Результатом возникших нарушений является недостаточное поступление в организм жиров, белков, углеводов, витаминов, железа и др., однако чаще всего преобладает недостаточность всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Трофологическую недостаточность также усугубляет ограниченный прием пищи из–за болей в животе и диспептических нарушений. При проведении лабораторных исследований у таких больных выявляют низкий уровень микронутриентов, жирорастворимых витаминов, липопротеинов в крови, что сопряжено с риском развития осложнений (прежде всего со стороны сердечно–сосудистой системы) и повышенной смертностью (рис. 1).
Наиболее частыми причинами расстройств переваривания и всасывания пищи в практике гастроэнтеролога являются хронический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка, постгастрорезекционные расстройства, желчнокаменная болезнь и дискинезии желчевыводящих путей, экзокринная панкреатическая недостаточность. Несмотря на то, что синдром мальдигестии/мальабсорбции имеет сходные проявления при этих заболеваниях, его лечение имеет ряд особенностей, которые будут рассмотрены в данной статье.
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) может быть связана с различными причинами: разрушением паренхимы органа (при хроническом панкреатите, муковисцидозе), обструкцией главного панкреатического протока (при опухоли ПЖ или фатерова соска), нарушением стимуляции панкреатической секреции (при целиакии) или избыточной инактивацией ферментов ПЖ (при синдроме Золлингера–Эллисона). Кроме того, оперативные вмешательства на ПЖ (панкреато–дуоденальная резекция) или соседних органах (резекция желудка) могут существенным образом изменять условия переваривания пищевых веществ, вызывая десинхронизацию поступления пищи и ферментов, нарушая нормальную регуляцию панкреатической секреции и снижая доступность пищевых веществ для переваривания ферментами. Тем не менее хронический панкреатит – это основная причина экзокринной недостаточности, которая у разных больных в разные сроки, но неизбежно приводит к снижению функции ПЖ. Скорость прогрессирования заболевания до внешнесекреторной недостаточности, безусловно, зависит от его тяжести. Однако имеет значение и этиология заболевания – секреция чаще нарушается при алкогольном, кальцифицирующем панкреатите, при выраженном расширении Вирсунгова протока. Через 12 лет от начала болезни клинически выраженная недостаточность появляется у большинства пациентов [10]. После перенесенного острого панкреатита с некрозом ПЖ, резекции ПЖ, при раке головки ПЖ экзокринная недостаточность возникает более чем у 80% больных.
Ферментная терапия является одним из наиболее важных компонентов лечения заболеваний, которые сопровождаются мальдигестией/мальабсорбцией. В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает большое количество ферментных препаратов, которые отличаются друг от друга как дозой содержащихся в них пищеварительных ферментов, так и различными добавками. Препараты ферментов выпускаются в различной форме – в виде таблеток, порошка или капсул.
Все ферментные препараты можно разделить на три большие группы: таблетированные препараты, содержащие панкреатин или пищеварительные ферменты растительного происхождения; препараты, в состав которых входят, помимо панкреатина, компоненты желчи, и препараты, выпускаемые в виде капсул, содержащих микрогранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Иногда в состав ферментных препаратов включают адсорбенты (симетикон или диметикон), которые уменьшают выраженность метеоризма. Показания к использованию полиферментных препаратов, а также основные схемы терапии ферментами и дифференциального применения разных лекарственных форм ферментных препаратов в гастроэнтерологической практике представлены в таблицах 1–3.
Препараты первой группы являются наиболее универсальным средством нормализации пищеварения в ЖКТ и могут использоваться в составе комплексной терапии при всех типах расстройств. Ферментные средства, содержащие чистый панкреатин, имеют в своем составе протеазы, амилазу, липазу. Они эффективны в качестве заместительной терапии, а также для угнетения внешнесекреторной функции ПЖ у больных с болевой формой хронического панкреатита. Ферментные препараты указанной группы не влияют на моторику ЖКТ, секрецию желчи, функцию желчевыводящих путей. К таким лекарственным средствам относится новый полиферментный препарат (выпускаемый фармацевтической фирмой KRKA, Словения) Панзинорм форте 20 000, одна таблетка которого содержит 20 000 ЕД липазы Ph. Eur., 12 000 ЕД амилазы и 900 ЕД протеазы.
Прием препарата Панзинорм форте 20 000 показан и при атрофическом дуодените разной этиологии, гипермоторной дискинезии двенадцатиперстной кишки (ДПК), дуоденостазе, в том числе и у больных с дуоденогастральным рефлюксом, так как отсутствие в препарате желчных кислот не вызывает дополнительного раздражающего и повреждающего воздействия на слизистую оболочку антрального отдела при забросе содержимого ДПК в желудок. Отсутствие в препарате желчных кислот делает возможным применение данного средства пациентами с диареей при синдроме раздраженного кишечника, избыточном бактериальном росте в толстой кишке.
Применение данного препарата возможно у больных сахарным диабетом (Панзинорм форте 20 000 не содержит сахара) и при аллергических реакциях на говяжий белок, особенно часто наблюдаемых у детей. Последняя особенность делает безопасным применение данного препарата в педиатрии.
Содержащие желчь препараты используют при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира. Эти препараты способствуют усилению продукции желчи и сока ПЖ и показаны больным с расстройствами желудочной секреции (гипо– и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Желчные кислоты повышают сократительную функцию желчного пузыря, что позволяет успешно применять эти препараты для лечения гипомоторной дискинезии (гипокинезии) желчевыводящих путей. Усиление моторики кишечника иногда может вызывать диарею. Препараты, содержащие желчь, следует с осторожностью применять больным хроническим гепатитом или циррозом печени (так как желчные кислоты по энтерогепатическому пути поступают в печень, где подвергаются метаболизму), а также при холестатических заболеваниях, язвенной болезни, воспалительных заболеваниях толстой кишки.
Ферментные препараты, в состав которых входят адсорбенты (симетикон или диметикон), более эффективно по сравнению с обычными ферментными средствами устраняют метеоризм. Во многих случаях это значительно повышает качество жизни больного при расстройствах переваривания или всасывания пищи. Эти препараты эффективны у пациентов, страдающих функциональными расстройствами пищеварения: например, синдромом неязвенной диспепсии, раздраженной толстой кишки.
Третья группа препаратов – капсулы, содержащие микротаблетки, мини–микросферы или микропеллеты панкреатина (Панзинорм 10 000). Они эффективны при нарушениях гидролиза пищевых веществ, при этом превышают по эффективности классические таблетки панкреатина. Особенность этих препаратов заключается в том, что содержащиеся в них ферменты высвобождаются только в щелочной среде тонкой кишки и таким образом избегают разрушения желудочным соком, что повышает эффективность заместительной терапии при синдроме мальабсорбции/мальдигестии. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров выше в среднем на 20%, чем при применении обычного средства в такой же дозе. Однако в некоторых случаях преимущество препарата может становиться его недостатком: действие препарата нарушается при защелачивании среды в желудке (особенно у больных после хирургического вмешательства на желудке) и при закислении среды в ДПК. В этих случаях эффективность капсулированных ферментов может быть даже ниже, чем таблеток или порошка панкреатина.
Заместительная ферментная терапия при развитии экзокринной недостаточности ПЖ необходима при различных заболеваниях, когда наступает атрофия более чем 90% паренхимы органа [19] (рис. 2), возникающая чаще всего на поздней стадии хронического панкреатита. Показаниями служат стеаторея (потеря жира с калом более 15 г/сут.), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы. Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время наиболее устоявшимся можно считать проведение терапии по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя, купирование боли, заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью (витамины А, D, E, K и В), лечение эндокринных нарушений.
Современные исследования показывают, что пищеварительные панкреатические ферменты в традиционной таблетированной форме, такие как Панзинорм форте 20 000, обеспечивают купирование болей в период обострения [20]. Попадание ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в ДПК разрушает рилизингпептиды секретина и холецистокинина (ХЦК) и вызывает уменьшение панкреатической секреции, обеспечивая функциональный покой органа. Недостатком микротаблетированных препаратов является то, что ферменты иногда не успевают активироваться в ДПК – основном месте выработки регуляторных пептидов ПЖ. Низкая активность протеаз в ДПК не позволяет прервать стимуляцию панкреатической секреции по механизму отрицательной обратной связи, не снижает давление в протоках и паренхиме ПЖ. Высокое интрапанкреатическое давление считается основным механизмом развития интенсивной боли при хроническом панкреатите, в связи с чем капсулированные ферменты рекомендуют в качестве заместительной терапии, а для купирования боли (особенно при внутрипротоковой гипертензии) – традиционные таблетки. Проведение адекватной ферментной терапии при обострении хронического панкреатита обычно позволяет добиться купирования болевого абдоминального и диспепсического синдромов за обычный период стационарного лечения (21 день).
Для снижения стимуляции ПЖ и внутрипротокового давления важно также подавление желудочного кислотообразования. В настоящее время для достижения эффективного и стабильного антисекреторного эффекта применяют ингибиторы протонной помпы. Среди наиболее эффективных препаратов этой группы, отличающихся быстрым и стабильным эффектом, а также хорошей переносимостью и минимумом побочных эффектов, можно выделить омепразол (Ультоп) и пантопразол (Нольпаза). Препараты назначают в зависимости от тяжести панкреатита по 20–60 мг 2 раза/сут.
Купирование боли при хроническом панкреатите – чрезвычайно сложная задача. В официальных рекомендациях Американской ассоциации гастроэнтерологов по ведению больных с болевой формой панкреатита помимо использования препаратов панкреатина и ингибиторов желудочной секреции существует даже пункт о возможном назначении таким пациентам наркотических препаратов для купирования боли. В целом подходы к лечению панкреатита с доминирующей болью в животе аналогичны методам лечения боли при раке ПЖ – вплоть до применения операций по денервации органа. К сожалению, в этой связи эффективность многих лекарственных препаратов оказывается недостаточной для достижения отчетливого эффекта. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не могут доказать эффективность многих средств, традиционно используемых для лечения болевого панкреатита. Это касается прежде всего ингибиторов протеаз: все проводившиеся исследования показали, что эти препараты не облегчают боль и улучшают течение острого или хронического панкреатита по сравнению с плацебо. Весьма противоречивы результаты применения октреотида при хроническом панкреатите [Malfertheiner P. et al., 1995]. В то же время опубликованный недавно Кокрейновский обзор показал достоверное улучшение качества жизни у пациентов с панкреатической болью в животе [33].
По сведениям, полученным G. Farkas, T. Takacs и соавт. (1999), назначение больным после резекции ПЖ капсул панкреатина в дозе 25 000 ЕД 3 раза/сут. в течение 10 дней не привело к изменению функции ПЖ по данным эластазного теста по сравнению с приемом плацебо [12]. Тем не менее проводимая терапия позволила эффективно устранить симптомы мальдигестии, стабилизировать вес тела (в группе сравнения – похудание на 3,5 кг за то же время) и улучшить результаты крахмального теста на 35%.
Выбор препарата для лечения тяжелой мальдигестии/мальабсорбции должен основываться на следующих показателях:
• высокое содержание липазы в препарате (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь);
• наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов – липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза – при рН <4, трипсин – при рН <3; до попадания препарата в ДПК может разрушаться до 92% липазы);
• маленький размер гранул, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация из желудка препарата происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
• быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
• отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).
Для коррекции нарушенного полостного пищеварения может быть успешно использован препарат Панзинорм 10 000, в капсулах которого содержатся микропеллеты панкреатина размером менее 2 мм. Отличительная черта препарата – высокое содержание ферментов, в первую очередь липазы – 10 000 ЕД в одной капсуле, что является наряду с наличием кислотоустойчивой оболочки обязательным требованием, предъявляемым к современным ферментным средствам для проведения заместительной терапии, так как при внешнесекреторной недостаточности ПЖ прежде всего нарушается переваривание жиров.
Отсутствие в препарате компонентов желчи, гидрохлоридов аминокислот, говяжьего белка делает возможным назначение данного препарата в первую очередь пациентам с обострением хронического панкреатита и тяжелой патологией печени (гепатиты, циррозы), с выраженным дуоденитом, сопровождающимся желудочной гиперсекрецией, т.е. в тех случаях, когда присутствие желчных кислот крайне нежелательно. Помимо того, отсутствие желчных кислот и оптимальное соотношение панкреатических ферментов делает возможным его назначение для длительной заместительной терапии у больных с разными степенями внешнесекреторной недостаточности.
Панзинорм 10 000 соответствует основным требованиям, предъявляемым к ферментным средствам, предназначенным для лечения больных с патологией ПЖ, особенно с хроническим панкреатитом:
– препарат не снижает рН желудка, не требует дополнительного назначения антисекреторных средств или антацидов;
– быстро активизируется в начальных отделах тонкой кишки;
– не стимулирует панкреатическую и билиарную секрецию;
– не вызывает диарею.
Лечение панкреатической внешнесекреторной недостаточности с помощью препарата Панзинорм 10 000 направлено на ликвидацию нарушений переваривания жиров, белков и углеводов с целью профилактики развития мальдигестии, а в дальнейшем и синдрома мальабсорбции у пациентов с тяжелой хронической патологией ПЖ.
По оценкам исследователей, у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ может всасываться более 50% жира, поступающего с пищей, в отсутствие регистрируемой активности панкреатической липазы. Показано, что у больных тяжелым панкреатитом со стеатореей при приеме 100 г жира с пищей 20–50 г жира может всасываться без заместительной ферментной терапии. По данным C.K. Abrams, M. Hamosh и соавт. (1987) [5], у больных с панкреатической экзокринной недостаточностью непанкреатические липазы дают более 90% общей липолитической активности на уровне дуоденоеюнального перехода, тогда как у здоровых – 7%. Это наблюдение отчасти может объяснять, почему некоторые больные не нуждаются в заместительной ферментной терапии после операции тотальной панкреатэктомии.
Недавно опубликованные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования показали статистически достоверное снижение стеатореи, частоты стула и нормализацию его консистенции на фоне приема энтеросолюбильных панкреатических ферментов по данным теста со смешанными триглицеридами и количественного определения жира в кале у 49 больных хроническим панкреатитом [34]. Несмотря на назначение современных препаратов, примерно у половины пациентов не удается нормализовать переваривание жира. Это может быть связано с неточной диагностикой, недостаточным соблюдением пациентом назначенной схемы терапии, низкой дозой препаратов, закислением среды в тонкой кишке и появлением синдрома избыточного бактериального роста (рис. 3).
Больному следует избегать одновременного употребления пищи, богатой клетчаткой, и приема антацидов, поскольку это снижает активность ферментов. Основным компонентом ферментного препарата, определяющим эффективность терапии расстройств пищеварения, является липаза. В то же время протеазы и прежде всего трипсин являются главными ингибиторами липазы, поэтому для купирования стеатореи не следует стремиться к значительному повышению протеолитической активности химуса. Нередко высокая доза ферментов, поступающих в желудок, не обеспечивает желаемого результата: основная составляющая ферментных препаратов – липаза быстро теряет активность в кислой среде, поэтому перед тем, как препарат попадет в ДПК, может разрушиться большая часть (более 90%) липазы. Поэтому эффективность ферментной терапии может быть повышена назначением антисекреторных средств.
Потребление жира следует ограничивать только в отдельных случаях – по строгим показаниям. Важно назначать дробное питание – около 10 раз в сутки, избегать трудноперевариваемой пищи. Среднецепочечные триглицериды, которые напрямую всасываются в слизистой оболочке тонкой кишки, могут быть полезны как источник калорий для пациентов при похудании с целью снижения тяжести стеатореи при недостаточном ответе на ферментную заместительную терапию.
Адекватная терапия синдрома мальдигестии/мальабсорбции требует использования высоких доз ферментных препаратов в капсулированной форме. Режим дозирования препарата следующий: по 1–4 капсулы ферментного препарата (10–40 000 ЕД липазы) при основных приемах пищи и 1 капсула (таблетка) при приеме небольшого количества пищи. Важно индивидуально подобрать оптимальную суточную дозу ферментного средства. Клинические признаки экзокринной недостаточности, т.е. признаки нарушения переваривания и всасывания жира: маслянистый, зловонный стул большого объема, вздутие живота могут отсутствовать и у больных, принимающих недостаточную дозу ферментных препаратов, только лишь потому, что они соблюдают строгую диету с употреблением минимального количества жира. Поэтому для оценки адекватности назначенной дозы ферментных препаратов клиницист должен ориентироваться на проявления не столько экзокринной недостаточности ПЖ, сколько трофологической недостаточности.
Из лабораторных методов диагностики на фоне ферментной терапии можно проводить эластазный тест, поскольку таким методом определяется только человеческая эластаза. Проводимая терапия не влияет на его результаты, что позволяет использовать его для динамического наблюдения за больным с поражением ПЖ. Следующий уровень – достигнутый уровень переваривания и всасывания жира можно оценить с помощью радиоизотопного (13С) теста со смешанными триглицеридами. Его чувствительность для диагностики панкреатической мальдигестии/мальабсорбции превышает 90%, он неинвазивен и хорошо переносится больными, однако тест дорог и сложен в применении, в основном из–за нестабильности субстрата – меченых жиров. В настоящее время в большинстве клиник России он недоступен. Другой метод оценки переваривания и всасывания жира – количественное определение жира в кале по Ван де Крамеру (которое можно считать «золотым стандартом») также не используется вследствие своей трудоемкости как для больного, так и для персонала лаборатории.
Поэтому контроль эффективности терапии основывается прежде всего на показателях трофологического статуса, в первую очередь увеличении массы тела или, по крайней мере, прекращении похудания, а также окружности мышц плеча, толщины кожной складки над трицепсом, показателей дефицита жирорастворимых витаминов.
На фоне длительного приема пищеварительных ферментов в высокой дозе, прежде всего у больных муковисцидозом, описано возникновение различных побочных эффектов, таких как болезненные ощущения в ротовой полости, раздражение кожи в перианальной области, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции на свиной белок, нарушение всасывания фолиевой кислоты (вследствие образования комплексов) (рис. 4). Тем не менее эти эффекты не опасны, не требуют отмены терапии и не всегда – уменьшения дозы.
Заключение
Как абдоминальная панкреатическая боль, так и экзокринная панкреатическая недостаточность требуют назначения пищеварительных ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков. Для купирования боли можно использовать таблетированные формы панкреатина, в то время как заместительная терапия требует обязательного назначения ферментов в капсулированной форме. Адекватная заместительная терапия должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Панкреатические ферменты в виде микрочастиц, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, являются препаратами выбора. Индивидуальный подбор терапии следует проводить исходя из объективных показателей трофологического статуса больного.

Литература
1. Геллер Л.И., Пашко М.М., Обухова Г.Г. Экзокринные и эндокринные панкреатические нарушения при хроническом панкреатите // Сов. мед. 1989. № 8. C. 4–7.
2. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин. фарм. и тер. 1998. № 1.С. 17–20.
3. Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J., Muller–Lissner S. A primer of pancreatitis // Springer, 1997.
4. Abrams C.K., Hamosh M., Lee T.C., Ansher A.F., Collen M.J., Lewis J.H., Benjamin S.B., Hamosh P. Gastric lipase: localization in the human stomach // Gastroenterol. 1988. Vol. 95. P. 1460–1464.
5. Abrams C.K., Hamosh M., Dutta S.K., Hubbard V.S., Hamosh P. Role of nonpancreatic lipolytic activity in exocrine pancreatic insufficiency // Gastroenterol. 1987. Vol. 92. P. 125–129.
6. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / [edited by] Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger–6th ed. W.B. Saunders company, 1998.
7. Braga M., Cristallo M., De Franchis R., Mangiagalli A., Agape D., Primignani M., Di Carlo V. Correction of malnutrition and maldigestion with enzyme supplementation in patients with surgical suppression of exocrine pancreatic function // Surg. Gynecol. Obstet. 1988. Vol. 167, Dec. No. 6. P. 485–492.
8. Creutzfeldt W., Kern E., Kummerle F., Schumacher J. Die radikale Entfernung der Bauchspeicheldruse beim Menschen – Indikationen, Ergebnisse, Folgeerscheinungen. // In: Heilmeyer L, Schoen R, de Rudder B (eds) Ergebnisse der Inneren Medizin. – Springer, Berlin–Gottingen–Heidelberg, 1961. Vol. 16. P. 79–124.
9. DiMagno EP. Future aspects of enzyme replacement therapy. In Lankisch (Ed.) Pancreatic enzymes in health and disease. Springer–Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991. Р. 209–214.
10. DiMagno E.P. Patterns of human exocrine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In Lankisch (Ed.) Pacreatic enzymes in health and disease. Springer–Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991. Р. 1–10.
11. Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W. eds. Diseases of the gut and pancreas. Blackwell scientific publication. 1994. Vol. 1.
12. Farkas G., Takacs T., Baradnay G., Szasz Z. Effect of pancreatin replacement on pancreatic function in the postoperative period after pancreatic surgery // Orv. Hetil. 1999. Dec 5. Vol. 140. No. 49. P. 2751–2754.
13. Halm U., Loser C., Lohr M., Katschinski M., Mossner J. A doubleblind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. No. 7. P. 951–957.
14. Lankisch P.G., Banks P.A. Pancreatitis. Springer–Verlag: Berlin, Heidelberg, 1998. P. 377.
15. Opekun A.R.Jr., Sutton F.M.Jr., Graham D.Y. Lack of doseresponse with Pancrease MT for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, Oct. Vol. 11. No. 5. P. 981–986.
16. Paris J.C. A Multicentre Double–Blind Placebo–Controlled Study of the Effect of a Pancreatic Enzyme Formulation (Panzytrat® 25 000) on Impaired Lipid In Adults with Chronic Pancreatitis // Drug Invest. 1993. Vol. 5 (4). Р. 229–237.
17. Riley S.A., Marsh M.N. Maldigestion and malabsorption. In: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / [edited by] Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger–6th ed. W.B.Saunders company, 1998.
18. Roberts I.M. Enzyme therapy for malabsorbtion in exocrine pancreatic insufficiency // Pancreas. 1989. Vol. 4. Р. 496–503.
19. Sarles H., Pastor J., Pauli A.M., Barthelemy M. Determination of pancreatic function. A statistical analysis conducted in normal subjects and in patients with proven chronic pancreatitis (duodenal intubation, glucose tolerance test, determination of fat content in the stools, sweat test) // Gastroenterol. 1963. Vol. 99. P. 279–300.
20. Stead R.J., Skypala I., Hodson M.E. Treatment of steatorrhoea in cystic fibrosis: a comparison of enteric–coated microspheres of pancreatin versus nonenteric–coated pancreatin and adjuvant cimetidine // Aliment. Pharmacol. Ther. 1988, Dec. Vol. 2. No. 6. P. 471–482.
21. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low– or highfat diets on nutrient absorption in pancreaticinsufficient dogs // Gastroenterol. 1999, Feb. Vol. 116. No. 2. P. 431–437.
22. Ventrucci M., Gullo L., Costa P.L., Bolondi L., Caletti G.C., Corcioni E., Nestico V. Relation between pancreatic lipase and steatorrhoea in pancreatic disease // Ital. J. Gastroenterol. 1980. Vol. 12. P. 76–78.
23. Isaksson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig Dis Sci. 1983. Vol. 28. Р. 97–102.
24. Halgreen H., Pedersen N.T., Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21. Р. 104–108.
25. Mossner J., Secknus R., Meyer J., Niederau C., Adler G. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo–controlled multicenter trial // Digestion. 1992. Vol. 53. Р. 54–66.
26. Van Hoozen C.M., Peeke P.G., Taubeneck M., Frey C.F., Halsted C.H. Efficacy of enzyme supplementation after surgery for chronic pancreatitis // Pancreas. 1997. Vol. 14. Р. 174–180.
27. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препа–ратами у больных муковисцидозом детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т.1. № 5. С. 74–78.
28. Маев И.В., Самсонов А.А. Панзинорм форте–Н – эффективное средство для адекватной терапии синдрома мальдигестии/мальабсорбции // Consilium Medicum. Гастро–энтерология. 2005. Том 07. № 1.
29. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Коррекция нарушений пищеварения ферментными препаратами поджелудочной железы // РМЖ. 2005. Т. 7. № 1. С. 13–17.
30. Warshaw A.L., Banks P.A., Fernandez–Del C.C. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. Р. 765–776.
31. Malfertheiner P., Mayer D., Buchler M., Dominguez–Munoz J.E., Schiefer B., Ditschuneit H. Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide // Gut. 1995. Vol. 36. Р. 450–454.
32. Van Esch A.A.J., Wilder–Smith O.H.G., Jansen J.B.M.J., van Goor H., Drenth J.P.H. Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis // Digestive and Liver Disease. 2006. Vol. 38. Р. 518–526.
33. Shafiq N., Rana S., Bhasin D. et al. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7. Vol. (4). CD006302. Review.
34. Dominguez–Munoz J.E., Iglesias–Garcia J., Iglesias– Rey M., Figueiras A., Vilarino–Insua M. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, threeway crossover study // Aliment Pharmacol Ther. 2005 Apr 15. Vol. 21(8). Р. 993–1000.
35. Dominguez–Munoz J.E., Iglesias–Garcia J., Iglesias–Rey M., VilarinoInsua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts // Gut. 2006 Jul. Vol. 55 (7). Р. 1056–1057.
36. Dominguez–Munoz J.E., Iglesias–Garcia J., VilarinoInsua M., Iglesias–Rey M. 13C–mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr. Vol. 5 (4). Р. 484–488.
37. Dominguez–Munoz J.E., Iglesias–Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? // JOP. 2010 Mar 5. Vol. 11 (2). Р. 158–162.
38. Dominguez–Munoz J.E. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency: when is it indicated, what is the goal and how to do it? // Adv Med Sci. 2011 Jun 1. Vol. 56 (1). Р. 1–5.
39. Dominguez–Munoz J.E. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency // Curr Gastroenterol Rep. 2007 Apr. Vol. 9 (2). Р. 116–122.
40. Isaksson G., Lundquist I., Ihse I. Effect of dietary fiber on pancreatic enzyme activity in vitro // Gastroenterology. 1982 May. Vol. 82 (5 Pt 1). Р. 918–924.
41. Montalto G., Soresi M., Carroccio A., Scafidi E., Barbagallo C.M., Ippolito S., Notarbartolo A. Lipoproteins and chronic pancreatitis // Pancreas. 1994 Jan. Vol. 9 (1). Р. 137–138.