Применение Омитокса в лечении эрозивно–язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 09.06.2011 стр. 748
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Применение Омитокса в лечении эрозивно–язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2011. №12. С. 748

К кислотозависимым заболеваниям относят функциональную и органическую патологию органов пищеварения, в патогенезе которой важнейшее значение имеет уровень кислотообразования в желудке [4]. Сре­ди этих заболеваний важную роль играют эрозивно–язвенные поражения гастродуоденальной зоны, занимающие значительное место в структуре обращаемости при заболеваниях органов пищеварения. Считается, что от 2 до 5% населения страдают язвенной болезнью (ЯБ) при преобладании дуоденальной локализации язв над желудочной в соотношении 4:1 [3]. По данным статистики, увеличивается количество обращений по поводу заболеваний органов пищеварения к врачу общей практики (семейному врачу). Отсутствие тенденции к существенному снижению частоты заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны в России, нередко рецидивирующее течение язвеннной болезни, тяжесть ее осложнений, а также высокий уровень нетрудоспособности больных вынуждают уточнять этиологические и патогенетические аспекты кислотозависимых заболеваний, разрабатывать и совершенствовать методы лечения.

Среди множества причин, которые изолированно или в сочетании лежат в основе возникновения и прогрессирования ЯБ, одними из важных являются периодические нарушения равновесия между факторами агрессии и защиты. Среди факторов агрессии значительное место отводится соляной кислоте, секретируемой обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Наличие соляной кислоты в желудке установлено более 150 лет назад, но ее физиологическое и патологическое значение и в настоящее время еще не совсем ясно. С одной стороны, она способствует улучшению пищеварения, частично стерилизует пищевой комок, с другой – участвует в химических реакциях, приводящих к накоплению цитотоксических продуктов, в активации пепсинов, позволяя проявляться их агрессивному действию (в нейтральной среде пепсины неактивны). Фермент Н+–К+–АТФаза, локализующийся в микроворсинках секреторных канальцев обкладочных клеток, является основным элементом транспортной системы, обеспечивающей проникновение соляной кислоты через апикальную мембрану обкладочной клетки. Суть работы данного фермента – электронейтральный, зависимый от АТФ обмен ионов калия на ионы водорода. Этот процесс рассматривается в настоящее время в качестве протонного насоса. Открытие данного механизма позволило создать антисекреторные препараты высокой эффективности – ингибиторы протонного насоса. Кроме соляной кислоты, известны и другие факторы агрессии: пепсин, нарушение моторики, лизолецитин, желчные кислоты дуоденального содержимого, травматизация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторые лекарственные средства (нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты и др.).
Среди факторов защиты основными являются достаточная секреция гидрокарбонатов, слизисто–эпителиальный барьер (желудочная слизь + целостность клеток), который способен нейтрализовать кислоту и тормозить пептическое переваривание, клеточная регенерация эпителия, эндогенные простагландины, адекватное кровоснабжение слизистой оболочки, структурная резистентность гликопротеинов соединительной ткани к протеолизу, цепь гуморальных рефлексов, обеспечивающих торможение секреции соляной кислоты в конце пищеварения.
ЯБ, прежде всего двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия язвенноподобного типа, хронический гиперацидный гастрит, симптоматические эндокринные язвы (синдром Золлингера–Эллисона, язвы при гиперпаратиреозе) являются кислотозависимыми заболеваниями, поскольку их объединяет общее патогенетическое звено – кислотная агрессия желудочного сока. Избыточная продукция соляной кислоты, с одной стороны, генетически детерминирована (увеличенная масса обкладочных клеток, повышенное высвобождение гастрина), с другой – связана с нарушением нейроэндокринной регуляции. Существенна и роль Helico­bac­ter pylori, который в процессе жизнедеятельности, образуя аммиак из мочевины, постоянно защелачивает антральный отдел желудка, что приводит к гиперсекреции гастрина, стимуляции обкладочных клеток и гиперпродукции соляной кислоты. В развитых странах мира наблюдается отчетливая тенденция к увеличению числа больных ГЭРБ, что дало основание выдвинуть на 6–й Объе­ди­ненной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) положение: «ХХ век – век язвенной болезни, XXI век – век гастроэзофагеальной рефлюксной болезни». Значение ГЭРБ определяется не только ее растущей распространенностью, но и утяжелением течения: увеличением числа осложненных форм (язвы, стриктуры пищевода), развитием пищевода Баррета как предракового состояния, внепищеводных проявлений заболевания.
В диагностике ЯБ большое значение имеют эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией и рентгенологическое исследование. Для выявления инфекции H. pylori необходим, как минимум, забор 6 биопсийных образцов (по 3 из слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка). Рентгенологическое исследование при двойном контрастировании (воздух + барий) обнаруживает до 90% язв двенадцатиперстной кишки [5]. В период сдержанного отношения пациентов к ЭГДС и риска инфицирования в период проведения ЭГДС рентгенологическое исследование не теряет своей актуальности. Кроме того, оно позволяет определить те нарушения моторики эзофагогастродуоденальной зоны, которые на сегодняшний день достаточно распространены в популяции, но недостаточно выявляются при эндоскопическом исследовании. В случае сомнения в диагнозе рентгенологическое обследование поможет уточнить те патологические процессы, начало которых идет с более глубоко лежащих слоев, а не со стороны слизистой оболочки. Таким образом, в рутинной амбулаторной практике рентгенологическое исследование существенно дополняет ЭГДС. Диагностика хеликобактериоза является основным методом, определяющим тактику дальнейшего медикаментозного лечения. С целью выявления инфекции H. pylori применяется уреазный тест при эзофагогастродуоденоскопии, определение титра антител в крови к его антигенам, дыхательный хе­лик–тест [5].
Многочисленные методы лечения язвенной болезни подразделяются на нефармакологические и фармакологические. Последние занимают ведущее место в терапии ЯБ. Лекарственная терапия направлена на достижение следующих целей: устранение диспепсических проявлений и болевого синдрома, рубцевание язвы в короткие сроки и предупреждение рецидивов. Основ­ной целью их применения является длительное снижение продукции соляной кислоты. Перед врачом всегда стоит задача использования эффективных лекарственных средств, обладающих относительно малым количеством побочных эффектов [1,2,8]. В последние десятилетия лидерами среди антисекреторных препаратов, позволяющих эффективно проводить терапию язвенной болезни как в составе схем антихеликобактерной терапии, так и в качестве монотерапии, по праву считаются ингибиторы Н+,К+–АТФазы (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол), или ингибиторы протонной помпы (ИПП). Все ИПП являются неактивными пролекарствами избирательного действия. После перорального приема они всасываются в тонкой кишке, попадают в кровоток и транспортируются к месту действия – париетальной клетке слизистой оболочки желудка. Пер­вый препарат этого класса омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. ИПП являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиримидиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся в основном к фармакокинетике и фармакодинамике. Все они подавляют конечный этап секреции соляной кислоты путем торможения фермента АТФазы, вне зависимости от вида стимулированных рецепторов – холинэргических, гастриновых или гистаминовых. ИПП относятся к суперселективным средствам, т.к. активируются только в чрезвычайно кислой среде желудка. Концентрация ИПП в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови; кроме того, значение рН в секреторных канальцах благоприятствует быстрой активации этих препаратов. Антисек­реторный эффект ИПП значительно выше, чем у блокаторов Н2–рецепторов гистамина всех поколений, и к тому же весьма длителен: он сохраняется в течение 2–3 суток. Подавление кислотообразования обратимо, желудочная секреция восстанавливается в течение нескольких дней, без «феномена рикошета». Существен­но, что ИПП лишь минимально подавляют систему цитохрома Р450 в печени. Многочисленными многоцентровыми многотысячными исследованиями установлено, что омепразол оказывает более мощный язвозаживляющий эффект, чем Н2–блокаторы [Wildle M.I., McTavigh D., 1994]. По данным мета–анализа 384 рандомизированных контролируемых клинических исследований, у 44 870 больных омепразол по эффективности достоверно (р<0,001) превосходил препараты всех других групп в лечении язвенной болезни. Частота заживления дуоденальных язв при его курсовом назначении приближается к 100%. В проведенных исследованиях было выявлено, что препарат хорошо переносится больными и быстро купирует боли в животе. Омепразолу и другим более современным блокаторам протонной помпы не присуще дозозависимое действие: доза в 20 мг не менее эффективна, чем вдвое большая. ИПП умеренно подавляют рост Helicobacter рylori путем снижения активности вырабатываемой им уреазы, потенциируют действие антибиотиков в схемах антихеликобактерной терапии.
Средняя дозировка омепразола 20 мг 2 раза в сутки или 40 мг однократно в вечерние часы. Омепразол способствует быстрому рубцеванию язвы: уже через 2 недели лечения достигается рубцевание дуоденальных язв у 56–60% больных; через 4 недели – у 93–95%. При язве желудка ее рубцевание через 4 недели отмечено у 69–73% больных, через 8 недель – у 91–93%. Побочные эффекты при обычных сроках применения (3–4 нед) встречаются редко, могут появляться невыраженные диспепсические расстройства, головные боли, аллергические реакции. Одним из достоинств ИПП является их применение в комплексах антихеликобактерной терапии, что способствует более эффективному действию антибиотиков. ИПП применяют и в качестве монотерапии, что способствует выравниванию нарушенного равновесия между ослабленными факторами защиты и факторами, повреждающими слизистую оболочку желудка [1,8]. Их меньшая стоимость и хороший терапевтический эффект позволяют применять ИПП как в стационарных, так и в амбулаторных условиях [3,6]. Доступная стоимость особенно важна при их применении в первичном звене здравоохранения, при длительном лечении больных с целью поддержания стойкой ремиссии, а также в территориях с неравномерным экономическим развитием [2].
В настоящее время в клинической практике успешно зарекомендовал себя Омитокс, действующее вещество – омепразол. Антисекреторный эффект после приема 20 мг Омитокса наступает в течение первого часа, максимум – через 2 часа. Ингибирование 50% максимальной секреции продолжается 24 ч. Одно­крат­ный прием в сутки обеспечивает быстрое и эффективное угнетение дневной и ночной желудочной секреции, достигающее своего максимума через 4 дня лечения и исчезающее к исходу 3–4 дня после окончания приема. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки прием 20 мг Омитокса поддерживает внутрижелудочный pH на уровне 3 в течение 17 ч. Продолжи­тель­ность способности того или иного препарата ингибировать кислотообразование в желудке до уровня интрагастрального рН>3 в значительной степени определяет его возможности в терапии кислотозависимых заболеваний, прежде всего в устранении боли, изжоги, заживлении язв и эрадикации H. pylori. Препарат нашел применение при стрессовых язвах желудка и двенадцатиперстной кишки и язвах, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При обострении язвенной болезни, рефлюкс–эзофагите и НПВП–гастропатии препарат назначают по 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с тяжелым течением рефлюкс–эзофагита дозу Омитокса увеличивают до 40 мг 1 раз в сутки. Курс лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – 2–3 недели, при необходимости – 4–5 недель; при язвенной болезни желудка и эзофагите – 4–8 недель. Больным, резистентным к лечению другими противоязвенными лекарственными средствами, назначают по 40 мг/сут. Курс лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – 4 недели, при язвенной болезни желудка и рефлюкс–эзофагите – 8 недель. При синдроме Золлинге­ра–Элли­сона – 60 мг; при необходимости дозу увеличивают до 80–120 мг/сут (в этом случае ее назначают в 2–3 приема). Для профилактики рецидивов язвенной болезни – 10 мг 1 раз в сутки. Прове­ден­ные исследования биоэквивалентности Омитокса показали, что он полностью обладает свойствами стандартного омепразола.
Когда же семейный врач должен назначать Омитокс своим пациентам? Согласно действующим стандартам диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных c Helicobacter pylori заболеваний, омепразол, наряду с другими ИПП, широко применяется у больных ГЭРБ, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе, ассоциированной с Helicobacter pylori, НПВП–гастропатиями и другими кислотозависимыми заболеваниями. Поводом для назначения Оми­ток­са врачом общей практики могут быть, помимо язвенной болезни (когда курс лечения Омитоксом составляет 20 мг в сутки в течение 2–4 недель), эрозивный эзофагит (курс лечения 20 и 40 мг в сутки в течение 4–8 недель), дневная и ночная изжога, противорецидивное лечение язвенной болезни и рефлюкс–эзофагита, при котором курс лечения Омитоксом может составлять 20 мг в сутки длительное время (до 6 месяцев).
Проблема длительного назначения ИПП врачом общей практики актуальна не только в связи с лечением и профилактикой эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной зоны. В последние годы проводились крупные исследования патогенеза аденокарциномы пищевода. Сейчас уже можно с высокой степенью уверенности утверждать, что цепочка последовательно протекающих процессов (рефлюкс–эзофагит – эрозивный эзофагит – пищевод Баррета – аденокарцинома пищевода) действительно существует, и соляную кислоту можно рассматривать, как основной фактор, приводящий сначала к метаплазии слизистой оболочки, а потом к диспластическим процессам с исходом в аденокарциному пищевода. Поэтому глубокое и продолжительное торможение продукции соляной кислоты служит профилактикой развития предраковых (метапластических и диспластических) изменений слизистой пищевода, а при включении Омитокса в схемы эрадикационной терапии препятствует прогрессированию атрофического гастрита и соответственно снижает риск возникновения рака желудка. Оправдано назначение Омитокса и в схемах антихеликобактерной терапии пациентам, перенесшим операцию по поводу осложненной язвенной болезни или рака желудка, а также членам их семей, проживающим совместно. Эффекта Омитокса врачу общей практики следует ожидать и при остром или обострении хронического панкреатита, при начавшемся язвенном кровотечении на догоспитальном этапе ведения с последующей обязательной госпитализацией пациента. Так, с целью оценки эффективности перорального приема омепразола в Индии выполнено рандомизированное исследование, включающее 166 больных с высоким риском рецидива кровотечения по эндокскопическим признакам. В группе пациентов, получавших омепразол, реже возникала потребность в гемотрансфузиях (35% vs. 73% р<0,001) и был короче срок госпитализации (4,6 дня vs. 6,0 дней р<0,001). Семейный врач может рекомендовать своему пациенту Омитокс также для профилактики рефлюкса во время и после интубации пациента при различных видах операций, что особенно важно в связи с проблемой внутригоспитальной послеоперационной пневмонии. Причем стоимость 1 мг действующего вещества в препарате Омитокс намного дешевле, чем у большинства ИПП.
Для эрадикации Helicobacter pylori используют «тройную» терапию (в течение 1 нед: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг – по 2 раза в сутки; либо омепразол 20 мг, кларитромицин 250 мг, метронидазол 400 мг – по 2 раза в сутки; либо омепразол 40 мг 1 раз в сутки, амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг – по 3 раза в сутки) или «двойную» терапию (в течение 2 нед: омепразол 20–40 мг и амоксициллин 750 мг – по 2 раза в сутки; либо омепразол 40 мг – 1 раз в сутки и кларитромицин 500 мг – 3 раза в сутки или амоксициллин 0,75–1,5 г – 2 раза в сутки). При печеночной недостаточности препарат назначают по 10–20 мг; при нарушении функции почек и у пожилых пациентов коррекции режима дозирования не требуется. Перед началом лечения следует исключить наличие злокачественного процесса в органах желудоч­но–кишечного тракта. В Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко была проведена оценка терапевтической эффективности Омитокса у 29 больных при неосложненной ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего исчезали «голодные» и ночные боли (к 2–5 суткам), наиболее длительно сохранялась локальная болезненность (до 11–16 суток). Сроки заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки были почти идентичными при монотерапии Омитоксом и при дополнении лечения антацидами [7]. Критериями эффективности лечения при ЯБ, осложненной кровотечением, являются: эндоскопический контроль (через 2 недели от начала лечения и далее еженедельно до полного рубцевания язвенного дефекта), функциональный (эндоскопическая pH–метрия в исходном состоянии и по мере рубцевания язвы), клинический (сроки купирование болей, изжоги, тошноты, отрыжки, рвоты), лабораторный (оценка показателей общего анализа крови, биохимических показателей крови, показателей коагулограммы и анализа кала на скрытую кровь в начале лечения и через 2 недели) [6].
В исследовании, проведенном в Цен­т­ральном Федеральном округе Рос­сийской Федерации (Москва, Белгород, Ярославль) под руководством акад. РАМН, проф. И.Н. Денисова (2003), произведена оценка эффективности применения Омитокса в работе врача общей практики. Путем проведения ЭГДС был отобран контингент пациентов с язвенными и эрозивными дефектами гастродуоденальной зоны, появление которых можно было связать с предшествующим значительным стрессовым воздействием (плановые и экстренные хирургические операции, травмы, нарушения коронарного и церебрального кровообращения, интенсивные болевые приступы, не связанные с гастроэнтерологической патологией). ЭГДС проводилась у 102 больных, перенесших плановое или экстренное хирургическое вмешательство, в течение 3–14 дней после вмешательства, выявлено 88 пациентов с язвенно–эрозивными поражениями гастро­дуо­деналь­ной зоны. У 26 из них, поступивших на плановое хирургическое лечение по поводу заболеваний сосудов, ранее, в процессе предоперационной подготовки была проведена ЭГДС и не выявлено изменений слизистой эзофагогастродуоденальной зоны. Кроме того, в исследование были включены 52 больных, у которых ЭГДС была проведена в связи с наличием жалоб на боли в эпигастральной области после перенесенного стрессового воздействия (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, закрытая черепно–мозговая травма). При включении пациентов в исследование выявлены следующие поражения гастродуоденальной зоны: единичные эрозии желудка – 12 человек, множественные эрозии желудка – 28 человек, язва желудка – 19 человек, язва двенадцатиперстной кишки – 35 человек, множественные язвы желудка – 8 человек.
Лечение Омитоксом, как правило, начиналось на стационарном, продолжалось и завершалось на амбулаторном этапах. Оценка состояния пациентов до, в процессе лечения и после лечения Омитоксом проводилась на основании жалоб, результатов серийных ЭГДС с цитологическим анализом мазка–отпечатка на хеликобактериоз (исходно и далее 1 раз в 14 дней), исследований общего и биохимического анализа крови, результатов ультразвукового исследования органов брюшной полости.
По результатам 14–дневного лечения Омитоксом в дозе 40 мг в сутки заживление эрозивно–язвенных дефектов достигалось в 93,3% случаев, по результатам 28–дневного курса лечения достигнуто заживление дефектов у всех наблюдаемых пациентов. При выражении динамики заживления в принятой для данного исследования балльной оценке это соответствует снижению степени поражения гастродуоденальной зоны со средней оценки 2,66 балла по 4–балльной шкале до 0,2 балла (т.е. снижению на 92,6%) через 14 дней и до 0 баллов (т.е. снижению степени поражения на 100%) через 28 дней. Более чем в половине случаев по завершении курса лечения Омитоксом отмечалось отсутствие ранее выявляемого Helicobacter pylori, в остальных случаях наблюдалось снижение степени обсемененности. После назначения Омитокса отмечалось значительное улучшение самочувствия больных (оцениваемое по ряду субъективных показателей) и качества жизни. Побочных эффектов, в том числе какой–либо динамики печеночных проб, по результатам проведенных наблюдений не выявлено.
Применение Омитокса эффективно для быстрого и полного купирования болевого синдрома при эрозиях и язвах пищевода и их рубцевании. Т.Л. Лапина и соавт. [4] представили материалы по применению Омитокса у больных с различными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – эрозивным эзофагитом и эндоскопически негативной рефлюксной болезнью. Было обследовано и пролечено 30 пациентов. Среднее число дней в неделю, в течение которых больных беспокоила изжога, составило 3,7 дня, а ее выраженность в среднем достигала 1,8 балла. Уже в течение первой недели приема Омитокса частота и выраженность изжоги резко снизились и составили 0,6 дня и 0,3 балла соответственно. На 28–й день приема препарата изжога была полностью купирована у всех больных. Курс лечения в течение 8 недель привел к заживлению эрозивного эзофагита у 87% больных [4].
Информация, основанная на принципах доказательной медицины и фармакоэкономических показателях, становится базой стандартов лечения, основой для принятия решений о назначении лекарственных средств и, что особенно важно для врача первичного звена – краеугольным камнем для реализации схем пролонгированной амбулаторной терапии пациентов, направленных не только на купирование острого состояния, но и на поддержание длительной ремиссии, решение задач профилактики. Все это тесно связано с проблемой экономической доступности лекарственных препаратов, и здесь Омитокс имеет выгодные преимущества перед многими препаратами группы ИПП.
Таким образом, Омитокс может быть рекомендован для лечения эрозивно–язвенных поражений гастродуо­денальной зоны в качестве монотерапии или в сочетании с антацидами и как один из компонентов антихеликобактерной терапии. Он может применяться как в условиях стационара, так и поликлиники. Сроки купирования болевого синдрома и рубцевания язвенного дефекта соответствуют таковым у других ИПП.

Литература
1. Васильев Ю.В. Место ингибиторов протонной помпы в терапии кислотозависимых заболеваний.– Consilium medicum ( гастроэнтеро– логия), 2010, № 2, стр. 17–21.
2. Денисов И.Н., Топчий Н.В., Латышев О.А., Куликов О.А., Зайцев С.В. Эффективность омитокса при стрессовых язвах.– Мед .кафедра, 2003, № 4, стр. 111–115.
3. Калинин А.В., Логинов А.Ф., Цырик В.А. Возможности использования омитокса в терапии неосложненных форм язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки. Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003, № 5, стр. 27
4. Лапина Т.Л., Джахая И.Л., Ивашкин В.Т. Опыт применения омитокса в лечении эрозивного эзофагита и эндоскопически негативной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004, № 6, стр. 82–85.
5. Маев И.В., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А. Язвенная болезнь 12–перстной кишки: диагностика и лечение.– Consilium medicum (гастроэнтерология), 2010, № 8, т. 12, стр. 24–26.
6. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Иванова О.И. и др. Препарат омитокс в лечении язвенной болезни (ЯБ), осложненной кровотечением. Лечащий врач, 2004. № ; стр. 74–75.
7. Отчет о клинической апробации препарата «Омитокс». Главный клинический военный госпиталь им. Н.Н. Бурденко.2003
8. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Длительная терапия антисекреторными прпаратами – устойчивое равновесие.–Consilium medicum ( гастроэнтерология), 2008,№ 2. стр. 8–10.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak