Роль экзогенных панкреатических ферментов в лечении хронического панкреатита

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №32 от 29.12.2011 стр. 2086
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Махов В.М., Соколова А.А. Роль экзогенных панкреатических ферментов в лечении хронического панкреатита // РМЖ. 2011. №32. С. 2086

Хронический панкреатит (ХП) – группа хронических воспалительных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ). Морфологически ХП проявляется фокальными некрозами, диффузным или сегментарным фиброзом паренхимы, атрофией железистых элементов, деформацией протоковой системы, изменением плотности и формы ПЖ, а также хроническим воспалением. Его проявления – уменьшение массы ацинарных клеток, разрастание соединительной ткани, деформация панкреатических протоков – сохраняются и прогрессируют после прекращения действия этиологического фактора.

ХП характеризуется болевым синдромом, повышением активности панкреатических ферментов в крови и моче, постепенным развитием внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ. Клиническая картина ХП складывается из следующих синдромов: болевого, синдрома дисмоторной желудочно–дуоденальной диспепсии, синдрома мальабсорбции, синдрома нарушенного питания, синдрома вегетативных и психических нарушений. При ХП преобладают два синдрома – болевой и внешнесекреторной недостаточности.
В патогенезе болей рассматривают в первую очередь повышение внутрипротокового давления, возникающее вследствие увеличения панкреатической секреции и/или обструкции дистальной (зона большого дуоденального сосочка) или внутрипротоковой. Возникновение болей происходит вследствие интратканевой активации ферментов и некроза, отека железы с резким повышением внутритканевого давления из–за сдавления органа «капсулой» ПЖ, т.е. дубликатурой брюшины, ишемии, воспаления перипанкреатической клетчатки, вовлечения нервов, сплетения, сдавления окружающими органами.
Выделяют, как правило, 3 варианта болевого синдрома при ХП:
• 1–й вариант – приступообразные боли, возникающие после приема алкоголя, жирной, жареной, копченой пищи в верхних отделах живота, иррадирущие в спину, опоясывающие;
• 2–й вариант – постоянные ноющие боли, усиливающиеся после погрешности в питании;
• 3–й вариант – сочетание 1–го и 2–го вариантов.
Боли являются основной жалобой при ХП, их испытывают до 95% пациентов. Самая ранняя и до настоящего времени используемая клиническая классификация основана на характере болей. По клиническим проявлениям ХП подразделяют на:
• болевой:
– с рецидивирующей болью,
– с постоянной болью;
• латентный;
• псевдотуморозный;
• сочетанный.
Латентный ХП, ранее называвшийся безболевым, имеет клинические проявления внешнесекреторной недостаточности (ВСН) и эндокринной недостаточности. При псевдотуморозном ХП основные симптомы обусловлены увеличением ПЖ и сдавлением общего желчного протока и двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Локализация болей при ХП зависит от расположения очага поражения: при локализации процесса в головке ПЖ боль появляется в правом подреберье, в теле – в эпигастральной области, в хвосте – в левом подреберье, тотальное поражение вызывает боли опоясывающего характера. Но имеется мнение, что опоясывающие боли исходят из поперечно–ободочной кишки при ее растяжении и спазмах.
Боль возникает или усиливается от многих факторов, провоцирующих интенсификацию секреции ПЖ. Прием пищи, стимулирующей секрецию соляной кислоты, через секретиновые механизмы при поступлении HCl в ДПК приводит к усилению секреции ПЖ и, естественно, усиливает боли. Больные испытывают боль при употреблении любой «сокогонной» пищи: острых приправ, кислых продуктов, мясных, рыбных и капустных бульонов. Боль усиливает обилие клетчатки. Секрецию железы стимулирует и жирная пища, усиливающая продукцию холецистокинина. В связи с этим больные нередко самостоятельно прибегают к голоданию и употреблению только углеводов (белый подсушенный хлеб, вареный картофель небольшими порциями), т.е. той пищи, которая минимально стимулирует кислотность.
Отмечено положительное влияние на боль препаратов, снижающих секрецию HCl, – ингибиторов протоновой помпы и антацидов. На звено патогенеза болей, проявляющееся в препятствии оттока секрета ПЖ, терапевтическое воздействие ограничено применением спазмолитиков при спазме сфинктера Одди, т.к. любая органическая причина – стриктура дистального участка общего желчного протока, камень, дивертикул ДПК – требует эндоскопического хирургического вмешательства.
Многообразие причин, приводящих к возникновению болей, объясняет и разнообразие средств, помогающих при болях. Помимо голодания, средств, снижающих секрецию HCl, и спазмолитиков, применяют НПВП, мочегонные, а также сандостатин – гастроинтестинальный гормон – антагонист гастрина и секретина.
Особую роль в борьбе с болями играют экзогенные панкреатические ферменты, прием которых по «закону обратной связи» создает секреторный покой ПЖ.
Панкреатическим цитолизом можно объяснить такие проявления ХП, как слабость, лихорадка, дисмоторная желудочная диспепсия (рвота, не приносящая облегчения, отрыжка, снижение аппетита). Панкреатический цитолитический синдром возникает вследствие нарушения проницаемости мембран ацинарных клеток, цитолиза, феномена «уклонения» ферментов.
Слабость в период обострения обусловлена токсическим действием поступивших в кровоток панкреатических ферментов, низким уровнем глюкозы в крови.
Основными механизмами ВСН являются уменьшение количества ацинарных клеток, дистрофия элементов железистой ткани, нарушение проходимости панкреатических протоков при их деформации и обструкции белковыми пробками и кальцинатами. Все это является морфологическими субстратами развития и прогрессирования недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ – ВСН.
Свой вклад в развитие ВСН вносит снижение эпителием панкреатических протоков секреции гидрокарбонатов в ДПК (как следствие воспаления ПЖ). Это приводит к выходу рН содержимого ДПК из зоны, благоприятной для активности панкреатических ферментов. Закисление ДПК также ведет к преципитации желчных кислот, что негативно влияет на гидролиз жиров и белков.
Клинические проявления ХП зависят от этиологии, длительности процесса, стадии (обострение – ремиссия), функционального состояния органа.
Прогрессирование ВСН сопровождается появлением и усугублением клинических проявлений, нарушением полостного и пристеночного пищеварения, мальабсорбцией и мальдигестией, кишечной диспепсией (метеоризм, понос). Ярким проявлением ВСН является «панкреатический» стул – обильный, жидкий, с запахом прогорклого масла. При ВСН появляются на фоне снижения массы тела клинические признаки дефицита жирорастворимых витаминов А, Д, К.
Основными этиологическими факторами ХП являются интоксикация алкоголем, заболевания билиарной системы (чаще ЖКБ), патология области большого дуоденального сосочка и др.
Видимо, отсутствие четких критериев алкогольного генеза обусловило значительное колебание доли алкогользависимых панкреатитов в общей группе ХП: от 5–6% до 90% взрослых пациентов. Однако имеются и морфологические признаки, чаще наблюдаемые при алкогольном ХП: внутритканевые и внутрипротоковые кальцинаты, белковые преципитаты, липоматоз, жировой и геморрагический некроз, включения, сходные с алкогольным гиалином, дистрофия, некроз ганглиозных клеток. Кальцинаты выявляют через 8–10 лет после первой манифестации ХП. Имеются наблюдения, позволяющие считать, что литогенез – процесс обратимый.
Рассматривается такая последовательная схема образования преципитатов и кальцинатов при алкогольном ХП:
• алкоголь;
• ацетальдегид;
• нарушение проницаемости протоков;
• увеличение концентрации белка в протоках;
• преципитация белка Са2+;
• кальцинаты.
Значительную роль в патогенезе играет «белок панкреатических камней» (белок, препятствующий выпадению (Са–), точнее, его дефицит, приводящий к пропитыванию белковых преципитатов Са–. Интоксикация алкоголем приводит к фиброзированию ПЖ вследствие не только жирового и геморрагического некроза, но и стимуляции активности глицилпропилдипептидаминопептидазы.
Схема патогенеза ХП при ЖКБ такова:
• конкремент;
• обтурация ампулы Фатера, спазм сфинктера Одди;
• резкое повышение давления в протоковой системе;
• заброс желчи в ГПП;
• внутрипротоковая активация трипсина;
• повреждение ацинарных клеток.
Следует обратить внимание на наличие «обструктивного» фактора и при алкогольном панкреатите – прямое воздействие алкоголя на большой дуоденальный сосочек приводит к спазму сфинктера Одди и в сочетании со стимулированной этанолом гиперсекреции желудка и ПЖ – к повышению внутрипротокового давления.
В группу «другие причины» входят: гиперлипидемии, лекарственные средства, особенно диуретики, гиперпаратиреоз, вирусы (паротит, гепатит), травмы (при операциях на желудке, при ЭХПГ) и др.
Уровень знаний о той или иной патологии определяет и характер классификации. В настоящее время общепринятой классификации ХП нет. Наиболее употребима классификация ХП, предложенная В.Т. Ивашкиным и соавт. (1990):
• интерстициально–отечный;
• паренхиматозный;
• фиброзно–склеротический (индуративный);
• гиперпластический (псевдотуморозный);
• кистозный.
Прогноз ХП во многом определяется осложнениями болезни, которые условно разделяют на ранние и поздние. Ранние осложнения – это «подпеченочная» желтуха, абсцесс поджелудочной железы, кисты и псевдокисты, перитонит, плеврит, пневмонит, артрит. Поздние осложнения – мальабсорбция, мальдигестия, остеопороз, перипанкреатит, «подпеченочная» желтуха.
Осложнения алкогольного ХП имеют ряд особенностей: это гипогликемические состояния, нарушения психики при острой алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме, желудочно–кишечные кровотечения при возникновении эрозии и язвы ДПК, а чаще – при синдроме Мэллори–Вейса, печеночно–клеточная недостаточность, которая возникает при сопутствующем остром алкогольном гепатите или циррозе печени.
В соответствии со стандартами диагностики и лечения диагностика ХП включает обязательные исследования: однократно – общий анализ крови, общий анализ мочи, общий билирубин и фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, Г–ГТ, амилаза крови, липаза крови, сахар крови, общий белок, копрограмма, обзорный рентгеновский снимок брюшной полости, УЗИ органов брюшной полости, ЭРХПГ; двукратно проводится УЗИ ПЖ. Дополнительные исследования – по показаниям: лапароскопия с прицельной биопсией ПЖ, КТ ПЖ, коагулограмма, сахар крови после приема глюкозы (сахарная кривая). Дополнительно проводятся консультации специалистов – хирурга и эндокринолога.
Критериями ХП являются: типичный характер болей, клинические признаки ВСН, повышение активности панкреатических ферментов в крови и моче, уменьшение объема секрета и снижение активности панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом при секретин–панкреозиминовом тесте, лабораторные признаки нарушения расщепления жиров, крахмала, белков, уменьшение количества эластазы в кале, гипо– и гиперинсулинемия (С–пептид), визуализация патологических процессов в ПЖ при ЭРХПГ, МРТ, КТ, УЗИ, морфологическое подтверждение.
Основным секреторным органом в процессе пищеварения является ПЖ. Процесс пищеварения белков осуществляется протеолитическими ферментами (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза), которые продуцируются ПЖ в виде проферментов и активизируются в просвете ДПК под влиянием энтерокиназы и рН среды ДПК. Ведущая роль в этом принадлежит гидрокарбонатам секрета ПЖ, при недостаточной продукции которых эффект основных ферментов, функционирующих в просвете тонкой кишки, резко снижен. При рН 5–7 ед. кишечный фермент энтерокиназа переводит неактивный трипсиноген в активный трипсин, что является триггером активации других протеолитических ферментов. Гидролиз углеводов (крахмала, гликогена) осуществляется панкреатической амилазой до дисахаридов и небольшого количества глюкозы, жиры в присутствии желчи под действием панкреатической липазы расщепляются до ди– и моноглицеридов жирных кислот и глицерина.
Активность липазы зависит от таких факторов, как эффективность (количество и качество) желчевыделения, уровня рН в ДПК, а сам фермент подвергается активному протеолизу при транзите по тонкой кишке. Так, в подвздошной кишке активность амилазы составляет 45%, трипсина – 30%, а липазы – 15% от активности в ДПК. Сообщается и об 1% активности липазы в дистальном отделе тонкой кишки.
Функция переваривания жиров – наиболее «уязвимая» в пищеварительной системе. При снижении экзокринной функции ПЖ недостаточная продукция амилазы компенсируется амилолитическими ферментами слюны и кишечника, дефицит трипсина возмещается пепсином желудка и пептидазами кишечника. Липолитические ферменты желудка и тонкой кишки не имеют такой возможности.
Поступление в толстую кишку нейтрального жира пищи, не гидролизованного на глицерин и жирные кислоты, приводит к значительному повышению содержания воды в просвете кишки и, следовательно, к диарее. Особенность панкреатической диареи состоит в том, что она является стеатореей, т.е. «жирной» диареей. Стеаторея, обусловленная снижением продукции липазы ПЖ, возникает при уменьшении секреции фермента на 90% от нормы, что объясняется высокой резервной способностью органа. Клинически симптом стеатореи – это обильный «жирный» стул (капли жира могут плавать в воде унитаза, кал липкий, плохо смывается водой, имеет запах прогорклого масла и гнилого мяса). Считается, что клинически выраженная стеаторея и дефицит массы тела возникают при потере с калом 9 г или 15 г жира при диете, содержащей 100 г жира.
При диагностике ВСН ПЖ учитывают клинические признаки (полифекалия, «панкреатический» стул, уменьшение массы тела, признаки дефицита витаминов А, Е, Д, К) и лабораторные (выявление стеатореи, креатореи). Лабораторные признаки стеатореи – обнаружение крупных (более 8 мкм) капель нейтрального жира, выделение более 6 г жира в сутки при приеме 10 г жира в сутки. Лабораторные признаки креатореи: обнаружение более 10 мышечных волокон в поле зрения при приеме 200 г мяса в сутки.
Лабораторные тесты:
• секретин–панкреозиминовый тест (церулеиновый);
• ПАБК–тест (бентираминовый тест) – оценка результатов нагрузки 0,5 г трипептида парааминобензойной кислоты (бентирамин). Мочу собирают на протяжении 6 ч. Патологическим результат считают в том случае, если менее 50% бентирамина выделилось с мочой. Тест нешироко используется в клинической практике;
• Лунд–тест. Его выполняют путем нагрузки пищевой смесью (15 г оливкового масла, 15 мл фруктового сиропа, до 300 мл дистиллированной воды). Результаты исследования панкреатического секрета при помощи Лунд–теста близки к результатам секретин–панкреозиминового теста. Тест также не используют в практическом здравоохранении.
В настоящее время высоко оценена эффективность определения эластазы–1 (копрологический тест). Показатели: в норме – 200 и более 500 мкг Е1/г кала; умеренная, легкая степень экзокринной недостаточности ПЖ – 100–200 мкг Е1/г кала; тяжелая степень экзокринной недостаточности ПЖ – менее 100 мкг Е1/г кала.
Причины развития ВСН ПЖ достаточно разнообразны и связаны как с поражением органа и уменьшением ацинарной ткани, так и с непанкреатической недостаточностью, обусловленной:
• снижением интрадуоденального уровня рН ниже 5,5 (что ведет к инактивации энтерокиназы и панкреатических ферментов);
• моторной дисфункцией ДПК (нарушение смешивания ферментов с пищевым химусом);
• быстрым транзитом кишечного содержимого;
• избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке;
• дефицитом желчи и энтерокиназы с нарушением активации липазы и трипсиногена.
Это проявление ХП нередко приводит к самостоятельному снижению пациентом количества жиров. Ограничение жира в диете и снижение усвоения жиров ведут к снижению массы тела, дефициту жирорастворимых витаминов, уменьшению концентрации в крови липопротеинов. Также при отсутствии клинической симптоматики стеатореи сопровождаются при экзокринной недостаточности ПЖ снижением в крови уровня витаминов А, Д, Е, К и требуют заместительной терапии. Если нормальное содержание жира не вызывает болей, то снижать физиологически необходимое количество жиров нецелесообразно. Следует заменить тугоплавкие жиры жирами со среднецепочечными жирными кислотами.
Должна превалировать концепция: всем больным ХП с ВСН независимо от клинических проявлений, с учетом результатов теста на эластазу–1 следует назначать заместительную терапию. Принципы лечения: отказ от алкоголя, предотвращение миграции желчных камней, нормализация оттока желчи и панкреатического сока, создание в ДПК рН, оптимального для активности ферментов, в первую очередь липазы.
Отмечено, что активность как эндогенных, так и заместительных ферментов лучше сохраняется при наличии жиров в транзитном химусе. Показано, что метаболизм триглицеридов (гидролиз, всасывание) при заместительной терапии выше на фоне диеты с нормальным количеством жира по сравнению с маложировой диетой. Заместительные ферменты должны приниматься или во время еды, или сразу после нее, как показали исследования с различными вариантами приема ферментов и пищи.
Среди возможных причин недостаточной эффективности заместительной терапии панкреатическими ферментами могут быть недостаточная доза получаемых ферментов, низкий рН кишечного содержимого, бактериальное обсеменение тонкой кишки, ускоренный пассаж химуса. Закисление кишечного содержимого (рН ниже 4) приводит к необратимой инактивации собственной панкреатической липазы и преципитации жирных кислот.
При низкой эффективности следует определить преобладание в кале нейтрального жира или солей жирных кислот, в последнем случае проводится тест с Д–ксилозой. Необходимо провести 24–часовую рН–метрию пищевода, желудка и ДПК, исключить тонкокишечную контаминацию, целиакию. Лечебные мероприятия включают назначение ингибиторов протоновой помпы, воздействие на микробиоценоз, увеличение дозы заместительной терапии.
Наиболее часто в практике врача используются панкреатические энзимы. Их основным компонентом является экстракт поджелудочной железы – панкреатин, содержащий протеазы, липазу и амилазу. Данные полиферментные препараты считаются наиболее универсальными и не влияют на функции желудка, печени, моторику билиарного тракта и кишечника. Вместе с тем они обеспечивают достаточное поступление ферментов и способствуют купированию таких клинических признаков, как тошнота, вздутие и урчание живота, приводят к уменьшению или исчезновению жирного блеска в стуле, снижению количества кусочков непереваренной пищи в кале.
Эффекты терапии панкреатическими ферментами с рН–чувствительной оболочкой: ликвидация стеатореи и креатореи, нормализация частоты и характера стула, ликвидация метеоризма, коррекция нутритивного статуса, нормализация всасывания жирорастворимых витаминов и железа, позитивное влияние на дисбиоз и на боль, улучшение качества жизни. Всем требованиям, предъявляемым к заместительным панкреатическим ферментам, отвечает Пензитал. Требования к ферментному препарату ПЖ: оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции, кислотоустойчивость, быстрое 100–процентное высвобождение ферментов в ДПК, безопасность. Пензитал, защищенный от действия соляной кислоты препаратом панкреатина, содержит 6000 EД липазы, 300 EД протеазы, 4500 EД амилазы и предназначен для лечения ХП. Препарат восполняет дефицит ферментов ПЖ, оказывает липолитическое, амилолитическое, протеолитическое действие. Входящие в его состав панкреатические ферменты способствуют расщеплению белков до аминокислот, жиров – до глицерина и жирных кислот, крахмала – до декстринов и моносахаридов.
Отмечен хороший клинический эффект препарата при ХП с различной степенью ВСН, проявившийся в уменьшении болевого синдрома, степени метеоризма и исчезновении нарушения стула. На фоне приема Пензитала исследователи отметили такой важный факт, как уменьшение потребности в низкожировой диете.
Лабораторные показатели также свидетельствовали о высокой эффективности препарата в отношении динамики содержания нейтрального жира в копрограмме при полуколичественной оценке на фоне диеты с умеренно сниженным содержанием жира.
Анализ работ позволяет сделать вывод о высокой эффективности Пензитала и при ХП, сочетающемся с ЖКБ, что подчеркивает безопасность препарата. Он соответствует всем требованиям, предъявляемым к заместительным панкреатическим ферментам.
Терапия Пензиталом позволяет эффективно и безопасно влиять на синдром нарушенного пищеварения при ЖКБ. Обезболивающий эффект обусловлен действием трипсина, входящего в препарат, на холецистокинин–рилизинг–гормон. Это приводит к снижению степени активности холецистокинина, что сопровождается и снижением секреции ПЖ, приводящей к падению давления в панкреатических протоках и уменьшению моторики желчного пузыря.
Показаниями к применению Пензитала можно считать хронический панкреатит с ВСН, хронический гастрит (тип А), состояние после холецистэктомии, энтеропатии, дисбиоз кишечника, пищевые стрессы, пожилой и старческий возраст, подготовку к УЗИ органов брюшной полости, нарушение жевательной функции, изменение характера питания, малоподвижный образ жизни, восстановление после голодания. Таким образом, Пензитал является одним из наиболее эффективных препаратов при проведении заместительной терапии панкреатической недостаточности.

Литература
1. Dominguez_Munoz J.E. Management of maldigestion in chronic pancreatitis: a practical protocol. In Clinical Pancreatology for Practising Gastroenterologists and Surgeons. Edited by Dominguez_Mufioz J.E. Oxford: Blackwell Publishing; 2005:288–293.
2. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2002. Т. 4. № 1.
3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека. 2007. №2. С. 53–56.
4. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic Pancreatitis // Am Fam Physician. 2007. Vol. 76. № 11. Р.1679–1688.
5. Васильев Ю.В. Дисфункция сфинктера Одди как один из факторов развития хронического панкреатита: лечение больных // Трудный пациент. 2007. № 5.
6. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Сергеев А.В. Применение препарата Пензитал у пациентов с хроническим панкреатитом // РМЖ. 2006. № 1.
7. Пахомова И.Г. Ферментотерапия – ключевое звено в коррекции процессов нарушенного пищеварения // РМЖ. 2011. № 7.
8. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 3.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak