string(5) "35187"

    Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – широко распространенное в популяции заболевание, в последнее время привлекающее к себе внимание ученых и практикующих врачей многих стран мира, что связано с ростом частоты выявления данной патологии, разнообразием клинических проявлений, включающих в т. ч. и экстраэзофагеальные. По своей распространенности ГЭРБ выходит на лидирующие позиции в ряду других гастроэнтерологических заболеваний. Так, в России распространенность ГЭРБ составляет от 11,6 до 23,6% [1]. В США и Бельгии только эндоскопически позитивная ГЭРБ выявляется у 21–27% популяции, в Японии – у 16,5%, а в ряде стран Азии – у примерно 3–6% [2, 3]. Истинный показатель превышает статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью. В странах Западной Европы и США широкие эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что 20–40% лиц постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ [4]. В некоторых регионах России изжогу, по данным выборочных исследований, периодически испытывают до 48,5% мужчин и 51,4% женщин [5]. По результатам исследования МЭГРЕ (2006 г.), изжогу и/или регургитацию 1 р./нед. и чаще в течение последних 12 мес. испытывают 13% населения [6]. Частота же более редкой изжоги (реже 1 р./нед.) значительно выше и составляет в Санкт-Петербурге 33,3%, Красноярске – 39,4%, Кемерово – 32,2%, Рязани – 39,7% [1]. При этом к врачу обращается только 1/3 пациентов. 
    ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, наличием функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Баррета) [7]. 
    Основными целями терапии ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов, улучшение самочувствия и качества жизни, лечение и предотвращение осложнений. Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела / ожирением, прекращение приема пищи за 2–3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [7].
    Эффективная медикаментозная терапия включает назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов, альгинатов, прокинетиков, а при выявлении инфекции H. pylori – проведение эрадикационной терапии. Несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных разработке стратегии и тактики лечения ГЭРБ, данные вопросы еще далеки от своего окончательного решения, а результаты терапии нередко остаются неудовлетворительными [8]. 
    На сегодняшний день антисекреторная терапия с применением ИПП является «золотым стандартом» лечения ГЭРБ [9]. Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптоматики заболевания, заживлении эрозивных повреждений пищевода и предотвращении осложнений. Тем не менее около 20–30% пациентов, в первую очередь с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) и/или внепищеводными проявлениями, характеризуются плохим ответом на терапию ИПП [10, 11]. Рефрактерными к терапии ИПП считаются пациенты с отсутствием полного заживления слизистой оболочки пищевода и/или удовлетворительного купирования симптомов после проведения полного курса лечения стандартной (1 р./сут) дозой ИПП [7]. Порядка 35% больных, принимающих ИПП 1 р./сут, не избавляются от симптомов полностью, 40–50% не отвечают на стандартную дозу препаратов (1 р./сут в течение 4–8 нед.) [12].
    Неэффективность терапии ИПП объясняется влиянием множества факторов, среди которых необходимо выделить недостаточное подавление кислотопродукции, связанное с особенностями фармакокинетики ИПП, низкую приверженность пациента лечению, а также особенности патофизиологии ГЭРБ [13]. 
    Так, с патофизиологической точки зрения ГЭРБ рассматривается как кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. В основе патогенеза ГЭРБ лежит гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), возникновение которого обусловлено рядом механизмов:
– снижением давления и транзиторным расслаблением нижнего пищеводного сфинктера (ТР НПС); 
– снижением пищеводного клиренса – объемного (нарушение вторичной перистальтики пищевода, обеспечивающей освобождение пищевода от рефлюктата) и химического (снижение выработки слюны и содержания бикарбонатов, присутствующих в слюне и пищеводном секрете); 
– уменьшением резистентности слизистой оболочки пищевода (разрушение слизистого барьера пепсином, желчными кислотами, снижение внутриклеточного рН, ухудшение пищеводного кровотока); 
– нарушением моторно-эвакуационной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (по типу псевдостеноза выходного отдела желудка, хронической дуоденальной непроходимости с гиперкинезией двенадцатиперстной кишки, гипокинезии двенадцатиперстной кишки и желудка);
– повышением внутрибрюшного давления; 
– грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.
    Определяющую роль в развитии и прогрессировании ГЭРБ играет состав рефлюктата. Кислое содержимое желудка вызывает менее выраженные воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки нижней трети пищевода по сравнению с желчным, имеющим щелочные значения рН. Кроме того, присутствие в рефлюктате желчи повышает риск развития пищевода Барретта и рака пищевода [14]. Наличие слабокислых и слабощелочных рефлюксов, когда помимо соляной кислоты патологическое воздействие на слизистую оболочку пищевода оказывают желчные кислоты, лизолецитин и трипсин, также может быть причиной неэффективности ИПП у пациентов с ГЭРБ. При выявлении у пациента дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР) необходима комбинированная терапия, включающая помимо ИПП прокинетики, адсорбенты, антациды/альгинаты, урсодезоксихолевую кислоту. 
    Следует отметить, что наибольшее число кислотных рефлюксов отмечается после приема пищи, когда, казалось бы, ее буферные свойства должны снижать кислотность желудочного содержимого. Такой парадокс объясняется теорией «кислотного кармана», который является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода после приема пищи. Согласно современным представлениям о патофизиологии ГЭРБ, именно сочетание максимальных размеров и проксимального положения «кислотного кармана» с патологическими транзиторными расслаблениями НПС лежит в основе формирования наиболее агрессивных кислотных рефлюксов, повреждающее действие которых значительно потенцируется нарушением клиренса пищевода вплоть до формирования так называемой персистирующей кислотной выстилки в дистальных отделах пищевода [15]. Следует отметить, что в «кислотном кармане» могут обнаруживаться и компоненты дуоденального содержимого, в частности, желчные кислоты, которым, как указывалось выше, принадлежит важная роль в патогенезе пищевода Барретта [16, 17].
    Наличие неконтролируемого постпрандиального «кислотного кармана» является одним из факторов, определяющим недостаточную эффективность ИПП. Однако применение ИПП в данном случае представляется вполне оправданным, поскольку, несмотря на то, что «кислотный карман» сохраняется, возрастает его значение pH, он становится менее кислым. Согласно концепции «кислотного кармана», лечение ГЭРБ должно быть направлено на его перемещение и нейтрализацию с помощью антирефлюксных препаратов – альгинатов.
    Еще одной причиной неэффективности терапии ИПП является изжога, не связанная с ГЭРБ. Формирование этого ощущения может быть обусловлено нарушениями моторики пищевода и гиперсенситивностью его слизистой оболочки. Согласно Римским критериям IV, официально представленным в мае 2016 г., о гиперчувствительности пищевода можно говорить при наличии следующих симптомов по крайней мере в течение 3-х мес. за последние 6 мес. до постановки диагноза с частотой как минимум 2 р./нед.: 
1) наличие изжоги или боли за грудиной; 
2) нормальная эндоскопическая картина и отсутствие доказательств, что причиной симптомов является эозинофильный эзофагит; 
3) отсутствие основных двигательных расстройств пищевода (ахалазия кардии / обструкция гастроэзофагеального соединения, диффузный эзофагеальный спазм, отсутствие перистальтики, пневмоперфорация пищевода); 
4) наличие симптомов, несмотря на нормальное время экспозиции кислоты в пищеводе по данным 24 ph-импедансометрии пищевода [18, 19]. 
    Кроме того, изжога может быть вариантом функционального расстройства – функциональной изжоги, критериями которой, согласно Римским критериям IV, является также наличие следующих симптомов по крайней мере в течение 3-х мес. за последние 6 мес. до постановки диагноза с частотой как минимум 2 р./ нед.: 
1) наличие жжения или боли за грудиной; 
2) нет облегчения симптомов, несмотря на оптимальную антисекреторную терапию; 
3) отсутствие доказательств, что ГЭР или эозинофильный эзофагит является причиной симптомов; 
4) отсутствие основных двигательных расстройств пищевода (ахалазия кардии/обструкция гастроэзофагеального соединения, диффузный эзофагеальный спазм, отсутствие перистальтики, пневмоперфорация пищевода) [19]. 
    В лечении пациентов с гиперсенситивным пищеводом и функциональной изжогой должны использоваться модуляторы боли: ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты в низких дозах [19–21]. 
    Проблема комплаентности – несоблюдение больным рекомендаций врача относительно дозы и времени приема ИПП – одна из основных причин неэффективности терапии ГЭРБ. Считается оптимальным прием ИПП за 30 мин до еды, что позволяет обеспечить максимальную концентрацию препарата в крови в период максимальной стимуляции кислотопродукции принятой пищей. Такой режим приема соблюдают лишь 46% больных. Среди пациентов, нарушающих оптимальный режим приема ИПП, значительная часть больных принимает лекарство более чем за 1 ч до еды (39%), после еды (30%), перед сном (28%) или по необходимости (3%), что снижает эффективность лечения [22]. Имеет значение и частота приема препарата в день. Согласно исследованиям А. Pau, S. Hungin (2012) с общим числом пациентов 1117, в 71–89% случаев пациенты готовы принимать препарат 1 р./сут [23]. Вместе с тем следует отметить, что все традиционные ИПП обладают относительно коротким периодом полувыведения из плазмы крови (1–2 ч) и ограниченное время находятся в системном кровотоке [24]. Поэтому при однократном приеме системное воздействие ИПП постепенно снижается, по истечении суток циркулирующие молекулы ИПП в плазме отсутствуют, а секреция кислоты восстанавливается за счет активации новых помп [25]. По этим причинам первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, а у большинства пациентов в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается [26].
    Клинические ограничения ИПП и проблемы комплаентности не позволяют удовлетворить все потребности терапии пациентов с ГЭРБ. Идеальный препарат, который мог бы заполнить этот пробел, должен быть не менее эффективным при эрозивной и неэрозивной ГЭРБ, чем другие ИПП, обеспечивать продленное действие в течение дня, чтобы подавлять протонные помпы, активируемые приемами пищи или синтезируемые de novo в промежутках между приемами очередной дозы, иметь гибкую схему лечения (1 р./сут независимо от еды), высокий профиль безопасности и хорошей переносимости.
    Появление на рынке препарата Дексилант^® (декслансопразол) во многом способствовало реализации вышеперечисленных потребностей. Дексилант^® представляет собой правовращающий энантиомер (R-энантиомер) лансопразола – декслансопразол, который имеет более медленный клиренс, что обеспечивает более высокую концентрацию в плазме крови по сравнению с S-энантиомером лансопразола [27]. Декслансопразол хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность составляет ≥ 76%. Ключевой особенностью препарата Дексилант^® является технология двойного высвобождения. В капсуле содержатся 2 типа покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранул, которые высвобождают активное вещество при различных значениях pH в тонкой кишке. Гранулы 1-го типа составляют 25% от общей дозы препарата и начинают высвобождать активное вещество при рН 5,5, т. е. в течение 1 ч после приема препарата. Гранулы 2-го типа составляют 75% от общей дозы препарата и обеспечивают второе высвобождение активного вещества при рН 6,75 через 4–5 ч после приема, что позволяет сохранять pH желудочного содержимого >4 в течение 17 ч и принимать препарат 1 р./сут. В исследовании R. Fass, J. Inadomi, С. Han et al. (2012) показана целесообразность перевода пациента на однократный прием препарата Дексилант^® в случаях, когда контроль симптомов ГЭРБ достигался только на фоне приема других ИПП 2 р./сут. У 88% больных с рефрактерной ГЭРБ, требующей приема ИПП 2 р./сут, после смены терапии на декслансопразол 30 мг 1 р./сут сохранялись адекватный контроль изжоги и качество жизни [28]. Немаловажной особенностью препарата является то, что Дексилант^® может применяться в любое время дня вне зависимости от приема пищи [29]. В другом исследовании B.W. Behm (2011) продемонстрирована эффективность Дексиланта^® как при эрозивной, так и при неэрозивной форме заболевания [30]. Препарат обеспечивает контроль над изжогой до 24 ч, а также надежное заживление эрозий и поддержание излечения от эрозивного эзофагита [31]. Для заживления эрозий при эрозивном эзофагите Дексилант применяется в дозе 60 мг 1 р./сут до 8 нед., в качестве поддерживающей терапии – в дозе 30 мг 1 р./сут до 6 мес., для облегчения симптомов неэрозивной ГЭРБ – в дозе 30 мг 1 р./сут в течение 4 нед. Отмена декслансопразола после излечения эрозивного эзофагита не приводит к нарастанию симптоматики и не сопровождается усилением гипергастринемии.
    Таким образом, пролонгированный профиль антисекреторного действия декслансопразола позволяет рассматривать его как эффективное средство лечения ГЭРБ при однократном применении, что способствует расширению возможностей терапии заболевания. Удобный режим приема препарата улучшает приверженность пациентов лечению, а также уменьшает вероятность возникновения побочных явлений, связанных с применением высоких доз ИПП.