О РЕКОМЕНДАЦИЯХ
Рекомендации для клинической практики служат указанием научно обоснованных способов решения медицинских проблем. Рекомендации по какой-либо проблеме предназначены для всех врачей, занимающихся этой проблемой, независимо от их опыта и интересов; они указывают предпочтительный, но не обязательно единственный приемлемый подход к ее решению. Рекомендации должны быть гибкими; учитывая широкое разнообразие проблем в здравоохранении, врач должен выбрать наиболее подходящий способ ведения конкретного больного. Перед опубликованием рекомендации неоднократно проверяются и перепроверяются, поэтому их принято считать достаточно обоснованными; при появлении новых научных и практических данных существующие рекомендации пересматриваются.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время связь между приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и повреждениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) четко установлена. У пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимающих НПВС, язвообразование отмечается в 15 - 20% случаев. Осложнения язвенной болезни (например, кровотечение и перфорация) гораздо чаще встречаются у лиц, принимающих эти препараты, по сравнению с лицами, не принимающими их. Суммарный риск поражения ЖКТ у принимающих НПВС пациентов приблизительно в 3 раза выше, чем в контроле. У пожилых пациентов (старше 60 лет) такой риск увеличивается пятикратно, тогда как у молодых пациентов - чуть более чем в полтора раза. Приблизительно 20 млн больных в США постоянно принимают НПВС; риск госпитализации в связи с серьезными побочными осложнениями со стороны ЖКТ составляет 1 - 2%, что ведет к 200 000 - 400 000 госпитализаций в год; при средней стоимости одной госпитализации 4000 долл. США ежегодные затраты составляют 0,8 - 1,6 млрд долл.
Таблица 1. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв желудка мизопростолом
Исследование |
Мизопростол |
Плацебо |
||||||
доза |
N |
язвы |
% |
N |
язвы |
% |
р |
|
DY Graham и соавт. | 100 мкг 4 раза в сутки |
143 |
8 |
5,6 |
138 |
30 |
21,7 |
0,001 |
200 мкг 4 раза в сутки |
139 |
2 |
1,9 |
0,001 |
||||
DY Graham DY и соавт. | 200 мкг 4 раза в сутки |
320 |
6 |
1,9 |
323 |
25 |
7,7 |
0,001 |
JB Raskin и соавт. | 200 мкг 2 раза в сутки |
465 |
27 |
5,8 |
465 |
47 |
10,3 |
0,05 |
200 мкг 3 раза в сутки |
474 |
15 |
3,2 |
0,01 |
||||
200 мкг 4 раза в сутки |
229 |
7 |
3,1 |
0,01 |
||||
SL Elliott и соавт. | 200 мкг 3 - 4 раза в сутки |
32 |
4 |
12,5 |
38 |
11 |
28,9 |
0,05 |
NM Agrawal и соавт. | 200 мкг 4 раза в сутки |
122 |
2 |
1,6 |
131ранитидин |
21 |
16,0 |
0,001 |
JB Raskin и соавт. | 200 мкг 4 раза в сутки |
180 |
1 |
0,5 |
194 |
11 |
5,7 |
0,01 |
Клиницисты, назначающие такие препараты, стоят перед двумя важнейшими проблемами: 1) профилактика НПВС-индуцированных язв (особенно в группах высокого риска) и 2) их лечение (часто в условиях, когда требуется продолжение приема НПВС). Третья проблема - недавно обнаруженное, связанное с НПВС повреждение слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника. Цель данной работы - предоставить рекомендации, основанные на анализе медицинской литературы, посвященной этой проблеме.
Факторы риска
Профилактика показана не всем пациентам, принимающим НПВС. Эти препараты рекомендуются по поводу ограниченного числа заболеваний. В исследованиях противовоспалительные дозы разных НПВС на короткое время (до 7 дней) назначались молодым здоровым добровольцам без желудочно-кишечных кровотечений и других желудочно-кишечных осложнений в анамнезе. Многие пациенты всех возрастов, однако, принимают противовоспалительные дозы НПВС в течение более длительного времени, и исследования "случай - контроль" показали, что у таких пациентов серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются значительно чаще, чем в контроле. Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений было отмечено у лиц, принимающих небольшие дозы аспирина для сердечно-сосудистой профилактики. Очевидно, не у всех пациентов, принимающих НПВС, развиваются серьезные осложнения; должны быть факторы риска, которые повышают вероятность желудочно-кишечного кровотечения, перфораций, оперативного вмешательства и даже смерти.
Таблица 2. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв двенадцатиперстной кишки мизопростолом
Исследование |
Мизопростол |
Плацебо |
||||||
доза |
N |
язвы |
% |
N |
язвы |
% |
р |
|
DY Graham и соавт. | 200 мкг 4 раза в сутки | 320 | 2 | 0,6 | 323 | 15 | 4,6 | 0,002 |
JB Raskin и соавт. | 200 мкг 2 раза в сутки | 465 | 10 | 2,2 | 0,05 | |||
200 мкг 3 раза в сутки | 474 | 12 | 2,5 | 465 | 26 | 5,7 | 0,05 | |
200 мкг 4 раза в сутки | 229 | 2 | 0,9 | ранитидин | 0,01 | |||
JB Raskin и соавт. | 200 мкг 4 раза в сутки | 181 | 2 | 1,1 | 185 | 2 | 1,1 | NS |
В ряде исследований "случай-контроль", основанных на изучении фактов госпитализации по поводу желудочно-кишечных кровотечений, было выявлено увеличение риска кровотечений у пациентов старше 65 лет (вероятность 4,7), у лиц, получающих большие дозы НПВС (вероятность 8,0), принимающих одновременно кортикостероиды (вероятность 4,4) или антикоагулянтную терапию (вероятность 12,7), а также при недолгом (менее 1 мес) приеме НПВС (7,2). В результате проведения серии аутопсий пациентов, принимавших НПВС, было продемонстрировано, что поражения желудка и двенадцатиперстной кишки гораздо чаще встречаются у принимавших НПВС менее 3 мес, тогда как у пациентов, получающих более длительную терапию, чаще находили поражения тонкого и толстого кишечника.
Таблица 3. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв омепразолом
Исследование | Режим |
Язвы (%) |
||
желудка |
дуоденум |
р* |
||
Р Ekstrom и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 2/85 (2,4) | 2/85 (2,4) | > 0,005 против плацебо |
Плацебо | 6/90 (6,6) | 15/90 (16,7) | ||
CJ Hawkey и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 35/274 (12,0) | 7/274 (3) | 0,001 против |
Мизопростол 400 мкг в сутки | 31/296 (9,5) | 30/296 (10) | мизопростола
и плацебо |
|
Плацебо | 50/155 (30,3) | 19/155 (12) | ||
ND Yeomans и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 11/210 (5,2) | 1/210 (0,5) | 0,004 против ранитидина |
Ранитидин 300 мг в сутки | 35/215 (16,3) | 7/215 (4,2) | 2/215 (0,9) | |
* Учитывая все язвы (желудка и дуоденум). |
Данные нескольких крупных проспективных когортных исследований подтвердили увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, особенно в возрасте старше 60 лет. В одном из таких многоцентровых исследований на 2747 пациентах с ревматоидным артритом и 1091 пациенте с остеоартрозом выявленными факторами риска были возраст, предшествующие случаи желудочно-кишечных побочных осложнений НПВС, предшествующие госпитализации по поводу желудочно-кишечных заболеваний, применение глюкокортикостероидов и выраженная инвалидизация. Согласно этому исследованию, суммарный риск госпитализации во время приема НПВС у пациентов с ревматоидным артритом составлял 1,58%.
Таблица 4. Лечение НПВС-индуцированных язв
Источник | Локализация язвы и НПВС-терапия | Режим |
% заживших язв |
р |
||
4 нед | 8 нед | |||||
CJ Hawkey и соавт. | Все язвы НПВС-терапия продолжена | О 20 мг 1 раз в день | 65 | 80 | <0,001 vs Р 150 2 раза в день | |
О 40 мг 1 раз в день | 63 | 79 | <0,001 vs Р 150 2 раза в день | |||
Р 150 мг 2 раза в день | 52 | 63 | ||||
ND Yeomans и соавт. | Все язвы | О 20 мг 1 раз в день | 56 | 75 | НД vs О 40 мг и М 200 мг | |
НПВС-терапия продолжена | О 40 мг 1 раз в день | 60 | 75 | НД vs О 20 мг и М 200 мг | ||
М 200 мг 2 раза в день | 56 | 71 | НД vs О 20 мг и О 40 мг | |||
А Wsian и соавт. | Только язвы желудка | О 20 мг 1 раз в день | 61 | 82 | <0,001 vs Р 150 мг 2 раза в день | |
НПВС-терапия продолжена | О 40 мг 1 раз в день | 81 | 75 | <0,03 vs Р 150 мг 2 раза в день | ||
Р 150 мг 2 раза в день | 332 | 63 | ||||
MJ Lancaster-Smith | Р 150 мг 2 раза в день | 8 нед | 12 нед | 8 нед | 12 нед | |
Язвы желудка | НПВС-терапия отменена | 95 | 100 | 0,001 прекращ. | =0,004 | |
НПВС-терапия продолжена | 63 | 79 | Против продолж. НПВС | |||
Язвы дуоденум | НПВС-терапия прекращена | 100 | 100 | 0,006 прекращ. | ||
НПВС-терапия продолжена | 84 | 92 | Против продолж. НПВС | |||
J Tildesley и соавт. | Р 150 мг 2 раза в день | 4-я нед | ||||
Язвы желудка | НПВС-терапия продолжена | 67 | НД против плацебо | |||
НПВС-терапия отменена | 68 | НД против плацебо | ||||
Плацебо | ||||||
НПВС-терапия прекращена | 47 | |||||
Язвы дуоденум | НПВС-терапия продолжена | 61 | НД против плацебо | |||
НПВС-терапия прекращена | 81 | 0,02 против плацебо | ||||
Плацебо | ||||||
НПВС-терапия прекращена | 42 | |||||
О - омепразол, Р - ранитидин, М - мизопростол |
Метаанализ этих и других исследований позволил вычислить, что суммарная вероятность желудочно-кишечного кровотечения для всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 2,74. У пациентов с желудочно-кишечными осложнениями в анамнезе этот показатель увеличивается до 4,76. Возраст (старше 60 лет), одновременный прием кортикостероидов, короткое время приема НПВС (менее 3 мес) - все эти факторы увеличивают относительный риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Пол, курение и употребление алкоголя не были признаны факторами риска.
В крупном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании на более чем 8000 пациентах с ревматоидным артритом было обнаружено также, что фактором риска желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС являются сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (вероятность 1,84). В том же исследовании другими факторами риска опять же были признаны возраст (старше 75 лет), язвенная болезнь в анамнезе и предшествующие желудочно-кишечные кровотечения.
НПВС различаются между собой по способности вызывать желудочно-кишечные кровотечения и другие осложнения со стороны ЖКТ. В 4 крупных когортных исследованиях проводили сравнение частоты желудочно-кишечных осложнений при приеме различных НПВС. Было показано, что кеторолак и пироксикам обладают наибольшей токсичностью для ЖКТ, напроксен, индометацин, кетопрофен и диклофенак - умеренной. Во всех исследованиях ибупрофен обладал наименьшей токсичностью, возможно, это связано с приемом невысоких доз этого препарата, которые доступны без рецепта.
Пока отсутствуют достоверные данные о частоте желудочно-кишечных осложнений при приеме новых НПВС, таких как набуметон, этодолак, оксапролин (предполагается, что они оказывают меньшее влияние на слизистую ЖКТ). Согласно данным нескольких крупных постмаркетинговых открытых исследований, проведенных в Европе, частота желудочно-кишечных кровотечений при приеме этих препаратов составила 0,5%. Среди указанных новых НПВС наиболее изучен набуметон. В 12-недельном эндоскопическом исследовании проводили сравнение терапии набуметоном 1000 мг/сут, ибупрофеном 600 мг 4 раза в сутки и комбинацией той же дозы набуметона с мизопростолом. Различий в частоте возникновения язв между группами, получавшими намебутон и намебутон с мизопростолом, не было (0 и 1 случай соответственно), в группе, получавшей ибупрофен, частота язвообразования была достоверно большей (8 случаев, р<0,01). В другом аналогичном исследовании на пациентах с ревматоидным артритом проводили сравнение напроксена 500 мг 2 раза в сутки и набуметона 1000 мг в сутки на протяжении 4 нед. Был обнаружен 1 случай образования язвы среди 22 пациентов, принимающих набуметон, и 8 случаев - среди 30 пациентов, принимавших напроксен (р=0,01). В третьем исследовании на протяжении 5 лет наблюдали 27 больных с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимавших либо напроксен 250 мг 2 раза в сутки, либо набуметон 1000 мг в сутки. Язвы были обнаружены у 8 из 12 пациентов, принимавших напроксен, и лишь у 1 из 15, принимавших набуметон (р=0,02). Желудочно-кишечных кровотечений в обеих группах отмечено не было.
Сочетание пожилого возраста с любым из перечисленных факторов риска ведет к резкому увеличению вероятности осложнений со стороны ЖКТ при приеме НПВС, особенно в первый месяц терапии. Относительный риск оперативного вмешательства на ЖКТ или смерти от желудочно-кишечных осложнений резко возрастает у лиц старше 60 лет. Хотя частота язвообразования среди всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 15 - 25%, частота кровотечений из них оценивается экспертами лишь в 2 - 4 %. В метаанализе 100 исследований НПВС-терапии кровотечения имели место у 24 из 1157 пациентов, принимавших активное вещество (2%), по сравнению с 8 из 1103 человек, принимавших плацебо (0,6%). На основании этих данных можно сделать вывод, что кровоточит только 1 из 10 НПВС-индуцированных язв. В одном из последних крупных многоцентровых исследований на более чем 800 пациентах с артритом было показано, что частота перфораций, обструкций пилорического отдела желудка и кровотечений уменьшается на 40% среди лиц, принимающих мизопростол, по сравнению с теми, кто принимает плацебо. Осложнения наблюдались у 22 из 4404 пациентов, принимавших мизопростол, и у 42 из 4439, принимавших плацебо (р=0,049).
Простагландины
В настоящее время единственный доступный препарат простагландинов - это мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1. Серия рандомизированных клинических испытаний, проведенных на здоровых добровольцах, показала, что этот препарат может предотвращать острое НПВС-индуцированное образование эрозий и язв. Последующие рандомизированные клинические испытания на пациентах с остеоартрозом или ревматоидным артритом обнаружили, что мизопростол значительно лучше, чем плацебо, сукралфат и ранитидин профилактизирует НПВС-индуцированные язвы желудка (табл. 1). Кроме того, мизопростол оказался достоверно лучше, чем плацебо, в профилактике язв двенадцатиперстной кишки. Ранитидин и мизопростол оказались одинаково эффективны в профилактике дуоденальных язв (табл. 2). Более низкие дозы мизопростола были к тому же эффективны в предотвращении и язв желудка, и дуоденальных язв; при этом характер побочных действий был не отличим от плацебо. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании двум группам пациентов с ревматоидным артритом, одна из которых включала пациентов с нормальной эндоскопической картиной (N=223), а другая - пациентов с неязвенными поражениями гастродуоденальной слизистой (N=778), назначали на 2 нед НПВС, одновременно с мизопростолом (400 - 800 мкг в день) или плацебо. Частота появления выраженных повреждений слизистой, включая язвообразование, была значительно меньше как в группе, бывшей в исходе эндоскопически здоровой, так и в группе с неязвенными повреждениями слизистой (р<0,01). Недавно проведенный крупный метаанализ рандомизированных клинических исследований по профилактике НПВС-индуцированных повреждений слизистой желудка мизопростолом или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, опубликованных с 1970 по 1994 г., показал, что мизопростол (но не антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) эффективен в профилактике НПВС-индуцированных язв желудка. Было обнаружено также, что число пациентов, которым требуется профилактическое лечение одной язвы желудка при кратковременной и долговременной НПВС-терапии, составляет 11 и 15 соответственно.
Ингибиторы протоновой помпы
Омепразол, наиболее широко изученный ингибитор протоновой помпы, оказывает протективный эффект против повреждений слизистой, связанных с НПВС. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает дуоденальные язвы у больных, принимающих НПВС. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол также предотвращает развитие язв желудка. В одном перекрестном рандомизированном двойном слепом исследовании 20 здоровым добровольцам назначали аспирин 650 мг 4 раза в день, а также либо плацебо, либо омепразол 40 мг в сутки на протяжении 14 дней. ЭГДС проводили до и после окончания исследования. Омепразол достоверно уменьшал вызванные аспирином повреждения слизистой желудка (р<0,01), защитив 85% обследуемых от возникновения эрозий или язвы, тогда как у 70% лиц, получавших с аспирином плацебо, развились выраженные поражения слизистой (3-4 балла по 4-балльной шкале). Ни у одного из исследуемых, получавших омепразол, не было отмечено каких-либо поражений слизистой двенадцатиперстной кишки, тогда как у 50% лиц, получавших плацебо, появились эрозии и у 15% - язвы двенадцатиперстной кишки (p<0,001).
Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВС, были проведены три крупных рандомизированных исследования (табл. 3). В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. Он был более эффективен, чем мизопростол, в отношении предотвращения дуоденальных язв, и приблизительно также эффективен в отношении язв желудка. Следует отметить, что пациентам назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола и в большинстве плацебо-контролируемых исследований уменьшение числа случаев язв происходило за счет уменьшения количества именно язв двенадцатиперстной кишки.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Хотя блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов широко назначаются одновременно с НПВС, не доказано, что они предотвращают изъязвление слизистой желудка, хотя и эффективны в предупреждении появления язв двенадцатиперстной кишки. Из этих препаратов наиболее изучен ранитидин. В двух крупных многоцентровых исследованиях больным с ревматоидным артритом или остеоартрозом назначали различные НПВС в сочетании с ранитидином 150 мг 2 раза в сутки или плацебо. В обоих исследованиях не было отмечено различий в частоте появления язвы желудка между группами; однако частота дуоденальных язв достоверно уменьшалась в обоих исследованиях в группах, получавших ранитидин. В крупном исследовании 496 пациентов с остеоартрозом низатидин (150 мг 2 раза в сутки) не снижал частоту появления НПВС-индуцированных язв. Однако анализ, проведенный в группе высокого риска (язвенная болезнь в анамнезе и возраст старше 65 лет), выявил достоверное уменьшение образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших низатидин (р=0,035 и р=0,042 соответственно). В другом рандомизированном клиническом исследовании с участием 221 пациента с артритами и недавно зарубцевавшимися НПВС-индуцированными язвами, рецидивы язвы на фоне приема низатидина 150 и 300 мг в сутки составили 5,5 и 1,8% соответственно. В двойное слепое рандомизированное клиническое исследование применения фамотидина для профилактики связанных с приемом НПВС язв желудка и двенадцатиперстной кишки были включены пациенты, получающие одновременно с НПВС плацебо, фамотидин 20 мг 2 раза в день или фамотидин 40 мг 2 раза в день. В группе, получавшей плацебо, появление язвы желудка отмечено у 20% больных (n = 93); у 13% больных, леченных 20 мг фамотидина 2 раза в сутки; и у 8% больных, принимавших 40 мг фамотидина 2 раза в сутки (р=0,03 против плацебо). Это исследование, однако, было подвергнуто критике, поскольку в нем учитывались только язвы, имеющие минимальный диаметр 0,3 см. В аналогичном исследовании, проведенном той же группой исследователей, пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, имеющих язву желудка или двенадцатиперстной кишки, лечили фамотидином 40 мг 2 раза в сутки. После рубцевания язвы все испытуемые были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала фамотидин 40 мг 2 раза в день, а другая - плацебо, на протяжении 6 мес. Рецидив язвы наблюдали у 26% больных, получавших фамотидин, и у 56%, получавших плацебо (р=0,01). Несмотря на преимущество фамотидина перед плацебо, частота рецидивов в группе, получавшей препарат, оказалась неприемлемо высока. Большие дозы ранитидина (300 мг 2 раза в сутки) оказались неэффективны для профилактики язв желудка, хотя оказывали протективный эффект на двенадцатиперстные язвы. Больным с ревматоидным артритом и язвенной болезнью в анамнезе в течение года назначали НПВС либо с высокой дозой (300 мг 2 раза в сутки) ранитидина (n=10), либо с плацебо (n=10). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки был отмечен у 4 больных из плацебо-группы; в группе, получавшей ранитидин, рецидивов не было (р = 0,04). В плацебо-группе было отмечено 6 рецидивов язвы желудка и 3 - в группе, получавшей ранитидин (р = 0,18). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВС, более вероятен, если в анамнезе у больного есть язвенная болезнь.
Другие препараты
Профилактическое действие сукральфата в отношении предотвращения появления НПВС-индуцированных язв во многих исследованиях доказано не было. В одном из недавно проведенных европейских исследований 107 пациентов с артритами были разделены на группы, в одной из которых пациенты принимали напроксен 1 г/сут или диклофенак 200 мг/сут и сукральфат-гель 1 г/сут (n = 53), в другой - те же НПВС и плацебо (n = 54), в течение 14 дней. Исследование проводилось в двух центрах. Было зафиксировано уменьшение частоты появления я