Медицинские микробиологи, иммунологи и другие биомедицинские исследователи при изучении данной проблемы получили богатый материал и ищут ответ на вопрос о том, как интегрировать этот новый «микробный сценарий» в концепцию развития заболеваний. Последние исследования микробного мира кишечника изменили наш взгляд на иммунологический барьер, который защищает человека от инфекции и аутоиммунных реакций. Если раньше этот барьер определялся в основном лимфатическими узлами, селезенкой и миндалинами, то теперь мы признаем, что кишечник и микрофлора, его колонизирующая, являются основными определяющими факторами состояния иммунной системы и метаболического гомеостаза хозяина [4, 5].
Традиционно считалось, что микробная колонизация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) начинается сразу после рождения. Ряд исследований выявили наличие микроорганизмов в плаценте, амниотической жидкости, пуповинной крови и меконии [6–9]. Классическая картина раннего микробного развития включает в себя первую колонизацию факультативных анаэробов, которые истощают начальные запасы кислорода, создавая более благоприятную среду для последующей колонизации строгими анаэробами [10]. От первоначально небольшого разнообразия микробиоценоза ЖКТ новорожденного достигает стабильного кишечного микробного пейзажа, как у взрослого человека, через 2–3 года после рождения [11, 12]. Микробная популяция, сформированная на начальных этапах жизни, имеет огромное влияние на эпигенетическое программирование будущего гомеостаза человека [13, 14]. Таким образом, известно, что материнский и неонатальный дефицит питания может способствовать формированию неадекватного состава и функциональности микрофлоры кишечника у ребенка, что может определить девиантное программирование иммунитета и регулирование генов, вовлеченных в липидный и углеводный обмен [14, 15].
Кишечная бактериальная колонизация у новорожденных инициируется контактом с материнской вагинальной микрофлорой во время родов, а также связана с грудным вскармливанием и состоянием пищеварительного тракта матери [16]. Известно, что младенцы, рожденные естественным путем и получающие материнское молоко, имеют более многочисленную и сложную кишечную флору по сравнению с детьми, рожденными с помощью кесарева сечения и находящимися на искусственном вскармливании, особенно в первые недели жизни [17, 18]. Ранняя естественная кишечная колонизация приводит к устойчивому развитию нормального микробного пейзажа, а также к созреванию хорошего иммунного ответа [13, 19]. Симбиотические отношения между ранней колонизацией молочнокислых бактерий и созреванием иммунной системы ребенка дают преимущество для становления хорошо сбалансированного и толерогенного иммунного ответа и таким образом предотвращают развитие более поздних воспалительных заболеваний и их хронизацию. Эти выводы поддерживаются множеством наблюдений, а также интервенционных перспективных исследований [20]. Неонатальная активация кишечной колонизации младенца, пренатальной стимуляции материнской микробиоты и иммунной системы путем ее обогащения является профилактикой развития у младенца поздних хронических воспалительных состояний. В связи с этим материнские факторы риска и образ жизни во время беременности (стрессы, курение, ожирение, кишечный дисбиоз) могут оказывать влияние на материнский микробиом, а также на иммунную систему развивающегося плода [3].
Были проведены метаанализ и систематический обзор 8 рандомизированных исследований по использованию пробиотиков более чем у 1500 беременных женщин. Большинству женщин назначались пробиотики в сроки беременности от 32–36 нед. до родов. При анализе результатов не было выявлено увеличения частоты выкидышей или пороков развития, потому что пробиотики использовались в третьем триместре и вряд ли могли повлиять на органогенез [21].
Многочисленные исследования последних лет показали, что микробы, обитающие в кишечнике человека, предоставляют дополнительный метаболический потенциал для их хозяина, регулируют экспрессию генов, участвующих в липидном и углеводном обменах, влияя на энергетический баланс и вес тела хозяина [22, 23]. В этом случае введение пробиотиков и пребиотиков во время пренатального и раннего постнатального периодов для модулирования микробиоты матери возможно в качестве пищевой стратегии для уменьшения риска заболеваний матери и ребенка [24–26]. Прием пробиотиков женщиной в перинатальном периоде и в период лактации для улучшения колонизации кишечника ребенка был предложен на основании доказательств того, что бактерии передаются от матери к новорожденному через прямой контакт с материнской микрофлорой во время родов и через молоко – в период грудного вскармливания [27, 28]. Наблюдательные и интервенционные исследования показывают, что диета и воздействие микробов во время беременности могут повлиять на метаболический и иммунологический профили матери, а также на риск заболеваний ребенка в более позднем возрасте [29].
Клинические исследования, в которых изучались эффекты перорального приема пробиотиков у беременных женщин и у рожденных ими детей, представлены в таблице 1. Пилотное исследование с участием женщин, которые принимали L. rhamnosus GG в конце беременности, но прекратили их потребление после родов, выявило хорошую колонизацию кишечника младенцев бактериями L. rhamnosus GG, которая оставалась стабильной до 6 мес. [27]. Дальнейшие исследования показали, что введение L. rhamnosus GG матерям в течение 4 нед. до и 3 нед. после родов индуцировало специфические изменения в колонизации бифидобактериями кишечника новорожденных по сравнению с теми, кто получал плацебо. Младенцы в возрасте 5 дней, чьи матери получали L. rhamnosus GG, имели более высокую распространенность B. breve и низкую распространенность В. adolescentis, чем те новорожденные, матери которых получали плацебо. В исследовании M. Gueimonde et al. распространенность В. adolescentis у матери до родов также коррелировала с его присутствием у новорожденных в 1 и 5 мес. Аналогичные эффекты были обнаружены в отношении Bifidobacterium catenulatum и Bifidobacterium longum у 1-месячных младенцев. В целом, эти результаты доказывают, что бактерии передаются от матери к новорожденному [30].
Эффективность пробиотиков в профилактике преждевременных родов оценивалась у женщин с высоким их риском, который достигал уровня 30–50%; полученные результаты свидетельствуют о снижении риска половых инфекций на 81% у этих женщин после приема пробиотиков [31, 32].
Использование пробиотических бактерий во время беременности было предложено в качестве средства модуляции иммунной системы развивающегося плода для снижения риска иммунных аберраций и улучшения защиты хозяина. У матерей, принимающих пробиотики, было обнаружено значительное увеличение естественных клеток-киллеров в периферической крови и незначительное увеличение Т- и В-лимфоцитов. В материнском молоке было выявлено снижение туморнекротического фактора. У грудных детей, матери которых употребляли L. Casei, также было зарегистрировано меньше проблем с пищеварительной трубкой, в т. ч. меньше случаев кандидоза полости рта, срыгивания, диареи, колик, запоров в период от 2 до 6 мес. [33, 34].
Применение пробиотика L. rhamnosus GG беременными женщинами и их детьми уменьшило риск развития атопической экземы у них в течение первых 7 лет жизни [35]. L. rhamnosus GG назначался беременным женщинам, которые имели по крайней мере одного родственника первой степени родства с атопическим дерматитом, аллергическим ринитом или астмой, в течение 4 нед. до предполагаемых родов и в течение 6 мес. в послеродовом периоде. При приеме пробиотика беременной и кормящей женщиной увеличивалось количество противовоспалительного цитокина TGF-2 в молоке матери, что улучшало ее иммунозащитный потенциал и было связано с уменьшением риска атопической экземы в течение первых 2 лет жизни ребенка (15% по сравнению с 47%). Дети «атопических» матерей, особенно находящиеся на исключительно грудном вскармливании в течение 2,5 или 6 мес., имеют более высокий риск сенсибилизации в течение первого года жизни. Однако этот риск может быть снижен за счет использования пробиотиков во время беременности и в период лактации [36, 37].
В группе детей, матери которых получали во время беременности пробиотики, было выявлено меньше случаев иммуноглобулин Е(IgE)-ассоциированных экзем в течение второго года жизни (8% по сравнению с 20%). Сравнительное изучение эффектов 2 пробиотиков – L. rhamnosus HN001 и Bifidobacterium animalis подвид Lactis HN019 – проведено у беременных женщин и их детей. Младенцы, получавшие в этом исследовании L. rhamnosus, имели значительно меньший риск развития экземы [38]. Смесь пробиотических бактерий (Bifidobacterium Bifidит W23, Bifidobacterium Lactis W52 и Lactococcus Lactis W58) назначалась беременным женщинам за 6 нед. до родов и в течение 12 мес. после рождения детей, а также их младенцам, наблюдение продолжалось 24 мес. Частота экземы у детей «пробиотической» группы в течение первых 3 мес. жизни была значительно ниже, чем в группе плацебо. Однако в возрасте 3 мес. и до 2 лет заболеваемость экземой была одинаковой в обеих группах [39].
C. Pelucchi et al. провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по влиянию пробиотиков, применяемых во время беременности и в послеродовом периоде, на заболеваемость атопическим дерматитом и IgE-зависимым атопическим дерматитом. Этот метаанализ представил доказательства эффективности пробиотиков в профилактике атопического дерматита и IgE-ассоциированного атопического дерматита у младенцев и детей. Благоприятный эффект не зависел от времени использования пробиотика (беременность или период лактации), а также объекта получения пробиотиков (мать, ребенок или оба) [40].
R.J. Bertelsen et al. изучали взаимосвязи между потреблением пробиотических молочных продуктов матерями во время беременности и лактации и развитием атопического дерматита, риноконъюнктивита и бронхиальной астмы у 40 614 детей. Потребление пробиотиков во время беременности было связано со снижением относительного риска (ОР) развития у младенцев атопического дерматита в первые 6 мес. (ОР 0,94; 95% ДИ 0,89–0,99) и риноконъюнктивита между 18 и 36 мес. (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78–0,98) по сравнению с детьми, матери которых не принимали пробиотики. При этом потребление пробиотиков во время беременности не влияло на развитие бронхиальной астмы у детей [41].
K. Laitinen et al. исследовали эффекты пробиотиков в сочетании с диетой на метаболизм глюкозы у беременных женщин. Исследование включало 3 подгруппы беременных женщин в первом триместре беременности. Первая группа соблюдала диету (диета–плацебо), женщины второй группы получали пробиотики и соблюдали диету (L. rhamnosus GG и B. Lactis BB12, диета–пробиотики), а третья группа получала плацебо (привычное питание и плацебо). Концентрация глюкозы в крови оставалась низкой в группе «диета–пробиотики» во время беременности и в течение 12 мес. послеродового периода. Толерантность к глюкозе была в группе «диета–пробиотики» также выше, чем в группе «привычное питание–плацебо» в течение последнего триместра беременности и в период 12 мес. после родов [42]. R. Luoto et al. обнаружили, что дети, рожденные женщинами, которые принимали пробиотики в третьем триместре беременности, имели статистически значимое снижение риска ожирения (p=0,035) и большой длины тела при рождении (p=0,028) [43].
Z. Asemi et al. провели рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием женщин в третьем триместре беременности, которые были рандомизированы на 2 группы. Часть из них в течение 9 нед. потребляли 200 г в сутки обычного йогурта, а другая часть – пробиотик, содержащий два штамма (Lactobacillus acidophilus LA5 и Bifidobacterium animalis BB12) с общим количеством 1x107 колоний-образующих единиц (КЕ). В начале и в конце исследования у обеих групп оценивались показатели инсулинорезистентности (HOMA-IR). В отличие от обычного йогурта ежедневное потребление пробиотического йогурта в течение 9 нед. снижало у беременных женщин сывороточный уровень инсулина и риск развития инсулинорезистентности [44].
L.VandeVusse представил данные интегративного обзора о перинатальном применении пробиотиков в 37 исследованиях, опубликованных с 1990 по 2011 г. Пренатальный прием пробиотиков значительно снижал частоту возникновения бактериального вагиноза, увеличивал колонизацию влагалища Lactobacillus и кишечника Lactobacillus rhamnosus, изменял уровень иммунных маркеров в сыворотке крови и грудном молоке, улучшал материнский метаболизм глюкозы, снижал частоту развития гестационного диабета и преэклампсии. Также пренатальный прием пробиотиков был связан со значительным увеличением количества Bifidobacterium и Lactococcus Lactis (здоровая кишечная флора) в кишечнике матери и неонатальном кале ребенка. Побочных эффектов пробиотиков в этих исследованиях отмечено не было [45].
Примером пробиотического препарата, который можно рекомендовать для пре- и постнатального применения, может служить Линекс®. В его состав входят L. acidophilus, B. infantis, Ent. faecium, содержание которых составляет не менее 107 микробных тел. Микроорганизмы, входящие в состав препарата, заключены в капсулу, которая раскрывается в желудке. Однако благодаря особой форме защиты – кислотоустойчивому матриксу лебенину, бактерии не разрушаются в желудке, и препарат способен оказывать пробиотическое действие на всех уровнях ЖКТ. Сочетание в препарате лактобактерий и бифидобактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма – энтерококка, способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав Линекс® микробы устойчивы к большинству антибиотиков, что позволяет использовать препарат на фоне антибактериальной терапии. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях препарата Линекс® показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [46]. При необходимости Линекс® можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами. Эффективность компонентов средства Линекс®, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях ЖКТ [47]. Достоинством препарата Линекс® является его высокая безопасность. При широком многолетнем применении препарата никаких побочных эффектов не зарегистрировано. Линекс® не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска – беременных и кормящих грудью женщин, у детей, включая новорожденных, у лиц пожилого возраста и др. Гарантией качества Линекс® является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.
На кафедре микробиологии Кемеровской государственной медицинской академии было проведено исследование содержимого капсул препарата Линекс®.
При микроскопическом изучении мазка по Граму из взвеси содержимого капсулы установлено наличие трех морфотипов грамположительных бактерий: правильной шаровидной формы диплококков, толстых плейоморфных палочек со вздутиями на концах, имеющих вид «рогатки», а также тонких одиночных палочек с закругленными концами. Посторонних бактерий в составе препарата выявлено не было.
На среде MRS лактобациллы образовывали средних размеров (2–4 мм) слабовыпуклые сероватые влажные колонии. В мазках по Граму представляли собой тонкие грамположительные палочки с закругленными концами, располагающиеся беспорядочными скоплениями. Количественное содержание L. аcidophilus в одной дозе препарата составило 2х107 КОЕ/мл. Кислотообразующая способность лактобацилл достигала 102,4oТ. Лактобациллы характеризовались средней адгезивной активностью, т. к. индекс адгезивности микроорганизма (ИАМ) составил 2,71. L. аcidophilus (Линекс®) обладала резистентностью к следующим антибиотикам: амикацину, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, цефтазидиму, амоксициллину. Промежуточная устойчивость выявлена к ципрофлоксацину, рокситромицину. Установлена чувствительность L. аcidophilus (Линекс®) к имипенему, меропенему, офлоксацину, спарфлоксацину.
На бифидум-среде бифидобактерии образовывали средние (2 мм) и крупные (5 мм) выпуклые непрозрачные влажные колонии. В мазках по Граму – толстые, короткие и длинные, слегка изогнутые грамположительные палочки с утолщениями на концах. Количественное содержание B. infantis в одной дозе препарата составило 1,5х107 КОЕ/мл. Кислотообразование – 98,94oТ. У бифидобактерий отмечали наибольшую адгезивную способность среди всех членов исследуемого консорциума, хотя показатели укладывались в средние значения, т. к. ИАМ составил 2,83. B. infantis (Линекс®) обладали устойчивостью к следующим антибактериальным препаратам: имипинему, меропенему, амикацину, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, ципрофлоксацину, цефтазидиму, амоксициллину. Культура была чувствительна к офлоксацину, спарфлоксацину, рокситромицину.
В настоящее время для достижения максимального эффекта при коррекции микроэкологических нарушений рекомендуется сочетанный курсовой прием пробиотиков с пребиотиками. Для выбора наиболее эффективного пребиотического препарата важно знать биохимические свойства штаммов. В связи с тем, что бифидобактерии являются доминирующими резидентами в кишечном микробиоценозе, мы изучили их сахаролитические и протеолитические ферменты с помощью коммерческих тест-систем ANAERO-TEST 23 (Lachema, Чехия). Установлено отсутствие у B. infantis уреазной и протеолитической активности (тест на мочевину и индол – отрицательные). Бифидобактерии ферментировали глюкозу, фруктозу, галактозу, лактозу, мальтозу, сахарозу, но не обладали ферментативной активностью по отношению к раффинозе, арабинозе, сорбиту, ксилозе. В связи с этим в качестве пребиотического препарата можно рекомендовать лактулозу (1, 4-β – галактозид-фруктозу), т. к. набор из 4 ферментов, расщепляющих лактозу, фруктозу, галактозу и глюкозу, позволит бифидофлоре в полном объеме использовать лактулозу для своего роста и размножения. Также эффективным будет использование инулина, который представляет собой полисахарид из остатков фруктозы. Нецелесообразно в качестве пребиотических препаратов для B. infantis (Линекс®) использовать пектины, т. к. боковые цепочки нейтральных моносахаридов состоят из галактозы, ксилозы и арабинозы, а ферментация двух последних олигосахаридов у исследуемого штамма отсутствует.
На энтерококк-агаре E. faecium образовывали средних размеров (3 мм) розоватые плоские тетразолий-отрицательные колонии. На кровяном мясо-пептонном агаре наблюдали отсутствие вокруг колоний зоны гемолиза. В мазках по Граму – крупные, сферической формы грамположительные бактерии, располагающиеся короткими цепочками. Количественное содержание E. faecium в одной дозе препарата составило 2х106 КОЕ/мл. Кислотообразующая активность соответствовала 48,5oТ. Адгезивная активность энтерококков была самой низкой среди исследуемых пробиотических штаммов, ИАМ составил 2,63, что соответствует средним значениям признака. E. faecium (Линекс®) обладает устойчивостью к следующим антибактериальным препаратам: имипинему, меропенему, амикацину, амоксициллину, цефтазидиму, цефтриаксону. Промежуточная устойчивость наблюдалась по отношению к рокситромицину, неомицину, гентамицину. Установлена чувствительность к ципрофлоксацину, спарфлоксацину, офлоксацину и хлорамфениколу.
Таким образом, препарат Линекс® характеризуется следующими микробиологическими признаками: содержание бактерий в 1 дозе препарата составило не менее 107 КОЕ/г, консорциум включает L. аcidophilus, B. infantis, E. faecium. Суммарная активность кислотообразования составила 249,84oТ. Все штаммы в консорциуме обладают средней адгезивной активностью от 2,63 до 2,83, устойчивостью к антибиотикам группы β–лактамов (амоксициллин, цефтриаксон, цефтазидим) и к аминогликозидам (гентамицин, амикацин), что позволяет назначать Линекс® во время приема соответствующих антибиотиков. Линекс® не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у женщин во время беременности и в период лактации.
Таким образом, пробиотики полезны и безопасны для беременных и кормящих женщин. Пренатальный прием пробиотиков значительно снижает частоту возникновения бактериального вагиноза, увеличивает колонизацию влагалища и кишечника матери полезной микрофлорой, улучшает материнский метаболизм глюкозы, снижает частоту гестационного диабета и преэклампсии, способствует хорошей микробной колонизации кишечника ребенка, а также снижает риск возникновения у младенцев атопического дерматита, экземы, риноконъюнктивита, ожирения.
Конфликт интересов
Е.А. Плотникова – подготовка научных материалов
и публикаций для компании «Сандоз».
Ю.В. Захарова – отсутствие финансовой поддержки/
конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
Литература
1. Hooper L.V., Wong M.H., Thelin A. et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine // Science. 2001. Vol. 291. P. 881–884.
2. Weinstock G.M. Genomic approaches to studying the human microbiota // Nature. 2012. Vol. 489. P. 250–256.
3. Prescott S.L. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131. P. 23–30.
4. Sommer F., Bäckhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology // Nat. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 11. P. 227–238.
5. Pfefferle P., Renz H. The mucosal microbiome in shaping health and disease. F1000 // Prime Rep. 2014. Vol. 6. P. 11.
6. Jiménez E., Fernández L., Marín M. L. et al. Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section // Curr. Microbiol. 2005. Vol. 51. P. 270–274.
7. DiGiulio D.B. Diversity of microbes in amniotic fluid // Semin. Fetal. Neonatal. Med. 2012. Vol. 17. P. 2–11.
8. Moles L., Gomez M., Heilig H. et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life // PLoS ONE. 2013. Vol. 8:e66986.
9. Aagaard K., Ma J., Antony K. M. et al. The placenta harbors a unique microbiome // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6. P. 237.
10. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development // Acta Paediatr. 2003. Suppl. Vol. 91. P. 48–55.
11. Koenig J.E., Spor A., Scalfone N. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011. Vol. 108(1). P. 4578–4585.
12. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature. 2012. Vol. 486. P. 222–227.
13. Palmer C., Bik E.M., Digiulio D.B. et al. Development of the human infant intestinal microbiota // PLoS Biol. 2007. Vol. 5. P.e177.
14. Canani R.B., Di Costanzo M., Leone L. et al. Epigenetic mechanisms elicited by nutrition in early life // Nutr. Res. Rev. 2011. Vol. 24. P.198–205.
15. Kerperien J., Schouten B., Boehm G. et al. Development of the immune system-early nutrition and consequences for later life // Recent Advances in Immunology to Target Cancer, Inflammation and Infections / ed. Kanwar J. (Rijeka: InTechEuropePress). 2012. P. 315–334.
16. Sanz Y. Gut microbiota and probiotics in maternal and infant health // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94. P. 2000–2005.
17. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K. et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 11971–11975.
18. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F.F. et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy // Pediatrics. 2006. Vol.118. P. 511–521.
19. Fallani M., Amarri S., Uusijarvi A. et al. Determinants of the human infant intestinal microbiota after the introduction of first complementary foods in infant samples from five European centres // Microbiol. (Reading, Engl). 2011. Vol. 157. P. 1385–1392.
20. Pérez-Cobas A.E., Gosalbes M.J., Friedrichs A. et al. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach // Gut. 2013. Vol. 62. P. 1591–601.
21. Dugoua J.J., Machado M., Zhu X., Chen X. et al. Probiotic safety in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces spp // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2009. Vol.31(6). P. 542–552.
22. Hooper L.V., Midtvedt T., Gordon J.I. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine // Annu Rev. Nutr. 2002. Vol. 22. P. 283–307.
23. Gill S.R., Pop M., Deboy R.T. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome // Science. 2006. Vol. 312. P. 1355–1359.
24. Kalliomäki M., Kirjavainen P., Eerola E., Kero P. Et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 107. P. 129–134.
25. Kalliomäki M., Isolauri E. Pandemic of atopic diseases-a lack of microbial exposure in early infancy? // Curr. Drug Targets Infect. Disord. 2002. Vol. 2. P.193–199.
26. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119. P. 192–198.
27. Schultz M., Göttl C., Young R.J. et al . Administration of oral probiotic bacteria to pregnant women causes temporary infantile colonization // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004. Vol. 38. P. 293–297.
28. Martín R., Jiménez E., Heilig H. et al. Isolation of bifidobacteria from breast milk and assessment of the bifidobacterial population by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis and quantitative real-time PCR // Appl. Environ. Microbiol. 2009. Vol. 75. P. 965–969.
29. Barker D.J. The origins of the developmental origins theory // J. Intern. Med. 2007. Vol. 261. P. 412–417.
30. Gueimonde M., Sakata S., Kalliomäki M., Isolauri E. et al. Effect of maternal consumption of Lactobacillus GG on transfer and establishment of fecal bifidobacterial microbiota in neonates // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006. Vol. 42. P. 166–170.
31. Othman M., Neilson J.P., Alfirevic Z. Probiotics for preventing preterm labour // Cochrane Dat. Syst. Rev. 2007. Vol. 24:CD005941.
32. Vitali B., Cruciani F., Baldassarre M.E., Capursi T. et al. Dietary supplementation with probiotics during late pregnancy: outcome on vaginal microbiota and cytokine secretion // BMC Microbiol. 2012. Vol. 12. P. 236.
33. Ortiz-Andrellucchi A., Sánchez-Villegas A., Rodríguez-Gallego C. et al. Immunomodulatory effects of the in take of fermented milk with Lactobacillus casei DN114001 inlactating mother sand their children // Br. J. Nutr. 2008. Vol. 100. P. 834–845.
34. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. et al. Long-term safety and impact on infection rates of postnatal probiotic and prebiotic (synbiotic) treatment: randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Pediatrics. 2008. Vol.122. P. 8–12.
35. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: accumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119. P.1019–1021.
36. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol. 109. P. 119–121.
37. Boyle R.J., Mah L.J., Chen A. et al. Effectsof Lactobacillus GG treatment during pregnancy on the development of fetal antigen-specific immune responses // Clin. Exp. Allergy. 2008. Vol. 38. P. 1882–1890.
38. Wickens K., Black P.N., Stanley T.V. Probiotic Study Group. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 122. P. 788–794.
39. Niers L., Martín R., Rijkers G. et al. The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the Pand A study) // Allergy. 2009. Vol. 64. P. 1349–1358.
40. Pelucchi C., Chatenoud L., Turati F., Galeone C. et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis // Epidemiol. 2012. Vol. 23(3). P. 402–414.
41. Bertelsen R.J., Brantsæter A.L., Magnus M.C., Haugen M. et al. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol. 133(1). P. 165–171.e1-8.
42. Laitinen K., Poussa T., Isolauri E. Nutrition, Allergy, Mucosal Immunology and Intestinal Microbiota Group. Probiotics and dietary counselling contribute to glucose regulation during and after pregnancy: a randomised controlled trial // Br. J. Nutr. 2009. Vol. 101. P. 1679–1687.
43. Luoto R., Laitinen K., Nermes M., Isolauri E. Impact of maternal probiotic-supplemented dietary counseling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study // Br. J. Nutr. 2010. Vol.103(12). P. 1792–1799.
44. Asemi Z., Samimi M., Tabassi Z. et al.Effect of daily consumption of probiotic yoghurt on insulin resistance in pregnant women: a randomized controlled trial // Eur. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 67(1). P. 71–74.
45. VandeVusse L., Hanson L., Safdar N. Perinatal outcomes of prenatal probiotic and prebiotic administration: an integrative review // J. Perinat. Neonatal. Nurs. 2013. Vol. 27(4). P. 288–301.
46. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // BMJ. 2002. Vol. 324(7350). P. 1361.
47. Маев И.В., Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. и др. Пробиотики и пребиотики в клинической практике // Фарматека. 2011. № 5 (218). С. 33–41.
RU1508369630
