Проблемы обеспечения и оценки качества дженериков: в фокусе ингибиторы протонной помпы

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 23.12.2016 стр. 1795-1800
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Сереброва С.Ю., Прокофьев А.Б., Журавлева М.В., Красных Л.М., Василенко Г.Ф. Проблемы обеспечения и оценки качества дженериков: в фокусе ингибиторы протонной помпы // РМЖ. 2016. №26. С. 1795-1800
В статье рассмотрены основы регулирования обращения воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП) в Российской Федерации и за рубежом, названы вероятные причины отсутствия взаимозаменяемости зарегистрированных препаратов, признанных фармацевтически эквивалентными и биоэквивалентными референсным препаратам по результатам тестирования in vitro и сравнительных исследований фармакокинетики с участием здоровых добровольцев. Описано актуальное состояние взаимозаменяемости присутствующих на рынке ВЛП рабепразола и названы некоторые обычно не оцениваемые факторы, которые могут влиять на взаимозаменяемость. Патологический дуоденогастральный рефлюкс (ДГР), при котором внутрижелудочный рН повышается до 7 и выше, может приводить к преждевременному высвобождению некислотоустойчивых ингибиторов протонной помпы (ИПП) из лекарственных форм, покрытых кишечнорастворимыми оболочками, если кишечнорастворимый полимер растворяется слишком быстро. При проведении стандартного теста сравнительной кинетики растворения, обязательного в перечне предрегистрационных процедур для воспроизведенного лекарственного препарата, не учитывается также, что через несколько дней курсового применения адекватного антисекреторного препарата среднесуточные значения внутрижелудочного рН повышаются до 4 и выше. При моделировании указанных явлений в тесте сравнительной кинетики растворения ИПП становится возможным выявлять заведомо невзаимозаменяемые ВЛП данной фармацевтической группы уже на стадии оценки их фармацевтической эквивалентности.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, рабепразол, воспроизведенные лекарственные препараты, дженерики, взаимозаменяемость, тест сравнительной кинетики растворения.

Problems of provision and evaluation of «generics» quality: focus on proton pump inhibitors
S.Y. Serebrova, A.B. Prokof’ev, M.V. Zhuravleva, L.M. Krasnyh, G.F. Vasilenko

Scientific Center for Expertise of Medical products, Moscow

The paper addresses principles of regulation of generic drugs circulation in Russian Federation and abroad, possible reasons for the lack of interchangeability of registered agents, recognized to be pharmaceutically equivalent and bioequivalent to the reference drug (on the basis of in vitro testing and comparative studies of pharmacokinetics in healthy volunteers). Interchangeability of generic drugs of rabeprazole on the current market is evaluated, as well as some factors that can affect interchangeability. Pathological duodenogastric reflux leads to intragastric pH increase to 7 or higher and to premature release of not acid-resistant proton pump inhibitors (PPI) from enteric-coated dosage form, if the enteric polymer dissolves too rapidly. Standard comparative dissolution kinetics test (CDKT, that is mandatory pre-registration procedure for generics) does not take into account that in few days of administration of adequate antisecretory medication, daily average value of intragastric pH increases to 4 or higher. Simulation of these phenomena in terms of PPI CDKT, it is possible to identify wittingly not interchangeable generics at the stage of their pharmaceutical equivalence assessment.

Key words: Proton pump inhibitors, rabeprazole, reproduced drugs, generics, interchangeability, comparative dissolution kinetics test

For citation: Serebrova S.Y., Prokof’ev A.B., Zhuravleva M.V. et al. Problems of provision and evaluation of «generics» quality: focus on proton pump inhibitors // RMJ. 2016. № 26. P. 1795–1800.

В статье рассмотрена проблема оригинальных препаратов и дженериков, в фокусе ингибиторы протонной помпы

    Реформирование отечественной фармацевтической отрасли, справедливо начатое с ее нормативно-правовой базы, в условиях длительного кризиса, отсутствия запроса на инновационное развитие и отложенной модернизации приобретает причудливые формы, в частности, в сфере обращения и госзакупок ВЛП. Термин «Воспроизведенные лекарственные препараты», введенный Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», является более легитимным, чем «дженерики» или «генерики». 
    Согласно редакции упомянутого Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ, «воспроизведенный лекарственный препарат – лекарственный препарат, который имеет такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями». «Референтный лекарственный препарат – лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, … и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата». Понятия «оригинальный» и «референтный» лекарственный препарат различаются. Не для каждого МНН оригинальные препараты зарегистрированы в РФ, но, несмотря на то, что соответствие клинической эффективности первого зарегистрированного в стране воспроизведенного препарата оригинальному оценить трудно, все последующие кандидаты на регистрацию в исследованиях биоэквивалентности сравниваются именно с ним [1].
    На российском фармацевтическом рынке ВЛП доминируют, что обусловлено как современными макроэкономическими реалиями, так и ограниченными научными и финансовыми ресурсами субъектов этого рынка при увеличивающейся потребности в более дешевых отечественных лекарственных препаратах для повышения обеспеченности ими российского потребителя и лечебных учреждений. Так как для регистрации ВЛП необходимы лишь исследования фармацевтической и биологической эквивалентности, несопоставимо более низкие затраты на проведение теста сравнительной кинетики растворения и исследование биоэквивалентности с участием небольшой группы здоровых добровольцев, по сравнению с затратами на создание новой молекулы, тестирование ее на биологических субстратах, доклинические и клинические исследования I, II и III фаз приводят к более низкой стоимости дженериков.
    По финализирующим данным за прошедшее десятилетие, в России недостаточно развито финансирование долгосрочных и рискованных разработок инновационных препаратов. В развитых странах инвестированием в отрасль занимаются частные лица и компании, которых в одной Германии более 100. На разработку новых препаратов российские компании тратят не более 1–2% своей выручки, а крупные мировые производители лекарств вкладывают в инновации до 15% выручки, что позволяет им иметь в своих продуктовых портфелях более половины оригинальных препаратов. По оценке экспертов, в 1990–2000 гг. в РФ было ликвидировано до 90% производственных мощностей по синтезу фармацевтических субстанций. Оставшиеся заводы были перепрофилированы на выпуск готовых лекарственных форм, а большая часть фармацевтических субстанций завозится в Россию из-за рубежа [2].
    Парадигма импортозамещения и развития национальной фармацевтической отрасли не нова: для любого государства производство инновационных и воспроизведенных лекарственных средств – способ поддержки экономики, расширения налогооблагаемой базы, а также снижения затрат на закупку медикаментов за счет бюджета, повышения доступности лекарственных средств для широких слоев населения созданием дополнительной конкуренции референтных и воспроизведенных препаратов [3].
    В нашей стране актуальность импортозамещения и инновационного развития показательно характеризует тот факт, что в 2010 г. по объему производства второе место занимал 0,9% раствор NaCl (на первом месте было известное отечественное противовирусное средство с низкой доказательной базой) [2]. В 2009 г. Минпромторгом России была утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. (Стратегия «Фарма-2020»; http://pharma-2020.ru), описывающая концепцию повышения уровня отечественной фармацевтики до мирового, роста конкурентоспособности российских производителей на внутреннем и мировом рынке, обеспечения потребностей внутреннего рынка отечественными инновационными и воспроизведенными препаратами; производство последних признано одной из наиболее мощных точек роста в отрасли.
    При всех своих достоинствах ВЛП не всегда демонстрируют эквивалентную с оригинальными эффективность и безопасность. Причины этого могут быть разные и не всегда предсказуемые. В некоторых случаях различаются технологические процессы создания препаратов с одинаковым МНН, в результате чего активная субстанция может иметь, например, кристаллическую или аморфную структуру с соответствующими различиями растворимости и последующего всасывания. Субстанции разных производителей также могут различаться химической реакционной способностью, устойчивостью к механическим и термическим воздействиям, влажности и т. д. Важность различий физико-химических свойств субстанций оригинальных препаратов и ВЛП продемонстрирована в сравнительном исследовании активного вещества, его стабильности и примесей в оригинальном и представленном на отечественном рынке ВЛП меропенема для парентерального введения. Показано, что, несмотря на отсутствие значимых отличий по содержанию и стабильности активного компонента, образцы ВЛП характеризовались недопустимо долгим временем растворения содержимого флакона и содержали различное количество нерастворимых частиц, что могло неблагоприятно сказаться на эффективности терапии при назначении данного дженерика. Последующие исследования терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов подтвердили ее отсутствие [4]. Проблемы различий растворимости субстанций актуальны и для применяемых перорально препаратов, большинство из которых являются не водо-, а жирорастворимыми.
    Лекарственные препараты для перорального применения содержат вспомогательные вещества, как правило, инертные. Однако индивидуальные реакции на эти компоненты могут быть различными и влияющими на безопасность. Наиболее частыми проблемами являются аллергические реакции и непереносимость, в большинстве случаев, лактозы и парабенов [5].
    Достаточно широкие границы 90-процентного доверительного интервала (0,8–1,25) могут нивелировать незначительные различия биодоступности сравниваемых препаратов при их однократном введении здоровым добровольцам, но не предотвращают увеличения этих различий при курсовом применении у пациентов, что особенно опасно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. 
    Для большинства препаратов незначительные колебания концентраций не приводят к заметному изменению клинической эффективности, однако при узком терапевтическом диапазоне, как у карбамазепина, фенитоина, дигоксина, варфарина и др., небольшая динамика концентраций в системном кровотоке может привести к снижению терапевтической эффективности или развитию токсичности. Поэтому ряд авторитетных клинических рекомендаций называет недопустимой замену таких препаратов на препараты других производителей [5].
    Стандартизированные условия абсорбции, распределения, метаболизма и выведения у здоровых добровольцев могут маскировать незначительные различия стабильности, высвобождения, растворимости, создаваемой в кишечнике концентрации и реакционной способности сравниваемых лекарственных препаратов. Однако в патофизиологических условиях эти различия могут непредсказуемо вырасти до клинически значимых. Известно, что большинство органических соединений всасывается на весьма ограниченных по протяженности участках пищеварительного тракта. Если этот участок уменьшен в размерах или всасывающая активность покрывающей его слизистой оболочки снижена, а один из сравниваемых препаратов, проходя пораженный участок, растворен в меньшей степени, чем другой, их биоэквивалентность у больных становится маловероятной. При различных заболеваниях могут изменяться химические свойства среды желудка и кишечника, скорость транзита, интенсивность транспорта ферментами-переносчиками, биотрансформации метаболическими энзимами и кишечной микрофлорой, скорость кровотока и т. д. Все это может по-разному влиять на биодоступность прежде признанных биоэквивалентными препаратов. Особенности государственной регистрации дженериков также могут быть причиной фактических различий клинической эффективности оригинальных препаратов и ВЛП. 
    Вероятные различия эффективности и безопасности оригинальных (или референтных) препаратов и ВЛП ставят вопрос о необходимости оценки их взаимозаменяемости. Таким образом, биоэквивалентность названа достаточным условием для определения взаимозаменяемости даже при отсутствии доказательств терапевтической эквивалентности. Данная форма признания взаимозаменяемости характерна и для других стран, однако учитывается, что взаимозаменяемость обеспечивается и поддерживается, но не гарантируется только при строгом соблюдении жестких производственных стандартов. Однозначную гарантию равной эффективности, безопасности и адекватной замены референтного препарат воспроизведенным может дать только исследование терапевтической эквивалентности [3].
    Заинтересованность производителей в проведении исследований терапевтической эквивалентности в США поддерживается методом мягкого принуждения: сведения о взаимозаменяемости публикуются и находятся в открытом доступе в Orange Book (официальное название издаваемого FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration,) справочника Approved Drug Products с оранжевой обложкой). В Orange Book всем дженерикам присваивается код «А» или «В». Дженерики с кодом «А» являются адекватной заменой оригинальному лекарственному средству, т. к. они успешно прошли клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерики с кодом «В», не прошедшие клинические исследования терапевтической эквивалентности, не могут быть адекватной заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А». Выбор – за потребителем [6].
    В Германии для подтверждения взаимозаменяемости исследования терапевтической эквивалентности, так же как и в России, не проводятся: взаимозаменяемыми признаются препараты, имеющие одно и то же действующее вещество, в том же количестве, доказанную биоэквивалентность, аналогичные одобренные показания и лекарственную форму. Для сравнения: в п. 5 постановления правительства РФ от 28 октября 2015 г. № 1154 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» сказано:«Отсутствие в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата показаний к применению, указанных в инструкции по медицинскому применению референтного лекарственного препарата и защищенных действующим патентом, не является препятствием для определения взаимозаменяемости лекарственного препарата». В Германии уровень контроля качества и соответствие производства стандартам GMP (качественная производственная практика) – гарантия того, что параметры, заложенные на этапах разработки и производства препарата, будут воспроизводиться при рутинном контроле. В нашей же стране до сих пор необязательно в производственной практике придерживаться утвержденного 20 мая 2009 г. и уже устаревшего Национального стандарта РФ «Правила производства и контроля качества лекарственных средств Good Manufacturing Practice for medicinal products (GMP)» ГОСТ Р 52249-2009, поэтому нет гарантий даже однородности серий выпускаемого лекарственного препарата.
    Данные о взаимозаменяемости будут включены в госреестр лекарственных средств до 1 января 2018 г. Учитывая, что в РФ зарегистрировано приблизительно 19 тыс. лекарственных средств, будущая работа по оценке взаимозаменяемости имеющихся ВЛП и тех, которые будут зарегистрированы к этому сроку, представляется тяжелой.
    Без наличия достаточного объема высокорентабельных инновационных препаратов в своих продуктовых портфелях российские фармацевтические производители ориентированы на производство низкорентабельных дженериков и вынуждены конкурировать на рынке за счет цены, экономя на материалах, технологиях и снижая качество, что, однако, не приводит к приостановлению или отмене регистрации лекарственных препаратов в условиях ограниченных полномочий органов, осуществляющих надзор в сфере обращения лекарственных средств, и несовершенства правовой базы, нечетко определяющей нормы ответственности за качество лекарственных препаратов [2]. Сырье для производства препаратов (субстанции, вспомогательные вещества, полимеры для оболочек лекарственных форм) чаще закупается в странах Юго-Восточной Азии. По информации конца прошлого века, в странах Азии и западного побережья Тихого океана (Индия, Китай, Пакистан, Филиппины, Вьетнам и др.) имелись серьезные проблемы с качеством лекарственных препаратов и их компонентов, однако кардинальных изменений в уровне качества и системе регулирования обращения лекарственных средств в этих странах не произошло [7]. 
    Хуже, когда отечественный производитель занимается вторичной упаковкой некачественного препарата, пользуясь «благами» локального производителя. Гарантии качества в современных условиях практически невозможны и из-за существующих масштабов проблемы лекарственного фальсификата. В 2010 г. эксперты оценивали объем подделок на российском рынке в 10–15% от легального оборота лекарств (по данным официальных источников – не больше 1%). Для сравнения: в странах Евросоюза этот показатель в среднем был равен 3–5%. По оценкам аналитиков, большая часть фальсификата в России – отечественного происхождения, значительная часть поступает из Китая, Индии и Польши, меньшая часть импорта фальсификата приходится на страны – бывшие республики СССР. Основу списка фальсифицируемых препаратов составляют средства, пользующиеся повышенным спросом и находящиеся в средней ценовой категории. Различают 4 вида подделок: 1) плацебо, в котором отсутствует активное действующее вещество; 2) имитация, в которой активное действующее вещество заменено более дешевым и менее качественным; 3) измененный препарат, содержащий оригинальное лекарственное вещество, но в другом количестве; 4) копия, содержащая те же вещества и в том же количестве, что и в исходном препарате, но фармацевтические субстанции не являются оригинальными. По мнению специалистов, последний вид подделки является самым распространенным [2]. Борьба с лекарственным фальсификатом осложняется большим количеством поставщиков, а это количество поддерживается Федеральной антимонопольной службой России (ФАС России), являющейся уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по … «контролю и надзору за соблюдением законодательства в сфере конкуренции на товарных рынках». 
    Проблемы отсутствия взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных препаратов актуальны не только для России. Кроме информации, представляемой в Orange Book, интересны, например, опубликованные в 2008 г. результаты метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований дженериков, применяемых в лечении кардиоваскулярных заболеваний. Терапевтическая эквивалентность не была подтверждена в 1 из 10 исследований диуретиков, в 2 из 7 исследований блокаторов кальциевых каналов [8]. Таким образом, даже при приверженности производителя высоким стандартам производства лекарственных препаратов без определения терапевтической эквивалентности равные эффективность и безопасность ВЛП не гарантированы у больных с сопутствующими заболеваниями (в т. ч. печени и почек), нарушенными всасыванием и связыванием с белками плазмы, с генетическими особенностями метаболизма, с комплексной терапией с взаимодействующими препаратами [9].
    Имеющиеся на российском рынке ингибиторы протонной помпы (ИПП) представлены препаратами, относящимися к 6 МНН, такими как омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол и декслансопразол. У большинства МНН имеются ВЛП [10]. При многолетнем отсутствии запроса на сравнительные исследования эффективности и безопасности оригинальных препаратов и ВЛП опубликованные результаты таких исследований единичны.
    Оценка взаимозаменяемости ВЛП начинается с анализа фармацевтической эквивалентности, подтверждаемой или опровергаемой в тесте сравнительной кинетики растворения. Авторам настоящей публикации был задан вопрос о приоритете, с их точки зрения, исследований «в пробирке» или рандомизированных контролируемых исследований с участием большого количества пациентов с результатами, опубликованными в высокорейтинговых журналах. Разумеется, мы не отрицаем более важное значение рандомизированных исследований, однако цель тестирования in vitro с выбранными правильно критериями оценки – предотвратить высокие затраты на проведение клинических исследований препаратов с заведомой невзаимозаменяемостью.
    Имеется большое количество публикаций о доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентности различных ВЛП ИПП. Вызывают интерес публикации, в которых имеются попытки анализа случаев невзаимозаменяемости. Так, египетскими учеными было продемонстрировано, что после 3 мес. хранения 7 препаратов омепразола, имевшихся на местном фармацевтическом рынке, лишь из 3-х препаратов высвобождается более 90% и из 2-х – более 75% активного действующего вещества. Видимые изменения пеллет свидетельствовали о химической деградации омепразола [11].
    В другом исследовании было показано, что 2 препарата омепразола, фармацевтическая эквивалентность которых была доказана в тесте сравнительной кинетики растворения, проведенном в стандартных условиях, не продемонстрировали биоэквивалентности при ее исследовании с однократным введением препаратов 40 здоровым добровольцам. При этом исследование с множественным дозированием показало большую межиндивидуальную вариабельность оцениваемых фармакокинетических параметров, что было связано с выявленной нелинейностью фармакокинетики омепразола [12]. 
    Moore T. et al. (2009) опубликовали результаты исследований фармацевтической эквивалентности, проведенных в соответствии с требованиями Фармакопеи США (USP), дженериков омепразола, по поводу которых FDA получило жалобы на отсутствие терапевтического эффекта. Авторы констатировали отсутствие различий высвобождения активного действующего вещества из сравниваемых препаратов [13].
    Многие исследователи отмечают худшие антисекреторные свойства, антихеликобактерную активность, более низкие клиническую эффективность и безопасность воспроизведенных ИПП по сравнению с оригинальными препаратами [14–16]. В более ранних наших работах описаны значительное снижение биодоступности отечественного дженерика лансопразола, недопустимое высвобождение активного действующего вещества из ВЛП омепразола в средах с рН=3 и рН=4 [17]. 
    В настоящее время мы изучаем фармацевтическую эквивалентность по модифицированной методике воспроизведенных препаратов ИПП, зарегистрированных в РФ. Опубликованы данные сравнительных исследований оригинального и 2-х наиболее проблемных дженериков рабепразола [18]. Данные доступны также для просмотра и скачивания по ссылке http://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/dzheneriki-i-originalnye-ls.
    Стандартные тесты сравнительной кинетики растворения ИПП предполагают изучение растворимости препаратов в 2-х средах: с рН=1,2 (сильнокислая среда) и с каким-либо индивидуальным для МНН значением, близким к нейтральному или слабощелочному. В таком тесте не учитывается, что через несколько дней курсового применения адекватного антисекреторного препарата рН в желудке будет равен вовсе не 1,2, а ≥4, и препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, должен тестироваться (не должен высвобождаться) при этом значении рН. Также не учитываются моторно-эвакуаторные расстройства, которые характерны для больных с кислотозависимыми заболеваниями (например, патологический дуоденогастральный рефлюкс (ДГР)) (рис. 1).

Рис. 1. Факторы, не учитываемые при проведении стандартного теста сравнительной кинетики растворения ИПП.

    Среди 4-х воспроизведенных лекарственных средств (ВЛС) с МНН рабепразол, закупленных в аптеках г. Москвы в 2015 г., мы выявили препарат (ВЛС1), высвобождающийся из кишечнорастворимой лекарственной формы в растворе с рН=4. Рабепразол натрия определялся в растворе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием (рис. 2А), при этом были заметны разделение лекарственной формы на 3 фрагмента и помутнение раствора с окрашиванием в грязно-зеленый цвет (рис. 3). 

Рис. 2. Усредненные профили высвобождения рабепразола натрия из препарата ВЛС1 (А) и из оригинального препарата ВЛС2 (Б)Рис. 3. Состояние таблеток Париета и ВЛС1 при экспозиции препаратов в растворе с рН=4 в течение 20 мин

     Для патологического ДГР характерны высокоамплитудные колебания внутрижелудочного рН до 7 и выше, т. е. в желудке возникают условия для растворения лекарственной формы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, но при следующем за рефлюксом падении рН высвободившийся некислотоустойчивый ИПП будет деградировать с образованием фармакологически неактивных дериватов. Однако время повышения рН, вызванного рефлюксом, ограниченно, в отличие от повышения рН по мере продвижения препарата в тонкий кишечник, и, по данным Fuchs K.H. et al. (1991), время удержания рН≥7 при патологическом ДГР составляет 12,1% времени наблюдения за внутрижелудочным рН [19]. Принимая эти данные за основу и учитывая сведения о фармакокинетике рабепразола, мы выяснили, что время воздействия среды с рН≥7 на лекарственную форму данного МНН равно 12 мин (методика расчета времени воздействия патологического ДГР на ИПП будет опубликована после окончания рассмотрения в Федеральном институте промышленной собственности заявки на изобретение). Мы провели тест сравнительной кинетики растворения с закупленными ВЛП рабепразола натрия и среди них выявили один (ВЛС2), высвобождающийся в среду растворения с рН=7 (после экспозиции в растворе с рН=1,2) в расчетное время воздействия патологического ДГР на кишечнорастворимую лекарственную форму рабепразола натрия (рис. 2Б). Причина высвобождения рабепразола из ВЛС2 видна на рисунке 4 (нарушен герметичности кишечнорастворимой полимерной оболочки). 

Рис. 4. Состояние таблеток Париета и ВЛС2 после 12-минутной экспозиции в растворе с рН=7 (после перенесения из раствора с рН=1,2)

     Заключение. Проблема адекватной оценки взаимозаменяемости ВЛП актуальна для российского фармацевтического рынка, т. к. с 2018 г. законодательно предписывается использовать данные о взаимозаменяемости препаратов при их реализации, отпуске и применении. Среди ВЛП рабепразола натрия, доступных в аптеках г. Москвы в 2015 г., два не могут претендовать на статус взаимозаменяемых с оригинальным препаратом.


Литература
1. Борисевич И.В., Журавлева М.В., Мовсесянц А.А. и др. Руководство по экспертизе лекарственных средств // Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М., 2014. 328 с. [Borisevich I.V., Zhuravleva M.V., Movsesjanc A.A. i dr. Rukovodstvo po jekspertize lekarstvennyh sredstv // Rukovodstvo po jekspertize lekarstvennyh sredstv. T.1. M., 2014. 328 s. (in Russian)].
2. Современное состояние и перспективы развития российской фармацевтической промышленности. Банк развития и внешнеэкономической деятельности. Департамент стратегического анализа и разработок. М., 2010. 27 с. [Sovremennoe sostojanie i perspektivy razvitija rossijskoj farmacevticheskoj promyshlennosti. Bank razvitija i vneshnejekonomicheskoj dejatel'nosti. Departament strategicheskogo analiza i razrabotok. M., 2010. 27 s. (in Russian)].
3. Романов Б.К., Бунятян Н.Д., Олефир Ю.В. и др. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов // Ведомости НЦЭСМП. 2015. C. 3–8 [Romanov B.K., Bunjatjan N.D., Olefir Ju.V. i dr. Rekomendacii po porjadku opredelenija vzaimozamenjaemosti lekarstvennyh preparatov // Vedomosti NCJeSMP. 2015. C. 3–8 (in Russian)].
4. Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А. и др. Об адекватности замены генериками внутривенных форм оригинальных препаратов: нужны ли сравнительные исследования // Клин микробиол антимикроб химиотер. 2010. Т. 12. № 1. C. 31–40 [Nikulin A.A., Cjuman Ju.P., Martinovich A.A. i dr. Ob adekvatnosti zameny generikami vnutrivennyh form original'nyh preparatov: nuzhny li sravnitel'nye issledovanija // Klin mikrobiol antimikrob himioter. 2010. T.12. № 1. C. 31–40 (in Russian)].
5. Birkett D. Generics - equal or not? // Aust Prescr. 2003. Vol. 26. P. 85–87.
6. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (FDA Orange Book), Annual & Monthly Supplement. 36th Ed. 2016.
7. Division of Drug Management and Policies. Summary of Counterfeit Drug Database as of April 1999 [unpublished manuscript]. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1999.
8. Kesselheim A.S., Misono A.S., Lee J.L. et al. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis // JAMA. 2008. Vol. 300. №21. P. 2514–2526.
9. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии // Remedium. 2003. Т. 7–8. С. 4–9 [Belousov Ju.B. Dzheneriki – mify i realii // Remedium. 2003. T. 7–8. S. 4–9 (in Russian)].
10. Карева Е.Н. Ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. Т. 78. № 4. С. 32–44 [Kareva E.N. Ingibitory protonnogo nasosa // Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija. 2015. T. 78. № 4. S. 32–44 (in Russian)].
11. Palummo M., Cingolani A., Dall L. et al. Stability of capsules containing omeprazole in enteric coated pellets // Boll Chim Farm. 2000. Vol. 139 (3). Р. 124–128.
12. Elkoshi Z., Behr D., Mirimsky A. et al. Multiple-Dose Studies Can Be a More Sensitive Assessment for Bioequivalence Than Single-Dose Studies // Clin Drug Invest. 2002. Vol. 22 (9). Р. 31–42.
13. Moore T., Smith A., Ye W. et al. Generic omeprazole delayed-release capsules: in vitro performance evaluations // Drug Dev Ind Pharm. 2009. Vol. 35 (8). Р. 917–921.
14. Фадеенко Г.Д. Ингибиторы протонной помпы: критерии выбора // Сучасна гастроентерологія. 2003. Т. 4. № 14. С. 74–76 [Fadeenko G.D. Ingibitory protonnoj pompy: kriterii vybora // Suchasna gastroenterologіja. 2003. T. 4. № 14. S. 74–76 (in Russian)].
15. Otten M.H., Lekkerkerker J.F., Mulder C.J. Why some proton pump inhibitors are more equal than others // Ned Tijdschr Geneeskd. 2009. Р. 153:B414.
16. Передерий В.Г., Чернявский В.В. Медико-экономическая эффективность стандартных схем эрадикации Н. рylori с включением оригинального и генерического рабепразола // Здоров'я України. 2006. Т. 21. № 1. С. 28–29 [Perederij V.G., Chernjavskij V.V. Medikoojekonomicheskaja jeffektivnost' standartnyh shem jeradikacii N. rylori s vkljucheniem original'nogo i genericheskogo rabeprazola // Zdorov'ja Ukraїni. 2006. T. 21. № 1. S. 28–29 (in Russian)].
17. Сереброва С.Ю. Сравнительная клиническая фармакология современных ингибиторов протонной помпы: Дисс. … д.м.н. 2009. 221 с. [Serebrova S.Ju. Sravnitel'naja klinicheskaja farmakologija sovremennyh ingibitorov protonnoj pompy: Diss. … d. m. n. 2009. 221 s. (in Russian)].
18. Сереброва С.Ю., Прокофьев А.Б., Красных Л.М. и др. Дуоденогастральный рефлюкс и фармакологическая кислотосупрессия как факторы, лимитирующие взаимозаменяемость препаратов рабепразола натрия // Лечащий врач. 2016. № 2. С. 55–58 [Serebrova S.Ju., Prokof'ev A.B., Krasnyh L.M. i dr. Duodenogastral'nyj refljuks i farmakologicheskaja kislotosupressija kak faktory, limitirujushhie vzaimozamenjaemost' preparatov rabeprаzola natrija // Lechashhij vrach. 2016. № 2. S. 55–58 (in Russian)].
19. Fuchs K.H., DeMeester T.R., Hinder R.A. et al. Computerized Identification of Pathologic Duodenogastric Reflux Using 24-hour Gastric pH Monitoring // Ann Surg. 1991. Vol. 213 (1). P. 13–20.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?