Проблемы лечения хеликобактерной инфекции

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №31 от 10.12.2013 стр. 1638
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Проблемы лечения хеликобактерной инфекции // РМЖ. 2013. №31. С. 1638

В настоящее время доказана роль выявленной в 1983 г. австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren грамнегативной спиралевидной бактерии Heliсobaсter pylori (H. pylori) в развитии многих заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5, 6, 10]. Распространенность H. pylori среди населения в разных странах достигает 50–80%, в России инфицированность H. pylori в разных регионах составляет 70–80%, а в г. Москве – 60–70% [6, 15]. Пути передачи инфекции: оральный, через воду и пищу и контактный – от человека к человеку, чаще между членами одной семьи через предметы личной гигиены. Многими исследованиями подтверждена этиологическая роль Н. pylori в развитии хронического атрофического гастрита (90–100%), язвенной болезни (ЯБ) желудка (70–80%) и двенадцатиперстной кишки (90–100%), аденокарциномы (80%) и мальтомы желудка (40–75%) [4, 5, 7].

Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2. Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение слизистой оболочки желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий слизистой оболочки желудка. H. pylori выделяет также другие ферменты: каталазу, оксидазу, протеазу, фосфолипазу и вакуолизирующий цитотоксин, который оказывает прямое повреждающее действие на эпителий слизистой оболочки желудка, усиливая апоптоз клеток. Ферменты стимулируют перекисное окисление липидов, что способствует воспалительному процессу в слизистой оболочке желудка. Воспаление слизистой оболочки сопровождается инфильтрацией собственной пластинки нейтрофилами, плазмоцитами, лимфоцитами, макрофагами. Инфильтрация нейтрофилами стимулируется секрецией интерлейкина-8, который образуется эпителиоцитами в ответ на H. pylori. Наиболее выражен этот эффект в патогенезе хронического атрофического гастрита и ЯБ у Cag А и Vac A штаммов бактерии [2, 4, 7].
Следовательно, противовоспалительная и антихеликобактерная терапия является обоснованной при любом заболевании, ассоциированном с H. pylori. Основным принципом лечения вышеуказанных заболеваний является эрадикационная терапия, показания которой определены Маастрихтским консенсусом в 1996 г. и его пересмотрами в 2000 г. («Маастрихт II»), 2005 г. («Маастрихт III») и 2010 г. («Маастрихт IV») [1, 6].
Дополнением к показаниям проведения эрадикационной терапии, по «Маастрихту III», кроме основных заболеваний, являются состояния после резекции желудка по поводу рака желудка, а также назначение лечения лицам, являющимся родственниками первой линии больных раком желудка, и лицам, инфицированным H. pylori без клинических проявлений, по желанию пациентов. Кроме того, возможно проведение антихеликобактерной терапии при таких заболеваниях, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов и необъяснимая железодефицитная анемия с обязательным наличием H. pylori [11, 20, 21, 24].
В зависимости от степени хеликобактериоза, выявленного при гистологическом исследовании биоптата из антрального отдела желудка при гастродуоденоскопии, рекомендуются различные схемы эрадикационной терапии: 3- или 4-компонентные в течение 7, 10 или 14 дней [6, 8, 11, 21].
Первая линия антихеликобактерной (эрадикационной) терапии включает несколько вариантов. Первый вариант – ингибитор протонной помпы (ИПП): омепразол 20 мг 2 р./сут или эзомепразол 20 мг 2 р./сут, или лансопразол 30 мг 2 р./сут, или пантопразол 40 мг 2 р./сут, или рабепразол 20 мг 2 р./сут; амоксицилин 500 мг 4 р./сут или по 1000 мг 2 р./сут в сочетании с кларитромицином 500 мг 2 р./сут.
Второй вариант включает ИПП в тех же дозах, антибиотики амоксициллин и кларитромицин в вышеуказанных дозах и висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 р./сут или 240 мг 2 р./сут.
Третий вариант – при наличии атрофического гастрита с ахлоргидрией в схеме отсутствует ИПП, и входит амоксициллин 500 мг 4 р./сут в сочетании с кларитромицином 500 мг 2 р./сут + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 р./сут.
Четвертый вариант рекомендуется пожилым людям, для которых стандартная антихеликобактерная терапия ограничена. Схема включает ИПП в стандартной дозировке + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат или короткий курс ИПП + висмута трикалия дицитрат – 28 дней (IV Московское соглашение) [7].
Вторая линия антихеликобактерной терапии включает: первый вариант – ИПП в стандартных дозах, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 р./сут, метронидазол 500 мг 3 р./сут и тетрациклин 500 мг 4 р./сут.
Второй вариант – ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин 500 мг 4 р./сут или 1000 мг 2 р./сут, висмут трикалия дицитрат 240 мг 2 р./сут и фуразолидон 100 мг 4 р./сут.
В рекомендациях «Маастрихт III» предлагается назначать квадротерапию в качестве первой линии лечения хеликобактериоза и удлинять сроки лечения до 14 дней. При этом эффективность эрадикации увеличивается на 12% [4, 8]. В нашей стране отмечается возрастающая резистентность к кларитромицину и метронидазолу в связи с тем, что вышеуказанные препараты широко назначаются при других воспалительных заболеваниях. Это привело к поиску новых альтернативных схем, а также к увеличению длительности терапии [9, 14].
Однако в Маастрихтских рекомендациях предлагается оставить кларитромицин в 3- и 4-компонентных схемах, если частота резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину составляет менее 15–20%. При резистентности в большем проценте случаев рекомендуется заменить препарат на другой антибиотик – левофлоксацин по 500 мг 2 р./сут. По стандартам диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (IV Московское соглашение) кларитромицин можно заменить на рифаксимин 400 мг 2 р./сут или джозамицин 1000 мг 2 р./сут [4, 7].
При резистентности к метронидазолу менее чем в 40% случаев Маастрихтскими рекомендациями предлагается оставить метронидазол в любой из схем или заменить его фуразолидоном. Если процент резистентности выше, препарат исключается из всех схем терапии и заменяется препаратами нитрофуранового ряда – фуразолидоном или нифурателом (IV Московское соглашение, 2010).
Третья линия Маастрихтских рекомендаций – лечение подбирается после определения чувствительности H. pylori к антибиотикам.
«Маастрихт IV» предлагает еще один вариант эрадикации – последовательную 10-дневную терапию: ИПП + амоксициллин – 5 дней, затем последующие 5 дней ИПП + кларитромицин + метронидазол. Остальные схемы эрадикации – 3-компонентные и квадротерапия без препарата висмута трикалия дицитрат или с ним в тех же дозах при длительности лечения от 7 до 14 дней [2].
Контроль за качеством антихеликобактерной терапии осуществляется через 4–6 нед. после окончания лечения. При выявлении H. pylori рекомендуются повторные курсы лечения с заменой блокатора протонной помпы и антибиотика.
Правильно подобранная антихеликобактерная терапия позволила уменьшить прогрессирование хронического гастрита и частоту рецидивов ЯБ и ее осложнений: кровотечений, перфораций, пенетраций и малигнизаций желудочных язв.
Однако есть и отрицательные стороны указанных эрадикационных схем лечения. Это прежде всего увеличение резистентности H. pylori к антибиотикам, появление реакций гиперчувствительности на антибиотики и другие препараты в схемах лечения, нарушение микробиоценоза кишечника. Проблемы, связанные с терапией H. pylori-инфекции, включают неудовлетворительный уровень эрадикации и/или развитие побочных эффектов лечения [9, 14].
Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) является одним из наиболее частых осложнений. По статистике, ААД наблюдается у 5–30% пациентов, получающих антибиотики. Под термином «антибиотико-ассоциированная диарея» понимают необъяснимую другими причинами диарею, развившуюся в связи с назначением антибиотиков (во время их приема или в первые 2 мес. после окончания). Спектр клинических проявлений ААД широк: от псевдомембранозного колита до легкой диареи. Осложнениями псевдомембранозного колита могут быть токсический мегаколон, перфорация кишки, сепсис, что в ряде случаев требует проведения колэктомии. Наибольший риск развития ААД наблюдается на фоне приема амоксициллина с клавулановой кислотой и цефиксима. Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, линкомицин, цефалоспорины II и III поколений – препараты, при приеме которых наиболее часто наблюдается ААД, ассоциированная с Clostridium difficile [18]. Помимо этого в качестве этиологических факторов ААД обсуждают Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Candida spp., Klebsiella oxytoca, Salmonella spp.
К сожалению, не только антибиотики играют важную роль в развитии диарейного синдрома при назначении эрадикационной терапии Н. pylori. В последние годы доказана прямая зависимость между супрессией соляной кислоты и возрастающим риском кишечной инфекции. Несмотря на несомненную позитивную роль ИПП и других антисекреторных средств в лечении патологии эзофагогастродуоденальной зоны, существует и обратная сторона медали – возможность развития осложнений данной терапии, одним из которых является риск бактериальных инфекций (пневмонии, Clostridium difficile ААД и другие варианты инфекционных гастроэнтеритов). Доказано, что гипохлоргидрия, вызванная длительным приемом ИПП, может приводить к бактериальной колонизации верхних отделов ЖКТ и тем самым влиять на состав эубиотической микрофлоры тонкой кишки [19, 25]. Вегетативная форма Clostridium difficile выживает в желудке при повышении уровня рН, что объясняет высокий риск бактериальной колонизации тонкой кишки у пациентов, принимающих ИПП. Это подтверждается обнаружением факта, что возможность развития Clostridium difficile колита и его тяжесть одинаковы у животных, получавших ИПП или антибиотики.
В последние годы с учетом угрозы развития ААД при проведении эрадикационной терапии H. pylori-инфекции с профилактической целью и для уменьшения симптоматики диареи назначают пробиотики. Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010–2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т.ч. ААД. Сокращение частоты случаев ААД происходит на фоне приема пробиотических компонентов в дозе более 5 млрд КОЕ/сут.
Анализ более 11 тыс. публикаций и результаты 622 клинических исследований подтвердили эффективность приема пробиотиков у взрослых на фоне лечения антибиотиками, в т.ч. и в схемах эрадикационной терапии H. pylori-инфекции. Последний пересмотр «Маастрихт IV» уже рассматривает использование пре- и пробиотиков как перспективное: положение 12 раздела «Лечение»: «Применение некоторых про- и пребиотиков в качестве адъювантной терапии дало многообещающие результаты в отношении снижения частоты побочных эффектов».
В клинической практике в большинстве случаев используют пробиотики, содержащие бифидо-, лактобактерии, а также Saсcharomyces boulardii [22, 23]. В динамике оценивают в основном клиническую симптоматику и состав фекальной микрофлоры. Позитивную роль пробиотиков исследователи объясняют с позиции обеспечения колонизационной резистентности, иммуномодулирующего эффекта, а также возможности купирования осмотической диареи на фоне приема антибиотиков, оптимизации функции кишечного эпителия.
В то же время не решен вопрос о выживаемости пробиотических микроорганизмов в ЖКТ, их биосовместимости с индигенными микроорганизмами, влиянии на иммунную систему организма в целом, устойчивости их к антибиотикам. В связи с этим представляется важным изучение безопасности пробиотиков, вклада каждого компонента данного класса иммунобиологических препаратов.
В последние годы получены доказательства того, что основным действующим компонентом восстановления микрофлоры кишечника при дисбиотических состояниях являются продукты жизнедеятельности пробиотических микроорганизмов – их метаболиты. Успех в лечении рецидивирующей Clostridium difficile диареи получен и в результате новой оригинальной манипуляции – трансплантации кишечной микробиоты – введения суспензии фекалий здоровых доноров через дуоденальный зонд, что оказалось эффективнее, чем лечение ванкомицином. В опытах на конвенциальных белых мышах с экспериментальной ААД изучено влияние компонентов фекалий здоровых мышей при введении per os и per rectum. Наиболее выраженный стимулирующий эффект восстановления кишечной микрофлоры оказывала перорально введенная отфильтрованная суспензия фекалий, содержащая микробные метаболиты. Таким образом, перспективным направлением в коррекции дисбиоза, профилактики и лечения ААД является применение препаратов – метаболитных пробиотиков [16, 17].
С этих позиций интерес представляет отечественный синбиотик Бактистатин – комплексное соединение про- и пребиотических компонентов. Одним из основных действующих начал Бактистатина является композиция метаболитов Bacillus subtilis (бактериоцины, лизоцим, каталазы), обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием на патогенные и условно-патогенные микроорганизмы. Кроме того, микробные метаболиты оказывают иммуномодулирующий эффект, оптимизируют состояние кишечной микробиоты.
Вторым компонентом Бактистатина является природный сорбент цеолит, обеспечивающий сорбцию и выведение токсинов, нормализующий перистальтику кишечника, являющийся дополнительным источником микроэлементов.
Гидролизат соевой муки в составе комплекса – дополнительный источник белка и аминокислот, способствующий восстановлению кишечного биоценоза. Эффективность применения Бактистатина в схемах эрадикационной терапии Н. pylori-инфекции доказана отечественными клиницистами [12, 26]. Отмечены позитивное влияние препарата на кишечную микрофлору, переносимость антибиотиков, а также успех эрадикационной терапии [3]. Существенным является и возможность назначения Бактистатина с первого дня антибиотикотерапии, поскольку препарат устойчив к ее действию. При проведении эрадикационного лечения без включения синбиотика достоверно чаще наблюдались нарушения кишечного микробиоценоза [12, 13].
Таким образом, использование Бактистатина является перспективным в профилактике одного из наиболее частых осложнений эрадикационной терапии – ААД, что позволяет надеяться на успешное лечение Н. pylori-инфекции.

Литература
1. Бугаева И.О., Гречушников В.Б. и др. Helicobacter pylori: современная диагностика и терапия. Саратов, 2008. 105 с.
2. Вялов С.С. Язвенная болезнь и Маастрихт-4: внедрение в клиническую практику // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. № 6. С. 16–23.
3. Зайцева Е.В., Антоненко О.М. Место коррекции дисбиозов в терапии ряда хронических заболеваний пищеварительного тракта // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2011. №1. С. 60–63.
4. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.А. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. РГА. М., 2009. 23 с.
5. Исаков В.А., Доморадский И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика-М, 2003. 411 с.
6. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3–7.
7. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С. и др. Хронический гастрит. Методические рекомендации. М.: ЦНИИГ, 2011. 34 с.
8. Лапина Т.Л. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori // Медицинский вестник. 2006. № 6. С. 9–10.
9. Маев И.В., Вьючнова Е.С. и др. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 7–12.
10. Национальное руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ивашкина В.Т., Лапиной Т.Л. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 704 с.
11. Самсонов А.А., Маев И.В. Современные стандарты диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. (анализ материалов 3-го Маастрихтского соглашения) // Медицинский вестник. 2006. № 4. С. 358.
12. Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б. и др. Эрадикационная терапия, включающая пробиотики: консенсус эффективности и безопасности // Клиническое питание. 2005. № 1. С. 14–20.
13. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Мировые тенденции к расширению сферы использования пробиотиков: актуальность применения средств на основе Bacillus subtilis // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012. №1. С. 40–44.
14. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути коррекции // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2005. Т. 7. № 2. С. 12.
15. Цуканов В.В. Клинико-эпидемиологические аспекты Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 1. С. 24–25.
16. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Дармов И.В. Кишечная микрофлора: тезисы о главном. М., 2013. 21 с.
17. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П. и др. Трансплантация кишечной микробиоты // Журнал инфектологии. 2013. № 2. С. 2–15.
18. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? // DDW Clostridium difficile Symposium. 2007. May. 31 p.
19. Leonard J. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // American Journal of Gastroenterology. 2007. Vol. 102 (9). P. 2047–2056.
20. Malfertheiner P., Megraud F. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III - 2000 Consensus report // Gut. 2007. Vol. 56. P. 772–781.
21. Scaccianoce G., Hassan C. et al. Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10 – day sequential regimen // Can. J. Gastroenterology. 2006. Vol. 20 (2). P. 113–117.
22. Szajewska H. et al. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2010. Vol. 32. P. 1069–1079.
23. Simren M., Dore J. Gut microbiota for health – current insights and understanding // European Gastroenterology & Hepatology Review. 2012. Vol. 8. P. 3–7.
24. Vaira D., Zullo A. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146 (8). P. 556–563.
25. Yang Y., Metz. D. Safety of proton pump inhibitor exposure // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 1115–1127.
26. Барышникова Н.В. Клинико-микробиологическая характеристика микробиоценоза кишечника и коррекция его нарушений у больных хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с Helicobacter pylori: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. СПб., 2006. 24 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak