Плейотропные эффекты рабепразола

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 17.09.2014 стр. 1468
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Осипенко М.Ф., Лопина О.Д., Эстулин Д.Г. Плейотропные эффекты рабепразола // РМЖ. 2014. №20. С. 1468

Механизмы и особенности ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола (оргинальный препарат Париет) как быстрого и эффективного ингибитора желудочной секреции известны и изучены хорошо. Высокая скорость наступления эффекта, отсутствие зависимости от особенностей печеночного метаболизма в связи с преобладанием неферментного пути, начало действия при высоких значениях рН, что отражает работу рабепразола в умеренно кислой среде, – все это определяет и характеризует особенности действия данной молекулы.

Однако наряду с основным действием рабепразола все больший интерес вызывает изучение плейотропных эффектов ИПП. Целый ряд исследований показал действие рабепразола не только в отношении кислотопродуцирующей способности желудка, но и на моторику верхних отделов ЖКТ. Показаны клинический эффект купирования симптомов, изменение его эвакуаторной функции [1].
Оценка эвакуаторной функции желудка методом дыхательного теста с приемом жидкой пищи и 13С-ацетатом продемонстрировала: назначение рабепразола замедляет скорость эвакуации пищи из желудка, что сопровождается улучшением его аккомодации [2–6].

Ключевым механизмом возникновения постпрандиального дистресс-синдрома является нарушение аккомодации желудка к поступающей пище. Именно этот механизм, вероятнее всего, лежит в основе симптома раннего насыщения и чувства переполнения после приема даже небольших объемов пищи. Назначение рабепразола увеличивало время эвакуации жидкости из желудка, что демонстрировал дыхательный тест с 13С-ацетатом (0,65±0,12 ч против исходного 0,77±0,12 ч, р=0,035), так же как и замедление экскреции 13CO2 в выдыхаемом воздухе.
Было также показано, что рабепразол замедляет эвакуацию жидкости с растворенными солидными компонентами. Скорость эвакуация жидкости из желудка отражает взаимосвязь между внутрижелудочным давлением и резистентностью его пилорического отдела. Поэтому ускорение эвакуации из желудка, вызванное рабепразолом, может быть объяснено либо снижением внутрижелудочного давления, либо изменением резистентности пилорического отдела. Причем в отношении рабепразола второе маловероятно. Более вероятно, что рабепразол снижает внутригастральное давление, тем самым улучшая аккомодацию желудка.
Быстрое введение 1 л воды приводит к повышению давления на стенки желудка. В случае нарушения аккомодации желудка происходит быстрая эвакуация жидкости. Признаки замедления эвакуации большого объема введенной жидкости отражают улучшение функции аккомодации.

Обсуждается ряд факторов, который может обусловливать данный феномен. Полагают, что гормон грелин вырабатывается в желудке и является эндогенным лигандом, участвующим в регуляции объема поступающей пищи и моторной функции желудка. Его метаболиты влияют на симптомы функциональной диспепсии. Однако изменения уровня грелина при назначении рабепразола (Париета) выявлено не было [2].
Другим потенциальным фактором, оказывающим влияние на моторику, может быть гастрин. Повышение его уровня может замедлять эвакуацию из желудка, но маловероятно, что кратковременный прием препарата с очень незначительным повышением уровня гастрина может так существенно повлиять на эвакуацию.
Предыдущие исследования с омепразолом показали отсутствие изменения эвакуации жидкого содержимого из желудка при применении препарата даже при существенном повышении уровня гастрина [7]. Возможным механизмом является усиление продукции оксида азота, что приводит к расслаблению проксимальных отделов желудка в ответ на прием пищи [6].
С выделением оксида азота связывают и гастропротективный эффект рабепразола. При неоднократном применении (1 р./сут в течение 3 дней) рабепразол усиливает заживление эрозий слизистой оболочки желудка у крыс, вызванных введением абсолютного этанола [8]. Общая длина эрозий после 3 дней приема рабепразола уменьшается на 80%. Данный эффект рабепразола не связан с его действием на циклооксигеназу, поскольку он не устраняется индометацином – ингибитором этого фермента. Не исключено, что способность рабепразола (Париета) ускорять заживление поражений слизистой оболочки желудка связана с его воздействием на NO-синтазу, т. к. вызванные индометацином язвы устраняются под действием L-аргинина (субстрата NO-синтазы) и нитроглицерина (донора NO) [9].
Еще одним возможным уникальным эффектом рабепразола является его способность повышать уровень некоторых протективных компонентов в желудочном секрете, что также может обусловливать гастропротективный эффект препарата.

Так, в двойном слепом исследовании на добровольцах под воздействием рабепразола (Париета) концентрация муцина возросла статистически значимо и в стимулированную пентагастрином (3,36±0,39 против 1,50±0,32 мг/мл, р<0,001), и в базальную фазы секреции (3,31±0,38 против 2,28±0,36 мг/мл, р<0,01). Содержание слизи выросло в 2,6 раза в стимулированную фазу (0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл, р<0,0001) и на 41% (0,82±0,09 против 0,58±0,09 мг/мл, р<0,05) – в базальную фазу. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы – р<0,01 и р<0,05 соответственно [10]. При этом ни один из других ИПП не продемонстрировал подобного эффекта.
Ранее данный эффект был продемонстрирован в эксперименте [11]. T. Jaworski et al. проводили оценку содержания слизи и муцина в желудочном соке до и после применения напроксена, а также влияния на данные изменения рабепразола [12]. В исследование, соответствующего дизайну двойного слепого плацебо-контролируемого поперечного, у 21 бессимптомного Helicobacter (H.) pylori-отрицательного добровольца секреция желудочной слизи при применении напроксена статистически значимо снижалась и в базальную (на 44%; р<0,001), и в стимулированную пентагастрином (на 35%; р<0,001) фазы. Добавление рабепразола восстанавливало нарушенную секрецию слизи в базальную фазу (на 47%; р<0,01) и в стимулированную пентагастрином (на 22%).

Рабепразол (Париет) восстанавливал и секрецию муцина, уровень которого в желудочном соке снижался при применении напроксена на 67% (р=0,003) в стимулированную фазу и на 40% – в базальную (р=0,05).
Повреждающее действие на слизистую желудка нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) через влияние на синтез простагландинов хорошо известно. К факторам, нивелирующим негативный эффект НПВП на слизистую желудка, относятся препараты, улучшающие или усиливающие слезо- и муцинообразующий эффекты.
После применения рабепразола увеличение содержания муцина может быть вызвано только усилением его синтеза слизеобразующими клетками с последующим высвобождением в просвет желудка.
С учетом того, что секреция муцина слизистой пищевода у больных с эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) существенно снижена, действие рабепразола на выработку муцина было оценено в исследовании у 15 пациентов с ЭРБ. Они получали препарат в дозе 20 мг/сут в течение 8 нед. Измерения проводили до и после терапии. Секреция муцина была статистически значимо выше после лечения рабепразолом (Париетом), чем при исходном измерении. Более того, заживление эрозий было связано с увеличением концентрации муцина в секрете вырабатывающих слизь желез подслизистой оболочки пищевода [13]. Этот эффект – новый с точки зрения фармакологических эффектов ИПП.

Активно продолжает изучаться и прямой антихеликобактерный эффект рабепразола (Париета) [14–16]. Одним из возможных механизмов данного действия является блокирование подвижности инфекта. Подвижность хеликобактера (H. pylori), осуществляемая полярно расположенными жгутиками, необходима для колонизации слизистой оболочки желудка и развития гастрита и является одним из важнейших факторов вирулентности. Концентрация для подавления 50% активности H. pylori составляет для деривата рабепразола, рабепразола, лансопразола и омепразола соответственно 0,25, 16, 16 и более 64 мг/мл. Из всех ИПП на рынке большим подавляющим подвижность инфекта действием обладают рабепразол и его тиоэфир дериват. Никакие другие кислотоподавляющие препараты или противохеликобактерные средства не обладают таким эффектом [17].
В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении эффективности эрадикации H. pylori при использовании стандартных схем. В частности, при проведении наиболее используемой стандартной тройной терапии, рекомендованной еще в 1996 г., эффективность эрадикации H. pylori снизилась во многих странах до менее чем 80% [18]. Это объясняется увеличением устойчивости бактерии по отношению к антибиотикам. К появлению такой резистентности приводят различные явления. Например, описано формирование биопленок на поверхности микроорганизма, что усложняет проникновение лекарственных средств внутрь патогена [19, 20]. Еще одна и, пожалуй, наиболее важная причина – это генетическая вариабельность вида. Описано появление мутаций в рибосомной РНК хеликобактера, увеличивающих резистентость микроорганизма к кларитромицину (именно с рибосомной РНК связывается антибиотик, что приводит к ингибированию синтеза белка [21]), а также мутаций в белках системы, обеспечивающей экспорт лекарственных соединений из клеток микроорганизма [22]. Мутации в белках-транспортерах формируют устойчивость по отношению ко многим антибиотикам одновременно. Для обеспечения эффективности эрадикации предпринимаются попытки создать иные схемы терапии со сменой антибиотиков, введением препаратов висмута, сочетанием последовательного и одновременного приема препаратов.

В связи с этим особый интерес представляет информация о том, что рабепразол усиливает активность различных антибиотиков. В частности, минимальные ингибиторные концентрации метронидазола и амоксициллина при действии на штаммы с множественной лекарственной устойчивостью в присутствии рабепразола снижаются в 4 раза [23]. Одно из возможных объяснений этого явления заключается в том, что ИПП выводятся из клетки H. pylori, как и антибиотики, за счет работы системы, обеспечивающей экспорт лекарственных препаратов из клетки. В этом случае ИПП будут конкурировать с антибиотиками за выход из клетки, вследствие чего их выход будет уменьшаться, что приведет к усилению активности антибиотиков. Рабепразол (Париет) как наиболее гидрофобный из всех ИПП может легко пассивно входить через мембрану. При выходе через систему переноса он, конкурируя с антибиотиками за систему, обеспечивающую экспорт лекарственных средств из клетки, может уменьшать выход антибиотиков, что приведет к увеличению их концентрации внутри клетки H. pylori и, соответственно, увеличит их активность.
Таким образом, несмотря на длительное существование на рынке рабепразола (Париета), выявляются новые свойства данной молекулы, которые, возможно, будут важны не только в теоретическом плане, но и в клинической практике.

Литература
1. Grudell B.M., Camilleri M., Burton D., Stephens D.A. Effect of a proton pump inhibitor on postprandial gastric volume, emptying and symptoms in healthy human subjects:a pilot study // Aliment pharmacol ther. 2006. Vol. 24. Р. 1037–1043.
2. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H., go Hattori K., Ishii T., Kuyama Y. No Relationship between Plasma Desacyl-Ghrelin Levels and Rabeprazole-Related Delay in Gastric Emptying Controlled Study in Healthy Volunteers // Drugs R D. 2008. Vol. 9 (5). Р. 345–348.
3. Anjiki H., Sanaka M., Kuyaina Y. Dual effects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the 13C-octanoate breath test // Digestion. 2005. Vol. 72. Р. 189–194.
4. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. et al. Influence of acid suppressants Ott gastric emptying: cross-over analysis in healthy volunteers // J Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 21. Р. 1664–1668.
5. Sanaka M., Anjiki H., Yamamoto T. et al. Rabeprazole delays gastric emptying of a nutrient liquid // J Gastroenterol Hepatol. 2007. Vol. 22. Р. 1806–1809.
6. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Does Rabeprazole Enhance Distension-Induced Gastric Accommodation? // Dig Dis Sci. 2009 Vol. 54. Р. 416–418.
7. Chang F.Y., Lu C.L., Chen C.Y., Lee S.D., Tsai D.S., Fu S.E. The pharmacological effect of omeprazole on water gastric emptying:a study based on an impedance measure // Pharmacology. 2001. Vol. 63. Р. 50–57.
8. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y., Tang F.A., Yang P.C. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (10). Р. 1279–1284.
9. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K., Fujiwara Y., Arakawa T. Cytoprotective effect of rabeprazole against ethanol-induced gastric mucosal damage: possible involvement of nitric oxide: possible involvement of nitric oxide // Drug. Exptl. Clin. Res. 2000. Vol. 26 (2). Р. 41–45.
10. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S., Mcelhinney C., Durham S., Sarosiek J. Significant Enhancement of Gastric Mucin Content After Rabeprazole Administration Its Potential Clinical Significance in Acid-Related Disorders Digestive Diseases and Sciences. February 2003. Vol. 48. No. 2. P. 322–328.
11. Takiuchi H., Asada S., Umegaki E. et al. Effects of proton pump inhibitors: omeprazole, lansoprazole, and E-3810 on the gastric mucin. 1994 (abstract). 1404 p.
12. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S., Roeser K., Connor M., Brotze S., Wallner G., Sarosiek J. Facg Restorative Impact of Rabeprazole on Gastric Mucus and Mucin Production Impairment During Naproxen Administration // Its Potential Clinical Significance Digestive Diseases and Sciences. 2005, February . Vol. 50. No. 2. P. 357–365.
13. Sarosiek I., Olyaee M., Majewski M., Sidorenko E., Roeser K., Sostarich S., Wallner G., Sarosiek J. Significant Increase of Esophageal Mucin Secretion in Patients with Reflux Esophagitis After Healing with Rabeprazole: Its Esophagoprotective Potential // Dig Dis Sci. 2009. Vol. 54. Р. 2137–2142.
14. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. The proton pump inhibitor omeprazole inhibits acid survival of Helicobacter pylori by a ureaseindependent mechanism // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. Р. 1573–1578.
15. Park J.B., Imamura L., Kobashi K. Kinetic studies of Helicobacter pylori urease inhibition by a novel proton pump inhibitor, rabeprazole // Biol. Pharm. Bull. 1996. Vol. 19. Р. 182–187.
16. Tsuchiya M., Imamura L., Park J.-B., Kobashi K. Helicobacter pylori urease inhibition by rabeprazole, a proton pump inhibitor // Biol. Pharm. Bull. 1995. Vol. 18. Р. 1053–1056.
17. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T., Goshi S., Kojio S., Iwakura N., Matsumaru H.,† Wakisaka-Saito N., Zhang H.-M. Yamamoto T. A Novel Action of the Proton Pump Inhibitor Rabeprazole and Its Thioether Derivative against the Motility of Helicobacter pylori // Antimicrobial agents and chemotherapy. Nov. 2000. Vol. 44. No. 11. P. 3069–3073.
18. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. 2007. Vol. 12. Р. 275–278.
19. Carron M.A., Tran V.R., Sugawa C., Coticchia J.M. Identification of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa // J Gastrointest Surg. 2006. Vol. 10. Р. 712–717.
20. Coticchia J.M., Sugawa C., Tran V.R., Gurrola J., Kowalski E., Carron M.A. Presence and density of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa in patients with peptic ulcer disease // J Gastrointest Surg. 2006. Vol. 10. Р. 883–889.
21. De Francesco V., Zullo A., Giorgio F., Saracino I., Zaccaro C., Hassan C., Ierardi E., Di Leo A., Fiorini G., Castelli V., Lo Re G., Vaira D. Change of point mutations in Helicobacter pylori rRNA associated with clarithromycin resistance in Italy // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14 (33). Р. 5217–5222.
22. Zhi-Qiang L., Peng-Yuan Z., Ping-Chang Y. Efflux pump gene hefA of Helicobacter pylori plays an important role in multidrug resistance // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14 (33). Р. 5217–5222.
23. Heo J., Jeon S.W. Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori: Era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20 (19). Р. 5654–5659.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak