Плацебо– и парацетамол–контролируемое исследование эффективности и переносимости гиосцина бутилбромида при лечении рецидивирующих спастических болей в животе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 28.08.2006 стр. 1249
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Мюллер–Лисснер С., Титгат Г.Н., Пауло Л.Г., Бубек Дж., Пейл Х., Шафер Е. Плацебо– и парацетамол–контролируемое исследование эффективности и переносимости гиосцина бутилбромида при лечении рецидивирующих спастических болей в животе // РМЖ. 2006. №17. С. 1249

Введение Гиосцина бутилбромид (далее – гиосцин или ГББ) – это четвертичное аммониевое производное; in vitro показано, что он снижает тонус гладких мышц. За последние десятилетия гиосцин нашел широкое применение при лечении болей в животе в качестве спазмолитического средства.

Гиосцина бутилбромид (далее – гиосцин или ГББ) – это четвертичное аммониевое производное; in vitro показано, что он снижает тонус гладких мышц. За последние десятилетия гиосцин нашел широкое применение при лечении болей в животе в качестве спазмолитического средства.
В ряде недавно проведенных обзоров установлено, что боли в животе отмечают до 30% взрослых жителей Западных стран [1–3]. Если их связь с органическими, инфекционными или паразитарными заболеваниями не установлена, такие боли относят к функциональным заболеваниям желудочно–кишечного тракта [4]. Обычно в качестве симптоматической лекарственной терапии при рецидивирующих спастических болях в животе рекомендуют применять спазмолитические препараты. Однако поскольку многие из этих препаратов (в том числе гиосцин) были разработаны десятки лет назад, научным обоснованием для их применения по–прежнему остаются относительно устаревшие клинические данные. Тем не менее в ряде систематических обзоров и мета–анализов лечения синдрома раздраженной толстой кишки (СРК) показано положительное влияние спазмолитических/антихолинергических препаратов, в том числе гиосцина [5–7] на боли в животе и общие показатели состояния пациентов. К сожалению, статистическая мощность большинства проведенных клинических испытаний спазмолитических/антихолинергических препаратов недостаточна. Поэтому данные систематических обзоров невозможно применить к отдельным препаратам [8–10], в том числе и к включенным в эти мета–анализы.
Данное крупномасштабное исследование было проведено с целью пополнения научных данных об эффективности и переносимости гиосцина по сравнению с парацетамолом (ПАР), фиксированной комбинацией обоих препаратов (ГББ + ПАР) и плацебо (ПЛЦ) при лечении рецидивирующих спастических болей в животе.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Исследование эффективности и переносимости четырех видов лечения (гиосцин по 10 мг 3 р/сут., ПАР по 500 мг 3 р/сут., комбинация ГББ + ПАР по 10 + 500 мг 3 р/сут., ПЛЦ) в параллельных группах было организовано как двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое. Исследование было проведено в Германии с участием врачей общей практики и терапевтов. Был также включен ряд пациентов  частнопрактикующих гастроэнтерологов. После включения в исследование пациентам назначали лечение ПЛЦ одинарным слепым методом в течение 1 недели. Затем следовал 3–недельный период двойного слепого лечения исследуемым препаратом. Пациентов, отобранных для участия в этом периоде двойного слепого лечения, рандомизированно распределяли в одну из четырех групп, получавших различные виды терапии. Список рандомизации составляли по сбалансированной схеме из групп по 4 человека с помощью коммерческой программы ClinPro/LBL, версия 6.0 (Clinical Systems Inc., Garden City, NY, США). Пациентов, соответствовавших критериям включения, выявлял исследователь; включение пациентов проводилось последовательно в порядке поступления после завершения вводной фазы. Исследователям выдавали запечатанные конверты для экстренных случаев, которые разрешалось вскрывать только при возникновении у пациентов неотложных состояний. Доступ к коду рандомизации строго контролировали, и вид назначенного лечения оставался неизвестным для всех участвовавших в исследовании сторон до раскрытия официальной базы данных.
В исследовании было запланировано четыре посещения врача: посещение 1 – начало вводной фазы приема ПЛЦ, день 1 (посещение 2: начало двойной слепой фазы), день 8 (посещение 3) и день 21 (посещение 4: завершение двойной слепой фазы). Исследуемый препарат выдавали при посещениях 1–3 на период до следующего посещения. Оценки эффективности и безопасности проводили при посещениях 2–4.
Этические вопросы
Исследование проводили в соответствии с немецким законодательством в области фармакологии, Хельсинкской Декларацией (вариант 1996 года), принципами надлежащей клинической практики (GCP). Протокол исследования был рассмотрен и утвержден соответствующими Этическими Комитетами. Пациентов информировали устно и письменно, а также получали у них подписанное информированное согласие на включение в исследование.
Как исследуемый, так и препараты сравнения были изготовлены компанией Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Ингельхайм, Германия). Использовались сопоставимые наборы исследуемых препаратов, идентичные по цвету, размеру, виду поверхности таблетки и вкусу. Прием исследуемых препаратов проводили 3 раза в сутки по одной таблетке в каждой из групп обследуемых.
Группа обследуемых
В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте 18–70 лет, страдающих рецидивирующими спастическими болями в животе, независимо от характера дефекаций. Критериями включения были наличие болей в течение 2 месяцев и их интенсивность, нарушающая повседневную жизнедеятельность пациента. Строгой диагностики СРК в соответствии с критериями Manning, Римскими I или II, не проводили [4,11,12]. Критериями исключения были беременность или кормление грудью, злоупотребление алкоголем, частые рвоты, неспособность соблюдать график посещений врача или регулярно принимать медикаменты (по мнению исследователя), участие в другом клиническом исследовании (одновременное или в недавнем прошлом). Исключали пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: болями органического происхождения, выраженной кровопотерей из перианальной области, злокачественными заболеваниями, механическим стенозом органов желудочно–кишечного тракта, тахиаритмией, миастенией, недостаточностью глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы, данными о гиперчувствительности к изучаемому препарату в  анамнезе, тяжелым нарушением функции печени, тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина выше 2 мг/дл), синдромом Жильбера (Meulengracht– Gilbert), данными анамнеза о наличии депрессии или психического заболевания либо заболевания, сопровождающегося тревожностью. Причиной исключения также служил одновременный прием следующих препаратов: рецептурных или безрецептурных антидепрессантов, антипсихотических средств, анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, спазмолитиков, антихолинергических средств, нитратов, препаратов, влияющих на моторику желудочно–кишечного тракта, антацидов и других противоязвенных средств, слабительных, препаратов, влияющих на уровень печеночных ферментов, хлорамфеникола, снотворных. Непосредственное клиническое обследование проводили при посещении 1 и в конце клинического исследования. Специализированные клинические обследования или анализы протоколом исследования не предусматривались.
Оценка эффективности
Основным показателем служила интенсивность боли. Пациенты определяли ее самостоятельно один раз в сутки по вечерам с помощью визуальной аналоговой шкалы интенсивности боли (Visual Analogue Scale for pain intensity – VAS–PI) и фиксировали в дневнике пациента. Длина шкалы составила 100 мм, и на нее были нанесены пометки «нет боли» слева и «наиболее сильная боль, какую только можно представить» справа. Пациенты вносили записи в одно и то же время ежедневно, отвечая на вопрос: «Насколько интенсивной боль была сегодня?». Для большей степени стандартизации результатов по шкале VAS–PI исследователь при посещении 1 разъяснял пациенту ее смысл, дополнительно предоставляя письменное разъяснение и проводя обучение пациента. Частоту развития болей пациенты оценивали самостоятельно в дневнике с помощью 4–балльной оценочной шкалы (Verbal Rating Scale –VRS) путем ответа на вопрос: «Сколько раз сегодня развивались спастические боли?». Варианты ответа: 0 (не развивались), 1 (1 или 2 раза), 2 (3–5 раз), 3 (более 5 раз).
Кроме того, и пациенты, и исследователь оценивали общую эффективность лечения по 4–балльной шкале (очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная). Пациенты заносили свою оценку в дневник за 1 день до посещения врача; исследователь проводил оценку во время посещения.
Оценка безопасности и переносимости
Пациентам проводили непосредственное клиническое обследование в начале (посещение 1) и в конце (посещение 4) исследования. Во время проведения исследования пациенты должны были оценить общую переносимость лечения в дни 7, 14 и 28 (хорошая, плохая). Исследователи оценивали общую переносимость при каждом посещении в дни 8, 15 и 29 (хорошая, плохая). Пациентов просили самостоятельно сообщать о развитии любых нежелательных явлений; кроме того, пациентов при каждом посещении спрашивали о развитии нежелательных явлений.
Другие методы оценки
Настроение и общее самочувствие пациенты оценивали самостоятельно и отмечали в дневнике каждое утро с помощью визуальной аналоговой шкалы настроения (Visual Analogue Mood Scale – VAMS) по Folstein и Luria [13], причем на ее левой стороне было нанесено утверждение «самое лучшее настроение, какое я только могу себе представить», а на правой – «худшее настроение, какое я только могу себе представить».
Методы статистического
анализа и объем выборки
Основным исходом в данном исследовании была средняя величина изменения показателя по шкале VAS–PI во время фазы лечения, определяемая как абсолютное значение разницы между средним значением показателя по шкале VAS–PI в течение 21 дня фазы лечения и исходным значением, полученным в последний день вводной фазы приема ПЛЦ. Пациентов допускали до фазы рандомизированного лечения, если у них по шкале боли VAS в течение хотя бы одного из двух предшествующих дней было выявлено значение не менее 3 см (пациенты, не ответившие на терапию ПЛЦ), они приняли не менее 80% и не более 120% назначенного исследуемого препарата, а оценка исследователем соблюдения ими режима лечения в целом составляла, по меньшей мере, «удовлетворительно».
Статистический анализ проводили методами вариационного анализа, принимая в качестве фиксированных параметров название клинического центра и вид лечения, а в качестве дополнительного параметра – исходное значение в конце вводной фазы приема ПЛЦ.
Исследование было организовано для подтверждения двух гипотез: первая – о более выраженном эффекте гиосцина по сравнению с ПЛЦ; вторая – о более выраженном эффекте ГББ + ПАР по сравнению с отдельными компонентами и с ПЛЦ. Общий уровень статистической значимости был принят равным a = 0,025 (односторонний), а для коррекции множественности сравнения был использован коэффициент Bonferroni–Holm.
Среднее изменение показателя по шкале частоты развития болей VRS определяли методами вариационного анализа; сравнение различных методов лечения для общей оценки проводили с помощью рангового критерия Вилкоксона.
В набор данных для полного анализа (full analysis set – FAS) были включены все пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и внесшие хотя бы одну запись в дневник по шкале VAS–PI во время вводной фазы приема ПЛЦ и хотя бы одну запись во время фазы лечения. Группа для анализа по протоколу (per protocol – PP) состояла из пациентов, удовлетворявших критериям включения и исключения и требованиям протокола, а также признанных соблюдающими режим приема препарата (принявших не менее 80%), не принимавших запрещенных препаратов и заполнивших дневник по шкале VAS–PI хотя бы один раз в течение последних 2 дней вводной фазы приема ПЛЦ и в течение не менее 80% дней фазы лечения. Из анализа группы PP исключали всех пациентов из клинических центров, в которых наблюдалось менее восьми пациентов.
Для обеспечения статистической мощности 80% при выявлении различия средних значений между гиосцином и ПЛЦ, равного 0,3 см, принимая по данным предыдущего исследования [10] общее стандартное отклонение равным 1,0 см, а общий уровень статистической значимости равным 0,025 (односторонний) и учитывая коэффициент коррекции множественного сравнения Bonferroni–Holm, объем выборки для анализа в каждой из групп лечения должен был составить 250 пациентов.
Результаты
Распределение и демографические
данные пациентов
Всего в исследование, проведенное в 163 клинических центрах в течение приблизительно 11/2 лет, было включено 1935 пациентов. В конце вводной фазы приема ПЛЦ (посещение 2) 291 пациент оказался непригодным для рандомизации. В результате для участия в исследовании были рандомизированы 1644 пациента. Семеро из них лечения не получили; 66 из оставшихся 1637 пациентов (4%) не были включены в FAS вследствие нерегулярного заполнения дневника, изменения или утраты записей по шкале VAS–PI.
Не были включены в набор данных PP 458 пациентов (29%) вследствие значительных отклонений от протокола, несоблюдения режима лечения, либо по другим причинам.
Демографические и другие исходные показатели пациентов приведены в таблице 1. Группы оказались хорошо сопоставимыми по всем критериям, в том числе в отношении курения и употребления алкоголя (данные не представлены). Сопутствующие заболевания, не связанные с клиническими проявлениями со стороны органов желудочно–кишечного тракта, были выявлены у 78% пациентов группы FAS, а прием лекарств (в анамнезе или одновременно) – у 62% пациентов. Кроме того, отмечалось достаточно хорошее соответствие четырех групп, получавших различные виды лечения. Соблюдение режима в отношении приема препарата было отличным. Доля пациентов, у которых исследователь оценил соблюдение режима приема препарата как «удовлетворительное», составляла от 100% при посещении 2 в группе гиосцина до 96% при посещении 4 в группе ПЛЦ. Подсчеты среднего количества таблеток свидетельствовали о соблюдении режима лечения на уровне 98% во всех группах, получавших различные виды лечения.
Интенсивность болей в животе
Влияние лечения на интенсивность болей в животе представлено в таблице 2. При вариационном анализе были выявлены статистически значимые и сходные величины эффективности всех видов активной терапии по сравнению с ПЛЦ. Во всех группах эффект лечения развивался немедленно в день 1. Различие между группами активной терапии и группой, получавшей ПЛЦ, стало заметным после 2 дней лечения. Средняя величина улучшения по сравнению с исходными значениями при активной терапии составила после 1 недели лечения почти 50%. Далее до 3 недель лечения наблюдалось дальнейшее улучшение, причем его средняя величина по сравнению с исходным значением достигала почти 65%. Сопоставление влияния на интенсивность в группе PP по сравнению с группой FAS выявило только небольшое увеличение эффективности активной терапии по сравнению с терапией ПЛЦ во всех группах [скорригированное среднее значение различия с ПЛЦ (95% доверительный интервал, значение p) – гиосцин по сравнению с ПЛЦ: 0,4 (0,3–0,7, p<0,0001), ПАР по сравнению с ПЛЦ: 0,5 (0,3–0,8, p<0,0001), ГББ + ПАР по сравнению с ПЛЦ: 0,5 (0,3–0,8, p<0,0001)].
Частота развития болей в животе
При определении частоты развития болей в животе по шкале VRS также была выявлена статистически значимая эффективность все видов активной терапии по сравнению с ПЛЦ (табл. 3). Во всех группах, получавших активное лечение, по сравнению с группой, получавшей ПЛЦ, была выявлена сходная степень снижения частоты болей в животе.
Настроение и общее самочувствие
Во всех группах через 21 день лечения было выявлено снижение показателя по шкале настроения и общего самочувствия VAMS от исходных 5 баллов до приблизительно 2 баллов. Значимого различия между группами, получавшими активную терапию или ПЛЦ, выявлено не было [средние значения, исходно/в день 21: гиосцин (5/2 см), ПАР (5/2 см), ГББ + ПАР (5/2 см), ПЛЦ (5/2 см)].
Общая оценка эффективности лечения
Результаты общей оценки эффективности лечения пациентами представлены на рисунке 1. Статистически значимого влияния лечения в конце вводной фазы приема ПЛЦ (исходно) выявлено не было. Через 1, 2 и 3 недели оценка во всех трех группах активной терапии оказалась статистически значимо лучше, чем в группе ПЛЦ (p<0,001). К концу исследования во всех трех группах активной терапии ее эффективность считали по меньшей мере хорошей приблизительно 60% пациентов.
Оценка безопасности
Нежелательные явления
Всего хотя бы одну дозу исследуемого препарата получили 1637 пациентов; 79 из них (5%) отметили развитие хотя бы одного нежелательного явления в течение вводной фазы приема ПЛЦ. В течение 3–недельного периода активной терапии, по крайней мере, одно нежелательное явление отметили 16% пациентов в группе, получавшей гиосцин, 14% в группе ПАР, 17% в группе ГББ + ПАР и 11% в группе ПЛЦ (табл. 3). Каких–либо закономерностей поражения определенных систем органов или преобладания отдельных типов нежелательных явлений выявлено не было. Почти все нежелательные явления были слабо или умеренно интенсивными. Большинство нежелательных явлений были признаны исследователем не связанными с лечением (табл. 3). Данных об исходном различии групп или об изменении под влиянием лечения основных показателей жизнедеятельности, клинических лабораторных показателей и результатов непосредственного клинического обследования, выявлено не было.
Общая оценка переносимости
Почти 90% пациентов из групп, получавших активную терапию, оценили ее переносимость в целом как хорошую. Отличий по сравнению с ПЛЦ выявлено не было.
Обсуждение
Целью данного исследования было оценить эффективность и переносимость приема внутрь 3 раза в сутки гиосцина, парацетамола и их фиксированной комбинации по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующими спастическими болями в животе. Пациенты, включенные в исследование, преимущественно страдали функциональными болями в животе продолжительностью не менее 2 месяцев. Поскольку основное внимание уделялось преходящим судорогам, не обязательно связанным с нарушениями дефекации или прохождения пищевого комка по желудочно–кишечному тракту, строгой диагностики СРК в соответствии с критериями Manning или Римскими I или II не проводили [4,11,12]. Хотя пациенты с жалобами на незначительное нарушение прохождения пищи по кишечнику могли быть включены в это клиническое исследование, если запор или диарея были основной жалобой, пациента в исследование не включали. Упомянутые выше строгие диагностические критерии сложно применять в клинической практике [14]. В других (не англо–саксонских) странах предпочтение отдают более описательным диагнозам, например, «спазмы и боли в животе», либо «дискомфорт в животе». Поэтому возможно, что представляемая здесь группа пациентов достаточно точно отражает общую популяцию больных рецидивирующими спастическими болями в животе.
По сравнению с ПЛЦ все три вида активной терапии через 3 недели обеспечили статистически значимое уменьшение интенсивности и частоты развития болей. Их влияние превосходило действие ПЛЦ на 23%, что соответствует диапазону эффекта других препаратов, используемых при лечении функциональных заболеваний желудочно–кишечного тракта [15]. Полученные данные представляются надежными, поскольку они были выявлены в группе FAS и подтверждены при анализе группы PP. Улучшение достигалось быстро, поскольку через 1 неделю лечения уже наблюдалось снижение интенсивности болей по сравнению с исходными почти на 50%, и далее через 3 недели лечения оно достигало почти 65%.
Уменьшение болей в трех группах, получавших активную терапию, было почти одинаковым. Это свидетельствует в пользу предположения, что спастические боли обусловлены сокращением гладких мышц, которое купируется гиосцином. Развивающийся при этом анальгетический эффект не может быть усилен применением периферических анальгетиков, к которым относится ПАР, ни в качестве монотерапии, ни в составе комбинированных препаратов.
С другой стороны, отсутствие суммарного эффекта в группе, получавшей комбинированную терапию, может быть связано с особенностями метода оценки болей. Каждый вечер пациенту задавали вопрос о максимальной интенсивности болей в животе в течение дня (наиболее сильная боль). Это не исключало, что средняя интенсивность болей могла снижаться на фоне комбинированной терапии в несколько большей степени. Более того, после лечения отдельными компонентами действие препаратов могло достигать насыщения (максимума). Показатель по шкале VAS–PI снижался и в группе гиосцина, и в группе ПАР на 1,9 см. Исходы для всех групп, получавших активную терапию, были достаточно близкими к левому краю шкалы (0 см = нет боли), что могло затруднять выявление дополнительного улучшения. Клиническая значимость эффекта от активной терапии отражается более высокими показателями при общей оценке эффективности лечения пациентами. Преимущество всех видов активной терапии над ПЛЦ в отношении субъективной оценки «хорошего» или «отличного» эффекта лечения составило через 3 недели лечения около 15%. Это доказывает, что их преобладание над ПЛЦ по шкалам VAS и VRS клинически значимо.
Обследуемые из данной группы страдали функциональными болями в животе, связанными со спазмами. Поэтому представляется, что по эффективности системно действующий анальгетик (т.е. ПАР) и местно действующий спазмолитический препарат (т.е. гиосцин) сопоставимы, что и было показано в нашем исследовании. Однако с клинической точки зрения лечение гиосцином в данной группе пациентов более целесообразно, чем ПАР, поскольку последнему свойственны хорошо изученные нежелательные системные эффекты, и при его применении необходимо соблюдать определенные меры предосторожности и учитывать определенные лекарственные взаимодействия. Тем не менее нельзя исключить, что у некоторой части пациентов в этом исследовании сочетание спазмолитика и анальгетика благодаря независимости механизмов их действия обеспечило благоприятный синергический эффект. Все виды терапии оказались безопасными и хорошо переносились. Специфичные нежелательные антихолинергические явления (например, сухость во рту) выявить не удалось. Это обусловлено слабым всасыванием гиосцина, биодоступность которого составляет <1%. Кроме того, имеются достаточные основания считать, что он действует локально в стенке кишки со стороны просвета кишечника [16].
Все виды терапии назначали ежедневно и регулярно по схеме. Эта схема может отличаться от режима применения препарата по поводу спазмов в животе в условиях безрецептурного отпуска, при котором более целесообразным считается прием быстродействующих препаратов, например, гиосцина или анальгетиков, по потребности. Однако клинические исследования схем лечения по потребности провести сложно, и вначале следует, по крайней мере, провести исследование с приемом фиксированных доз [17].
Заключение
В данном двойном слепом, рандомизированном, крупномасштабном клиническом исследовании с плацебо–контролем было показано, что гиосцин при рецидивирующих спастических болях в животе эффективен. Переносимость препарата была отличной. Эффективность и переносимость ПАР и его фиксированной комбинации с гиосцином не отличались от таковых для монотерапии гиосцином. Данные, полученные при лечении гиосцином 400 пациентов, дополняют совокупность научной информации о применении спазмолитиков при лечении рецидивирующих спастических болей в животе на безрецептурной основе.


Благодарность
Данное исследование было профинансировано
 компанией Boehringer Ingelheim (Ингельхайм, Германия).
Авторы выражают благодарность Ismar Healthcare NV за помощь в подготовке данной рукописи к публикации.
Aliment Pharmacol Ther 23, 1741–1748

Литература
1. Sandler RS, Stewart WF, Liberman JN, Ricci JA, Zorich NL. Abdominal pain, bloating, and diarrhea in the United States: prevalence and impact. Dig Dis Sci 2000; 45: 1166–71.
2. Bommelaer G, Poynard T, Le Pen C, et al. Prevalence of irritable bowel syndrome (IBS) and variability of diagnostic criteria. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28: 554–61.
3. Quigley EMM, Locke GR, Mueller–Lissner S, et al. Prevalence and management of abdominal cramping and pain: a multi–national survey. Aliment Pharmacol Therap; in press.
4. Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Muller– Lisner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45 (Suppl. II): II43–7.
5. Jailwala J, Imperiale TF, Kroenke K. Pharmacologic treatment of the irritable bowel syndrome: a systematic review of randomised, controlled trials. Ann Intern Med 2000; 133: 136–47.
6. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta–analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355–61.
7. Quartero AO, Meineche–Schmidt V, Muris J, Rubin G, de Wit N. Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication fort he treatment of irritable bowel syndrome (review). Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD0033460.
8. Ritchie JA, Truelove SC. Treatment of irritable bowel syndrome with lorazepam, hyoscine butylbromide and ispaghula husk. Br Med J 1979; 1: 376–8.
9. Nigam P, Kapoor KK, Rastog CK, Kumar A, Gupta AK. Different therapeutic regimens in irritable bowel syndrome. J Assoc Physicians India 1984; 32: 1031–4.
10. Scha?fer E, Ewe K. Behandlung des Colon irritabile. Fortschr Med 1990; 108: 488–92.
11. Manning AP, Thompson WG, Heaton KE, Morris AF. Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br Med J 1978; 2: 653–4.
12. Drossman DA, Richter JE, Talley NJ, et al. The functional gastrointestinal disorders, pathophysiology and treatment – a multinational consensus. Boston, MA: Little Brown and Co, 1994.
13. Folstein MF, Luria R. Reliability, validity and clinical application of the visual analogue mood scale. Psychol Med 1973; 3: 479–86.
14. Hungin APS, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40000 subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 643–50.
15. Mertz HR. Irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 2136–46.
16. Evangelista S. Quaternary ammonium derivatives as spasmolytics for irritable bowel syndrome. Curr Pharm Des 2004; 10: 3561–8.
17. Veldhuyzen van Zanten SJ, Talley NJ, Bytzer P, Klein KB, Whorwell PJ, Zinsmeister AR. Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45 (Suppl. 2): II69–77.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak