Поражение печени и сопутствующая патология: рациональная комбинация гепатопротекторов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №31 от 10.12.2013 стр. 1621
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Вялов С.С. Поражение печени и сопутствующая патология: рациональная комбинация гепатопротекторов // РМЖ. 2013. №31. С. 1621

При обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагностики или регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу различных заболеваний часто сопутствующей находкой является повышение уровня печеночных трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) – показателей цитолиза. Обычно пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб в связи с заболеванием печени, и нередко обнаружение цитолиза представляет для врача проблему с точки зрения как диагностики, так и назначения лечения до момента постановки окончательного диагноза.

Синдром цитолиза (неуточненный, или неспецифический гепатит) представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением уровня АСТ и АЛТ как неспецифической реакцией клеток печени на действие повреждающих факторов, и проявляется на клеточном уровне разрушением гепатоцитов. Сущность процесса цитолиза заключается в разрушении клеточной мембраны гепатоцита, причем повреждающие факторы в зависимости от этиологии заболевания могут быть различными. К ним относятся разрушающее действие гепатотропных вирусов при вирусных гепатитах, токсическое действие алкоголя, лекарственных препаратов, липотоксичность при неалкогольной болезни печени, действие нарушений секреции и транспорта желчных пигментов при холестатических заболеваниях, различные аутоиммунные нарушения, болезни накопления, дефициты различных ферментов, наследственные и генетические нарушения, паразитарные заболевания и др.
Алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает важное место в структуре патологии, причем не только гастроэнтерологической, но и кардиологической, и общетерапевтической в целом. Возникновение НАЖБП ассоциировано с риском развития сердечно-сосудистой патологии и уменьшением продолжительности жизни пациентов. Отложение липидов в печени является первым этапом развития болезни и может приводить к эффекту липотоксичности, инициации воспаления и прогрессированию заболевания [1].
В настоящее время большое внимание при определении патогенеза НАЖБП уделяется связи с избыточным весом, дислипидемией, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Схожие морфологические поражения печени могут наблюдаться при лекарственных гепатитах, острых алкогольных поражениях печени, септических и энтерогенных гепатитах.
Ведущими факторами риска развития НАЖБП являются увеличение возраста, метаболический синдром и его компоненты, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, СД, артериальная гипертензия. Кроме традиционных представлений об этиологии и патогенезе НАЖБП появилось множество новых сведений о звеньях патогенеза, влияющих на течение и прогноз заболевания [2].
Тесная связь между заболеваниями сердечно-сосудистой системы и заболеваниями печени обусловлена множеством разных факторов с различными механизмами, совместное однонаправленное действие которых приводит к ухудшению течения заболеваний обеих систем органов. При кардиологической патологии поражение печени может быть как первичным (развивающимся независимо), так и вторичным (вследствие ухудшения сердечно-сосудистой патологии, отсутствия коррекции дислипидемии, ожирения, СД) [3, 4].
При рассмотрении показателей заболеваемости ряд исследователей обращают внимание на то, что среди европейцев с сердечно-сосудистой патологией чаще встречаются нарушения функции желчевыводящей системы и примерно в 1,5 раза чаще развивается желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Так, среди европейцев старше 70 лет распространенность ЖКБ составляет около 14%, что достоверно выше средних значений в популяции. Большинство этих пациентов составляют мужчины с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Эти изменения вызваны вторичной НАЖБП, накоплением липидов в печени и ухудшением качественного состава синтезируемой желчи. Избыточное насыщение желчи холестерином (ХС) приводит к ее кристаллизации и образованию камней. Усиление секреции ХС в желчь сопровождается  уменьшением секреции желчных кислот и, как следствие, развитием билиарной недостаточности. Данный механизм способствует прогрессированию атеросклероза [5, 6].
Течение НАЖБП у женщин имеет ряд особенностей, связанных с изменениями гормонального фона. Наличие стеатоза или стеатогепатита у женщин в менопаузе осложняет течение ССЗ, в 3 раза повышает риск развития осложнений и ухудшает прогноз. В период менопаузы развитие метаболического синдрома и инсулинорезистентности на фоне сниженной гормональной активности зачастую приводит к развитию синдрома поликистозных яичников. Это в свою очередь способствует прогрессированию метаболического синдрома и дальнейшему ухудшению состояния печени. Примерно у 2/3 таких пациентов обнаруживается неалкогольный стеатогепатит. Развитие атеросклеротических поражений сердца и аорты у женщин в менопаузе происходит примерно в 1,8 раза чаще [Ramilli, 2009]. Развитие гормональных изменений может воздействовать на структуру тромба, что увеличивает частоту сердечно-сосудистых осложнений [Hickman, 2009]. В последние годы менопауза рассматривается как новый независимый предиктор развития ССЗ [7].
Кроме установленных патогенетических связей между заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы, которые можно рассматривать как сочетанную патологию, существует целый ряд фоновых заболеваний. Так, наличие алкогольной или неалкогольной болезни печени не исключает возникновение у пациента аутоиммунных заболеваний печени, что часто можно диагностировать у женщин молодого возраста. При патологии печени также возможны возникновение токсического или лекарственного поражения, присоединение вирусных гепатитов. На фоне наследственных заболеваний или болезней с генетической предрасположенностью, например, гемохроматозов, нарушений пигментного обмена, дефицита ферментов или болезней накопления, возможно развитие и прогрессирование жировой болезни печени или токсического поражения. К сожалению, большинство пациентов предполагают возможность наличия лишь одного из заболеваний, исключающих возникновение другой патологии.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальная диагностика заболеваний печени представляет определенную сложность, поскольку в ряде случаев нет достоверных и специфических признаков, позволяющих идентифицировать поражения печени, такие как алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени или лекарственный гепатит. Зачастую выручают ключевые данные анамнеза, важно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с различными факторами.
Несмотря на огромное разнообразие этиологических факторов и причин, приводящих к развитию заболеваний печени, важной представляется общность патогенеза болезней печени, протекающих в последовательности, называемой печеночный континуум. Различными являются только пусковые механизмы и преобладающие исходы.
Все заболевания печени (если рассматривать морфологическую картину и изменения структуры органа) протекают в определенной последовательности. Данная совокупность стадий поражения печени составляет печеночный континуум, имеющий в качестве исходов печеночную недостаточность или гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени) [8].
Классическая диагностика строится на определении изменений структуры печени и стадии процесса, а также выяснении этиологии заболевания. Дифференциальный диагноз формируется на основании 4-х печеночных синдромов: цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, иммунного воспаления [8]. Однако с позиций отечественной медицинской школы и клинической точки зрения целесообразно выделение других терапевтических категорий, таких как повреждение мембран (цитолиз), внутрипеченочный холестаз, перекисное окисление липидов, токсическое поражение. Международные протоколы и рекомендации предлагают вариант проведения дифференциальной диагностики синдромов цитолиза и холестаза, представленный на рисунке 1 [9].
Выбор препаратов для лечения,
гепатопротекторы
Дифференциальная диагностика зачастую требует большого количества времени, тем не менее в данный период пациент должен получать какую-то терапию. Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать в себя несколько компонентов. Симптоматическое лечение, направленное на улучшение самочувствия пациента, обычно не требуется в связи со скудной симптоматикой. Этиотропное лечение можно назначать только при установленном окончательном диагнозе, а факт обнаружения цитолиза позволяет начать лечение с патогенетической терапии [10].
Целями патогенетического лечения являются восстановление мембран гепатоцитов и, как следствие, уменьшение цитолиза, уменьшение повреждения печени, снижение риска осложнений. Стандарты лечения Европейского общества по изучению печени (EASL) и Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) предусматривают назначение с этой целью цитопротекторов (гепатопротекторов) [11, 12].
Российские стандарты лечения заболеваний печени, утвержденные приказами Минздравсоцразвития, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды, урсодезоксихолевая кислота, препараты расторопши (силибинин), адеметионин [13, 14]. Однако вопросы лечения до сегодняшнего дня остаются дискуссионными.
Гепатопротекторы (цитопротекторы) представляют собой разнородную группу препаратов, в т.ч. и по механизмам действия. Существуют средства как растительного, так и животного происхождения, а также синтетические препараты.
История лечения заболеваний печени начиналась с применения метионина и воздействия на метиониновый цикл в гепатоцитах (рис. 2) [15, 16]. Особая роль незаменимой аминокислоты метионина связана с подвижной метильной группой. С ее помощью метионин участвует в переметилировании, дезаминировании, декарбоксилировании (рис. 3).
С переметилированием связан синтез креатина, адреналина и холина, являющегося предшественником ацетилхолина и важнейшим липотропным фактором. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения жиров в печени. Способностью метионина отдавать метильную группу обусловлен его липотропный эффект. Так, при атеросклерозе метионин снижает концентрацию ХС и повышает концентрацию фосфолипидов крови. Введение метионина вызывает снижение содержания в крови ХС и повышение уровня фосфолипидов.
Метионин участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина, гормонов, нейромедиаторов, витаминов. При возникновении дефицита активного метионина нарушается синтез холина, лецитина и сфингомиелина, которые являются компонентами нервной ткани.
Важный положительный аспект влияния метионина – его участие в поддержании на достаточном уровне глутатиона – серосодержащего пептида, защищающего гепатоциты от токсического повреждения свободными радикалами. Наконец, участвуя в реакциях сульфатирования, метионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов. Указанные эффекты имеют прямое отношение к защите печени от токсического эффекта этанола [8, 17].
Одним из этапов развития гепатопротективной терапии стало применение препаратов адеметионина, синтезированных изначально в качестве антидепрессантов. Их механизм действия ориентирован преимущественно на метиониновый цикл и внутрипеченочный холестаз.
Препараты урсодезоксихолевой кислоты обладают в большей степени желчегонным действием, оказывают стабилизирующее действие на гепатоциты при внутрипеченочном холестазе и вирусных гепатитах.
Флавоноиды расторопши первоначально использовались в инъекционных формах как специфический антидот при отравлении бледной поганкой. Их действие основано на нормализации внутрипеченочного транспорта желчных кислот, взаимодействиях глутатиона и процессах детоксикации, также отмечена стимуляция синтеза белка на рибосомах, что используется в лечении токсических и вирусных гепатитов.
Препараты L-орнитин-L-аспартата применяются в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии, действие их основано на воздействии на орнитиновый цикл, утилизацию азота и синтез глутатиона [18, 19].
В лечении заболеваний печени находят применение антиоксиданты, связывающие продукты перекисного окисления липидов. Однако их применение в настоящее время не имеет достаточной доказательной базы. Пентоксифиллин применяется в лечении НАЖБП в качестве ингибитора фактора некроза опухоли. Также в комплексном лечении стеатогепатита в последние годы применяется метформин, ряд исследований показывает лучшие результаты применения тиазолидов [20–22].
Стандартом терапии на сегодня остаются эссенциальные фосфолипиды – незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция эссенциальных фосфолипидов представлена фосфатидилхолином, являющимся основным компонентом биологических мембран. Патогенетические основы реализации данного эффекта связаны с регенеративными свойствами печени, которые определяют возможность производить новые клеточные мембраны, на 65% состоящие из фосфолипидов. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени (рис. 4) [23].
Основными действиями, которые выполняет фосфатидилхолин в организме, являются восстановление структуры мембран гепатоцитов, антиоксидантное действие (ингибирование перекисного окисления липидов и связывание свободных радикалов), антифиброзный эффект (предотвращение накопления коллагена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы).
Кроме влияния на клеточные мембраны эссенциальные фосфолипиды улучшают функции рецепторов, в т.ч. инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей расщепление хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, и лецитин-холестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Стимуляция триглицеридлипазы под действием фосфатидилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. Эссенциальные фосфолипиды уменьшают выраженность стеатоза печени не только при неакогольном стеатогепатите, но и при алкогольных, токсических поражениях печени [23].
История изучения препаратов эссенциальных фосфолипидов началась с исследований F. Knüchel, опубликованных в 1979 г. Он проводил экспериментальные исследования, используя гепатотоксические дозы алкоголя. Контроль изменений гепатоцитов проводился с помощью морфологического исследования. В результате были получены данные о деформации и разрушении клеточных мембран под действием алкоголя. Опытная группа получала препарат эссенциальных фосфолипидов, контрольная группа не получала терапии. По окончании наблюдения показатели цитолиза в группе лечения снижались, на основании морфологических исследований были получены убедительные данные о восстановлении клеточных мембран [24].
На сегодняшний день проведено более 250 исследований эссенциальных фосфолипидов, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при различных заболеваниях печени. Утверждения о недостаточной доказательной базе в отношении эссенциальных фосфолипидов не могут считаться обоснованными [25].
В частности, только в последние годы было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с поражением печени, в т.ч. с сопутствующей патологией. Было получено свидетельство положительного воздействия эссенциальных фосфолипидов (снижение цитолиза, улучшение морфологической картины) [26, 27].
Также было опубликовано 4 исследования с участием свыше 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожирение или оба фактора. Во всех исследованиях показано значительное улучшение функции печени у принимавших эссенциальные фосфолипиды по сравнению с контрольной группой, снижение уровня трансаминаз и липидов в крови, а также уменьшение признаков стеатоза при ультразвуковом исследовании [28–30].
Тактика ведения больных с алкогольной патологией печени с использованием эссенциальных фосфолипидов изучалась в рандомизированных и двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Все исследования показали улучшение функции печени у пациентов, принимавших эссенциальные фосфолипиды, по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы. Показана тенденция к увеличению долговременных исходов (3–летняя выживаемость) [31, 32].
Исходя из наличия качественных клинических исследований, определяющих наличие клинической базы эссенциальных фосфолипидов с позиций доказательной медицины, можно рекомендовать делать выбор в  их пользу при необходимости терапии гепатопротекторами.
Зарубежные учебные пособия и стандарты включают рекомендации по применению фосфатидилхолина при синдроме цитолиза в качестве патогенетической терапии с целью восстановления структуры клеточных мембран в комплексе с этиотропным лечением [33].
В последние годы все чаще встречаются комбинированные препараты эссенциальных фосфолипидов. Так, существуют комбинации с витаминами группы В,  силибинином,  глицирризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Например, применение длительных курсов эссенциальных фосфолипидов, комбинированных с силибинином, может быть ограничено у пациентов с ЖКБ.
В зависимости от выраженности цитолиза и степени тяжести состояния пациента необходимо применять различные гепатопротекторы. При умеренно высоком и высоком цитолизе или присоединении признаков внутрипеченочного холестаза целесообразно добавление в комплексную терапию препаратов адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты интенсивным коротким курсом. При высоком цитолизе или общем тяжелом состоянии больного необходима пульс-терапия преднизолоном с начальной дозировкой 50 мг и постепенным снижением на 5 мг/нед. Показанием для госпитализации является умеренно высокий и высокий цитолиз.
Выбор комбинации гепатопротекторов
Учитывая этиологическое значение нарушений липидного обмена в патогенезе поражений печени, целесообразно применение гепатопротекторов со свойствами метаболической коррекции [34–36]. Весьма важен данный аспект в лечении заболеваний печени при сочетанной сердечно-сосудистой патологии, когда комбинирование нескольких действующих веществ с разными механизмами действия оказывает более быстрый и выраженный эффект по сравнению с монотерапией.
Одним из таких примеров может служить комбинация эссенциальных фосфолипидов 300 мг с метионином 100 мг (Эслидин). При одновременном приеме метионин и эссенциальные фосфолипиды усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно.
Представляются интересными результаты одного из множества исследований, проведенного с участием 46 пациентов с НАЖБП, которые демонстрируют высокий гепатопротективный эффект комбинированной терапии метионином и эссенциальными фосфолипидами (Эслидин), более быструю нормализацию клинических показателей, раннюю положительную динамику показателей цитолиза и липидного спектра крови, восстановление структуры печени [4, 10, 37].
Так, исходно повышенный уровень общего ХС снизился в результате лечения без применения гиполипидемической терапии (рис. 5). В контрольной группе уровень ХС снизился до 7,2 ммоль/л (на 11%),  в группе пациентов, принимавших Эслидин, – до 5,6 ммоль/л (на 28,7%). Снижение происходило в основном за счет липопротеинов низкой плотности, уровень которых упал на 25,4%. Различия между группами были статистически достоверны. Полученные данные свидетельствуют о взаимном потенцировании действия при совместном назначении фосфолипидов и метионина [38].
В связи с этим представляется целесообразным использование комбинированной терапии метионином и эссенциальными фосфолипидами (Эслидин) в лечении сочетанной патологии печени с преобладающими процессами цитолиза и перекисного окисления, нарушениями липидного обмена. На фоне комплексной терапии препаратами, метаболизирующимися в системе цитохромов печени, важными представляются детоксикационные и гепатопротективные свойства комбинации метионина и эссенциальных фосфолипидов.
Выводы
Необходимо проведение качественной дифференциальной диагностики и определения стадии поражения печени при выявлении синдромов цитолиза и холестаза у пациентов. Недопустима постановка диагноза без исключения возможных причин цитолиза.
При выявлении у пациента сочетанной патологии следует назначать этиотропную и патогенетическую терапию с учетом преобладающих процессов при определенных заболеваниях или текущего статуса пациента.
Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать этиотропную (после постановки диагноза) и патогенетическую терапию (с момента выявления цитолиза или холестаза).
Представляется обоснованным применение комбинированного препарата Эслидин, содержащего эссенциальные фосфолипиды и метионин, при выявлении синдрома цитолиза в качестве недифференцированной патогенетической терапии.

Рис. 1. Рекомендации по тактике диагностики цитолиза и холестаза [Bloom S., Webster G., Marks D., 2012, с изменениями]
Рис. 2. Метиониновый цикл в гепатоцитах
Рис. 3. Эффекты метионина [Вялов С.С., 2011]
Рис. 4. Исследование влияния эссенциальных фосфолипидов на мембраны гепатоцитов [Вялов С.С., 2013]
Рис. 5. Динамика снижения уровней липидов на фоне терапии эccенциальными фосфолипидами и метионином [Вялов С.С., 2011]

Литература
1. Вялов С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома: жировая печень и атеросклероз // Consilium Medicum. Кардиология. 2012. № 5. Т. 14. С. 41–45.
2. Mednez N., Sanchez N.C., Chevez J. Strong association between gallstones and cardiovascular disease // Am J Gastroenterol. 2007. Vol. 50 (3). Р.  183–187.
3. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 2. С. 3–10.
4. Вялов С.С. Изменение спектра иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени // Кардиосоматика. 2011. Т. 2. № 3. С. 67–73.
5. Targher G., Bertolini L., Pandovani R. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients // Diab Care. 2007. Vol. 30 (6). Р.  1212–1218.
6. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // РМЖ. 2011.  Т. 19. № 16 (409).
7. Драпкина О., Ивашкин В. Настоящее и будущее терапии неалкогольной жировой болезни печени  // Врач. 2011. № 7.
8. Вялов С.С. Синдром цитолиза в гастроэнтерологии: тактика ведения пациентов в общей практике // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2013. № 1.  С. 42–48.
9. Вялов С.С. Синдром холестаза: тактика диагностики и ведения пациентов // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2012. № 6.  С. 10–15.
10. Вялов С.С. Клинико-патофизиологические аспекты гепатопротективной терапии у лиц молодого возраста // Доктор.ру. 2011. № 5 (64).  С. 42–48.
11. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NAFLD // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009.
12. Chalasani N., Younossi Z. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by AGA, AASLD, ACG // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. Р. 1592–1609.
13. Стандарт медицинской помощи больным хроническим активным гепатитом, неклассифицированным в других рубриках. Приказ Минздравсоцразвития № 123, 2006.
14. Стандарт медицинской помощи больным циррозом печени, неклассифицированным в других рубриках. Приказ Минздравсоцразвития № 122, 2006.
15. Wang H., Liu J. Descriptive study of possible link between cardioankle vascular index and homocysteine in vascular-related diseases // BMJ Open. 2013 Mar 25. Vol. 3 (3).
16. Unal E., Mungan S., Bilen S. The effects of lipoprotein(a) and homocysteine on prognosis and risk factors in acute ischemic stroke // Int J Neurosci. 2013 Mar 11.
17. Mouralidarane A., Lin C., Suleyman N. et al. Practical management of the increasing burden of non-alcoholic fatty liver disease // Frontline Gastroenterol. 2010. Vol. 1. Р.  149–155.
18. Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения. М., 2012.
19. Минушкин О.Н. Урсодезоксихолевая кислота в практике терапевта. М., 2012.
20. Zein C.O., Yerian L.M. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial // Hepatology. 2011 Nov. Vol. 54 (5). Р. 1610–1619.
21. McCullough A.J. Thiazolidinediones for nonalcoholic steatohepatitis-promising but not ready for prime time // N Engl J Med. 2006 Nov 30. Vol. 355 (22). Р. 2361–2363.
22. Lavine J.E., Schwimmer J.B., Van Natta M.L. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial // JAMA. 2011 Apr 27. Vol. 305 (16). Р. 1659–1668.
23. Gundermann K.J., Kuenker A. еt al. Activity of essential phospholipids (EPL) form soybean in liver disease // Pharmacological Report. 2011. Vol. 63. Р.  643–659.
24. Knuechel F. Double-blind study in patients with alcoholic toxic fatty liver. Effect of essential phospholipids on enzyme behavior and lipid composition of the serum // Med Welt. 1979. Vol. 30. Р. 411–416.
25. Guo S. Observation on treatment of fatty liver disease with polyene phosphatidylcholine // China Foreign Med J. 2007.
26. Du Q. Treatment of 52 cases with hepatic dysfunctional fatty liver with Essentiale // Chin J Gastro Hepa. 2004. Vol. 13.
27. Liang H. Discussion of treatment of fatty liver using polyene phosphatidylcholine capsules // Chinese med Fact Mine. 2006. Vol. 19.
28. Sun C., Zheng X., Tan Z., Cui F., Zhang R., Zhang H. Clinical observation on polyene phosphatidylcholine and metformin in the treatment of type-2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease // Clin Focus. 2008. Vol. 23.
29. Yin D., Kong L. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus // Med J Q ilu. 2000. Vol. 15. Р. 277–278.
30. Arvind N., Savaikar P., Rajkumar J. Therapy for NAFLD. A comparative study of essential phospholipids vs ursodeoxycholic acid // Indian J Clin Pract. 2006. Vol. 16. Р. 21–24.
31. Xu B., Ren C., Long B. Clinical Observation of 24 Cases of Essentiale Treating Alcoholic Fatty Liver // Sichuan Medical Journal. 2007. Vol. 28. Р. 1116–1117.
32. Sas E., Grinevich V., Kravchuk U., Efimov O. Polyunsaturated phosphatidylcholine reduces insulin resistance and hepatic fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Results of randomized blinded prospective clinical study // Journal of Hepatology. 2011. Vol. 54.  Р. 207.
33. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatologie. Springer Press, Heidelberg, 2008.
34. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NAFLD // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009.  P. 29.
35. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол.  2009.  № 1.  С. 3–9.
36. Ratzui V., Zelber-Sagi S. Pharmacologic therapy of non-alcoholic steatohepatitis // Clin. Liver Dis.  2009.  Vol. 13. N 4.  P. 667–688.
37. Вялов С.С. Влияние комплексной терапии фосфолипидами и метионином на липидный спектр при стеатогепатозе // РЖГГК. 2011.  № 5. С. 82.
38. Вялов С.С. Комбинированная терапия НАЖБП: суммация гепатопротективного эффекта // РЖГГК. 2011. № 5. С. 83.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak