффективности данного вида лечения.
Статистический анализ
Главной конечной точкой исследования была 3–месячная и годовая выживаемость. По результатам предыдущих исследований по профилактике СБП, не было выявлено значимых различий в выживаемости пациентов, получавших норфлоксацин и плацебо [7,12]. Однако настоящее исследование (в отличие от предыдущих) включало в основном пациентов с высоким риском развития ГРН типа–1, ассоциированную с СБП и поэтому, с высоким риском смерти в течение короткого периода времени. Значение годовой выживаемости в группе плацебо (25%) было установлено на основе предшествующих исследований, по результатам которых показатели годовой выживаемости составили 20, 26 и 38% для пациентов с ГРН типа–2 [24]; дилюционной гипонатриемией (П. Гинес, неопубликованный обзор [25,26]); и низким содержанием белка в асцитической жидкости, высоким уровнем билирубина и/или низким числом тромбоцитов [16] соответственно. Значение годовой выживаемости пациентов в группе норфлоксацина (55%) было установлено с учетом того, что селективная деконтаминация кишечника значительно снизит частоту СБП, являющегося наиболее частым исходом ГРН типа–1 [19] и самой частой причиной смерти пациентов на последних стадиях цирроза. Более того, недавние исследования показали, что применение норфлоксацина у пациентов с циррозом и асцитом ассоциировано со значительным улучшением системной гемодинамики, увеличением значения среднего артериального давления и подавлением активности ренина плазмы крови [27,28]. Эти 2 параметра – наиболее чувствительные предикторы выживаемости пациентов с циррозом и асцитом [19,29]. По расчетам необходимо было включить в каждую группу 34 пациента для достижения значения p менее чем 0,05 с ошибкой a 5% и ошибкой b 20%. Вторичные конечные точки – это частота развития СБП и ГРС в течение 1 года.
Значения сравнивались с помощью t–теста Стью­дента или теста c2 с коррекцией по Yates при необходимости. Кривые вероятности были построены с помощью метода Каплана–Майера. Результаты представлены как: относительный риск + 95%–й доверительный интервал или среднее значение±квадратичное отклонение. Вы­числения производились с помощью пакета статистических программ SPSS (версия 11.0, 2000; Чикаго). Различия считались достоверными при значении p 0,05.
Результаты
Исследуемая выборка
Всего было скринировано 157 пациентов с асцитом (с низким содержанием белка) и выраженной печеночной недостаточностью или нарушением функции почек. Из них 83 не приняли участие в исследовании в связи с наличием критериев исключения (61 пациент), смертью до рандомизации (8 пациентов). Из 74 рандомизированных пациентов 6 были исключены из анализа результатов: с пятью (3 в группе норфлоксацина и 2 в группе плацебо) был потерян контакт сразу же после рандомизации, а шестой пациент (из группы плацебо) был исключен из–за нарушения условий протокола (неизвестная ранее первичная профилактика норфлоксацином). Таким образом, в конечный анализ исследования было включено 68 пациентов: 35 из группы норфлоксацина и 33 – из группы плацебо. Причинами включения в исследование являлись: нарушение почечной функции у 20 пациентов (29%), тяжелая печеночная недостаточность у 14 (21%) и оба критерия у 34 (50%). Различий между группами по критериям включения выявлено не было. 65% пациентов были включены в исследование во время госпитализации, 23 из 35 пациентов – в группу норфлоксацина (66%) и 21 из 33 – в группу плацебо (64%). Главными причинами поступления в стационар были асцит, энцефалопатия и инфекции, отличные от СБП. В начале исследования не наблюдалось значительных различий между пациентами, получающими норфлоксацин или плацебо (табл. 1). Сходными были и начальные характеристики пациентов, включенных в исследование во время госпитализации или набранных амбулаторно, кроме частоты рефрактерного асцита, который чаще встречался у стационарных больных (43% против 12%, p=0,02).
Частота СБП и других бактериальных инфекций
У двух пациентов из группы норфлоксацина и у 10 из группы плацебо развился СБП (p=0,02), спонтанная бактериемия – у 0 и 4 пациентов соответственно (p=0,05). Частота других инфекций была сходна в двух группах (табл.?2). Вероятность развития СБП в течение1 года в группе норфлоксацина была значительно ниже (рис.?1). У 7 из 44 пациентов (16%), включенных в исследование во время госпитализации, во время периода наблюдения развился СБП. Этот показатель сходен с таковым у пациентов, включенных амбулаторно (5 из 24; 21%).
Большинство бактерий, выделенных в группе нор­флоксацина, были грамотрицательными бациллами (табл. 2). Грамположительные кокки и грамотрица­тель­ные бациллы выделялись в группе плацебо с одинаковой частотой. 11 из 13 грамотрицательных бацилл, выделенных в группе норфлоксацина, были резистент­ны к хинолонам по сравнению с лишь 1 из 6, выделенных в группе плацебо (p=0,01). В исследовании не наблюдалось ни одного случая СБП, вызванного хинолон–резис­тентными бактериями. Последние выделялись в большинстве случаев при мочевых инфекциях.
11 пациентов в группе норфлоксацина и 18 в группе плацебо выбыли из исследования до завершения 1 года наблюдения в связи с развитием СБП (2 и 10 пациентов соответственно), трансплантацией печени (6 и 6 пациентов соответственно) и потерей контакта (3 и 2 пациента соответственно). По 3 пациента из каждой группы были некомплаентны. Причинами некомплаентности были: отказ от лечения (3 и 1 пациент соответственно) и слабая приверженность к лечению (0 и 2 пациента соответственно). Эти 6 пациентов были включены в итоговый анализ результатов. Побочных эффектов, связанных с приемом норфлоксацина или плацебо, не наблюдалось.
Частота ГРС
Почечная недостаточность развивалась значимо реже у пациентов, получавших норфлоксацин (7 против 16 пациентов, p=0,03). Причинами почечной недостаточности были следующие: ГРС типа–1 (6 пациентов) и транзиторная почечная недостаточность (1 пациент) в группе норфлоксацина, и ГРС типа–1 (1 пациент), острый гломерулонефрит (1 пациент) и транзиторная почечная недостаточность (5 пациентов) в группе плацебо. ГРС был ассоциирован с бактериальной инфекцией у 4 пациентов в группе норфлоксацина (3 мочевые инфекции и 1 холангит) и у 6 пациентов в группе плацебо (3 мочевые инфекции, 1 СБП, 1 спонтанная бактериемия и 1 пневмония). ГРС развился в течение первых 3?месяцев периода наблюдения у 9 пациентов в группе плацебо и лишь у 1 пациента из группы норфлоксацина (p=0,006). Вероятность развития ГРС в течение 1 года была значимо ниже в группе норфлоксацина (рис. 2).
Смертность
Всего умерло 10 пациентов в группе норфлоксацина и 13 – в группе плацебо. Причины смерти показаны в таблице 3. Главной причиной смертности в обеих группах явилась ГРН (5 и 8 пациентов соответственно). Смерт­ность в течение первых 3 месяцев периода наблюдения была значимо выше в группе плацебо (10?против 2 пациентов, p=0,02). Трехмесячная (94% среди пациентов, получающих норфлоксацин, против 62% получающих плацебо) и годовая выживаемость (60% против 48% соответственно, p=0,05, рис. 3) была значимо выше в группе норфлоксацина.
Обсуждение
В данном исследовании группа пациентов, страдающих циррозом печени, с высоким риском развития ГРС и СБП, выявлена с использованием простых параметров, которые оценивают антибактериальную активность асцитической жидкости, степень печеночной недостаточности и тяжесть почечной дисфункции. Вероятность развития СБП и ГРС в течение 1 года в группе плацебо составила 61 и 41% соответственно. Важно отметить очень высокую эффективность внутривенного введения альбумина для предотвращения развития ГРС. Только у 1 из 12 пациентов с СБП (8%) развитие ГРС было ассоциировано с инфекцией. Этот показатель значительно ниже такового при отсутствии введения альбумина (30–40%) [6].
Исследование, целью которого явилась оценка эффективности длительного введения норфлоксацина, показало значительное влияние последнего на течение болезни у пациентов на последних стадиях цирроза. По этой причине конечными точками были вероятность развития СБП и ГРС в течение 1 года и выживаемость. Хотя в исследовании приняла участие лишь ограниченная группа пациентов с декомпенсированным циррозом печени, она представляет большое число пациентов, направленных на трансплантацию печени (32% из 459?пациентов в нашем центре за последние 5 лет). Именно с этим связано использование 3–месячной выживаемости в качестве первичной конечной точки. Мы хотели узнать, может ли улучшиться прогноз пациентов, ожидающих трансплантацию печени, при первичной профилактике с помощью норфлоксацина.
Влияние норфлоксацина на клиническое течение болезни у пациентов на последних стадиях цирроза связано со значительным снижением вероятности развития СБП и ГРС в течение 1 года. Более того, в группе норфлоксацина значительно увеличилась 3–месячная и годовая выживаемость. Важно отметить, что различие показателей выживаемости между группами было особенно выражено на третьем месяце и снижалось к 1 году периода наблюдения. Поскольку мы недооценили годовую выживаемость в группе плацебо при расчете размера выборки, мы не можем сделать выводы по поводу данной специфичной конечной точки.
По данным недавних исследований, профилактика СБП норфлоксацином сейчас может быть не столь эффективна, как в прошлом, из–за возросшей частоты встречаемости хинолон–резистентных бактерий в фекальной флоре пациентов с циррозом (вторично, из–за широкого использования этих препаратов) [21,30–33]. Наше исследование не выступает в поддержку этой концепции. Только у 2 из 35 пациентов в группе норфлоксацина во время исследования развился СБП, и ни в одном случае инфекция не была вызвана хинолон–резистентными бактериями. Эти бактерии выделялись в основном при мочевых инфекциях. С другой стороны, вероятность развития СБП в течение 1 года в группе норфлоксацина и плацебо в данном исследовании была сравнима с результатами Гинеса и др. [7], полученными в 1990 г. в их пилотном исследовании по оценке эффективности норфлоксацина в профилактике рецидивов СБП.
Механизм, по которому норфлоксацин сокращал вероятность развития ГРС, не зависел от его роли в профилактике СБП, поскольку в группе плацебо только у 1 пациента из–за инфекции развился ГРС. Также данный эффект не был связан с профилактикой других инфекций, поскольку они одинаково часто встречались в обеих группах. Последние исследования показали, что селективная деконтаминация кишечника норфлоксацином у пациентов с циррозом без бактериальной инфекции вызывает значительное улучшение циркуляторной функции вследствие повышения артериального давления и системной сосудистой резистентности, а также подавления активности ренина плазмы крови [27,28].
Это связано со значительным снижением циркуляции липополисахарид–связывающего протеина (маркер эндотоксемии), цитокинов, метаболитов оксида азота и уменьшением транслокации бактериальных продуктов из кишечника в системный кровоток [27]. Улучшение системного кровотока, вызванное норфлоксацином – привлекательная гипотеза для объяснения наших результатов, поскольку степень нарушения циркуляторной и почечной функций является наиболее важным предиктором развития ГРС у пациентов с циррозом и асцитом [17,18]. Пятнадцать из 16 пациентов с развившимся ГРС умерли. И именно ГРС был самой частой причиной смерти в нашем исследовании. Хотя не выявлено значимой разницы по частоте развития ГРС между группами, это осложнение возникало значительно позже у пациентов в группе норфлоксацина. Различия в уровне выживаемости по группам, следовательно, также было связано со временем возникновения ГРС.
Важным наблюдением является то, что положительное влияние норфлоксацина на развитие ГРС и смертность ограничивалось в основном тремя месяцами наблюдения. У нас нет четких объяснений этого феномена, поскольку влияние норфлоксацина на развитие СБП продолжалось в течение всего периода наблюдения. Также у нас нет объяснений более высокого уровня выживаемости пациентов в группе плацебо по сравнению с данными предыдущих исследований среди пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или нарушением почечной функции.
В заключение можно сказать, что первичная профилактика норфлоксацином у пациентов на последних стадиях цирроза печени и асцитом с низким содержанием белка связана со значимым снижением развития СБП и ГРС в течение 1 года и увеличением 3–месячной и годовой выживаемости. Очевидно, что таким пациентам показано длительное применение норфлоксацина, особенно в период ожидания операции трансплантации печени.

Реферат подготовлен Е.А. Климовой по материалам статьи Javier Fernandez, Miquel Navasa, Ramon Planas et al. «Primary Prophylaxis of Spontaneous Bacterial Peritonitis Delays Hepatorenal Syndrome and Improves Survival in Cirrhosis». Журнал гастроэнтерологии 2007;
133: стр. 818–824.

Литература
1. Navasa M, Rimola A, Rodes J. Bacterial infections in liver disease. Semin Liver Dis 1997;17:323–333.
2. Wong F, Bernardi M, Balk R, Christman B, Moreau R, Garcia–Tsao G, Patch D, Soriano G, Hoefs J, Navasa M, on behalf of the International Ascites Club. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club. Gut 2005;54:718–725.
3. Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A, Rimola A, Gassull MA, Arroyo V, Rodes J. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994;20:1495–1401.
4. Navasa M, Follo A, Filella X, Jimenez W, Francitorra A, Planas R, Rimola A, Arroyo V, Rodes J. Tumor necrosis factor and interleukin–6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998;27:1227–1232.
5. Ruiz–del–Arbol L, Urman J, Fernandez J, Gonzalez M, Navasa M, Monescillo A, Albillos A, Jimenez W, Arroyo V. Systemic, renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2003;38:1210–1218.
6. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz–del–Arbol L, Castells L, Vargas V, Soriano G, Guevara M, Gines P, Rodes J. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999;341:403–409.
7. Gines P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, Forne M, Miranda ML, Llach J, Salmeron JM, Esteve M, Marques JM, Jimenez de Anta MT, Arroyo V, Rodes J. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double–blind, placebo–controlled trial. Hepatology 1990;12:716–724.
8. Rolanchon A, Cordier L, Bacq Y, Nousbaum JB, Franza A, Paris JC, Fratte S, Bohn B, Kitmacher P, Stahl JP, Zarski JP. Ciprofloxacin and long–term prevention of spontaneous bacterial peritonitis: results of a prospective controlled trial. Hepatology 1995;22:1171–1174.
9. Singh N, Gayowski T, Yu VL, Wagener MM. Trimethoprim–sulfamethoxazole for the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1995;122:595–598.
10. Bauer TM, Follo A, Navasa M, Vila J, Planas R, Clemente G, Vargas V, Bory F, Vaquer P, Rodes J. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence. Dig Dis Sci 2002;47:1356–1361.
11. Sandhu BS, Gupta R, Sharma J, Singh J, Murthy NS, Sarin SK. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic ascites. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:599–605.
12. Grange JD, Roulot D, Pelletier G, Pariente EA, Denis J, Ink O, Blanc P, Richardet JP, Vinel JP, Delisle F, Fischer D, Flahault A, Amiot X. Norfloxacin primary prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic patients with ascites: a double–blind randomized trial. J Hepatol 1998;29:430–436.
13. Runyon BA. Low–protein–concentration ascitic fluid is predisposed to spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1986;91:1343–1346.
14. Llach J, Rimola A, Navasa M, Gines P, Salmeron JM, Gines A, Arroyo V, Rodes J. Incidence and predictive factors of first episode of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites: relevance of ascitic fluid protein concentration. Hepatology 1992;16:724–727.
15. Andreu M, Sola R, Sitges–Serra A, Alia C, Gallen M, Vila MC, Coll S, Oliver MI. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1993;104:1133–1138.
16. Guarner C, Sola R, Soriano G, Andreu M, Novella MT, Vila C, Sabat M, Coll S, Ortiz J, Gomez C, Balanzo J. Risk of a first community–acquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels. Gastroenterology 1999; 117:414–419.
17. Ruiz–del–Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Valer P, Gines P, Moreira V, Milicua JM, Jimenez W, Arroyo V. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 2005;42:439–447.
18. Gines A, Escorsell A, Gines P, Salo J, Jimenez W, Inglada L, Navasa M, Claria J, Rimola A, Arroyo V, Rodes J. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105:229–236.
19. Bataller R, Gines P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 1997;17:233–247.
20. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P, and the CAPPS investigators. Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survey. Hepatology 2006;44:1535–1542.
21. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, Rodes J. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140–148.
22. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, Reynolds TB, RingLarsen H, Scholmerich J. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164–176.
23. Rimola A, Garcia–Tsao G, Navasa M, Piddock LJ, Planas R, Bernard B, Inadomi JM. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000;32:142–153.
24. Arroyo V, Terra C, Gines P. New treatments of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2006;26:254–264.
25. Arroyo V, Rodes J, Gutierrez–Lizarraga MA, Revert L. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites. Am J Dig Dis 1976;21:249–256.
26. Planas R, Montoliu S, Balleste B, Rivera M, Miquel M, Masnou H, Galeras JA, Gimenez MD, Santos J, Cirera I, Morillas RM, Coll S, Sola R. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1385–1394.
27. Albillos A, de la Hera A, Gonzalez M, Moya JL, Calleja JL, Monserrat J, Ruiz–del Arbol L, Alvarez–Mon M. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement. Hepatology 2003;37:208–217.
28. Rasaratnam B, Kaye D, Jennings G, Dudley F, Chin–Dusting J. The effect of selective intestinal decontamination on the hyperdynamic circulatory state in cirrhosis. A randomized trial. Ann Intern Med 2003;139:186–193.
29. Llach J, Gines P, Arroyo V, Rimola A, Tito L, Badalamenti S, Jimenez W, Gaya J, Rivera F, Rodes J. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988;94:482–487.
30. Dupeyron C, Mangeney N, Sedrati L, Campillo B, Fouet P, Leluan G. Rapid emergence of quinolone resistance in cirrhotic patients treated with norfloxacin to prevent spontaneous bacterial peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:340–344.
31. Aparicio JR, Such J, Pascual S, Arroyo A, Plazas J, Girona E, Gutierrez A, de Vera F, Palazon JM, Carnicer F, Perez–Mateo M. Development of quinolone–resistant strains of Escherichia coli in stools of patients with cirrhosis undergoing norfloxacin prophylaxis: clinical consequences. J Hepatol 1999;31:277–283.
32. Novella M, Sola R, Soriano G, Andreu M, Gana J, Ortiz J, Coll S, Sabat M, Vila MC, Guarner C, Vilardell F. Continuous versus inpatient prophylaxis of the first episode of spontaneous bacterial peritonitis with norfloxacin. Hepatology 1997;25:532–536.
33. Ortiz J, Vila MC, Soriano G, Minana J, Gana J, Mirelis B, Novella MT, Coll S, Sabat M, Andreu M, Prats G, Sola R, Guarner C. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients. Hepatology 1999;29:1064–1069.