Роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 30.06.2016 стр. 713-720
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Костюкевич О.И., Былова Н.А., Симбирцева А.С. Роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей // РМЖ. 2016. №11. С. 713-720
Исследования последних лет существенно изменили стандартные представления о патогенезе многих заболеваний. На сегодняшний день получены однозначные доказательства роли кишечной микробиоты в развитии атеросклероза, ожирения, сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ) и многих других заболеваний. В последнее время активно обсуждается роль кишечной микрофлоры в развитии заболеваний печени. Показано, что длительно существующий дисбиоз кишечника, в особенности синдром избыточного бактериального роста (СИБР), приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (стеатоза и стеатогепатита), внутрипеченочного интралобулярного холестаза, а также функциональных нарушений внепеченочных желчных путей. 
Существует целый ряд механизмов, посредством которых кишечная микрофлора участвует в повреждении печени, таких как индукция ожирения, производство эндогенного этанола, активация системной воспалительной реакции, изменение метаболизма холина и др. Современные методы исследования микробиома позволили выявить достоверные различия в составе кишечной микрофлоры у пациентов с наличием заболеваний печени и без таковых. 
Появляется все больше работ, демонстрирующих развитие НАЖБП у пациентов, не страдающих ожирением, СД и дислипидемией. Возможно, как раз в этих случаях ведущим патогенетическим фактором поражения печени и являются качественные и количественные нарушения кишечной флоры. В статье рассматриваются вероятные патогенетические механизмы поражения печени при нарушениях нормальной кишечной микробиоты, а также принципы ведения пациентов и перспективные методы комплексной терапии.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит, кишечная микрофлора, микробиом, комплексная терапия.

Для цитирования: Костюкевич О.И., Былова Н.А., Симбирцева А.С. Роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 713–720.

The role of gut microbiota in liver and biliary system disorders
Kostyukevich O.I., Bylova N.A., Simbirtseva A.S.

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Recent studies revolutionized traditional views on the pathogenesis of many disorders. To date, the role of gut microbiota in atherosclerosis, obesity, diabetes, hypertension etc. was clearly demonstrated. In recent years, the role of gut microflora in liver diseases presents a wide field of speculations. It was shown that long-term gut dysbiosis and, in particular, small intenstinal overgrowth syndrome (SIBO) result in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), i.e., steatosis and steatohepatitis, intrahepatic intralobular cholestasis, and extrahepatic biliary tract dysfunction. Gut microflora is implicated in liver damage by a number of mechanisms, i.e., induction of fatty liver changes, endogenous ethanol production, activation of systemic inflammatory reaction, changes in choline metabolism etc. Modern investigational tools revealed reliable differences in gut microbiota composition in patients with and without liver diseases. There is increasing evidence that NAFLD occurs in patients without obesity, diabetes or dyslipidemia. In these cases, qualitative and quantitative abnormalities of gut microflora are assumed as a key pathogenic factor of liver damage. The paper addresses probable pathogenic mechanisms of liver damage in gut microbiota abnormalities as well as management strategies and perspective complex therapeutic approaches.

Key words: nonalcoholic fatty liver disease, steatohepatitis, gut microflora, microbiome, complex therapy.

For citation: Kostyukevich O.I., Bylova N.A., Simbirtseva A.S. The role of gut microbiota in liver and biliary system disorders // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 713–720.

В статье освещена роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей

    Исследования последних лет существенно изменили стандартные представления о патогенезе многих заболеваний. На сегодняшний день получены однозначные доказательства роли кишечной микробиоты в развитии атеросклероза, ожирения, СД, АГ, а также аллергических, аутоиммунных и многих других заболеваний. В последнее время активно обсуждается роль кишечной микрофлоры в развитии заболеваний печени. Показано, что длительно существующий дисбиоз кишечника, в особенности синдром избыточного бактериального роста (СИБР), приводит к развитию неалкогольного стеатоза и стеатогепатита (НАСГ), внутрипеченочного интралобулярного холестаза, а также функциональных нарушений внепеченочных желчных путей [1].
    Бурное развитие данного направления в последние годы обусловлено разработкой инновационных молекулярно-генетических технологий секвенирования ДНК, позволяющих идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию.
    В 2008 г. Национальным институтом здоровья США (NIH) был запущен глобальный проект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project-НМР), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. В 2012 г. были опубликованы первые результаты исследования, показавшие, что бактериальных генов в человеке в 360 раз больше, чем собственно человеческих.
Еще в 2006 г. Goodacre R. введено понятие «суперорганизм», под которым понимается сообщество человека и населяющих его микроорганизмов [2], причем доля собственно человеческих клеток в нем составляет всего лишь 10%, а 90% принадлежат бактериям [3]. За последние годы получен огромный объем информации, однако вопрос о том, как индивидуальные вариации типов бактерий влияют на возможное развитие болезней, пока остается открытым. Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ, занимается Европейский консорциум MetaHIT (http://www.metahit.eu). Уже расшифровано около 3 млн генов. Результаты проекта позволят проводить дальнейшие исследования взаимосвязей этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и его фенотипа [4, 5]. 
    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) чрезвычайно широко распространена в общей популяции, причем объяснение ее патогенеза только метаболическими нарушениями при ожирении уже не соответствует современному уровню развития науки. 

    Функции кишечной микробиоты
    Биологическое равновесие между человеком и микробной флорой, сложившееся в результате эволюции, является своеобразным индикатором состояния макроорганизма, реагируя на различные патологические процессы в организме и любые изменения в окружающей среде [6]. Кишечная микрофлора обладает огромным метаболическим потенциалом и способна осуществлять множество биохимических процессов. На питание микрофлоры расходуется около 20% питательных веществ, поступающих в кишечник, и 10% энергии [7].
    Анализ приблизительно 78 млн базовых пар последовательностей ДНК из фекальных образцов здоровых взрослых людей показал, что кишечный микробиом активно участвует в метаболизме глицинов, аминокислот, ксенобиотиков [8]. Микробиом кишечника обеспечивает метаболизм растительных полисахаридов, крахмала, сахарозы, глюкозы, галактозы, фруктозы, арабинозы, маннозы и ксилозы. 
1. Защитная функция (колонизационная резистентность) заключается в предотвращении колонизации ЖКТ условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Микробный антагонизм реализуется посредством конкуренции за питательные вещества и рецепторы адгезии, а также за счет выработки органических кислот, перекиси водорода, антибиотикоподобных веществ – бактерицинов, препятствующих росту патогенных микроорганизмов.
2. Пищеварительная функция реализуется за счет как регуляции функций кишечника, так и непосредственной утилизации питательных субстратов. Облигатная микрофлора толстой кишки в норме обеспечивает конечный гидролиз белков, омыление жиров, сбраживание высокомолекулярных углеводов, которые не абсорбировались в тонкой кишке. Протеолитические микроорганизмы (бактероиды, нормальная кишечная палочка) ферментируют протеины. Некоторые поступающие с пищей вещества могут метаболизироваться только кишечной микрофлорой. Так, сахаролитическая микрофлора расщепляет целлюлозу и гемицеллюлозу до короткоцепочечных жирных кислот [9].
3. Детоксикационная и антиканцерогенная функция. Нормальная микрофлора способна нейтрализовать многие токсические субстраты и метаболиты (нитраты, ксенобиотики, гистамин, мутагенные стероиды), предохраняя энтероциты и отдаленные органы от воздействия повреждающих факторов и канцерогенов.
4. Синтетическая функция. Нормальная микрофлора обеспечивает синтез многих макро- и микронутриентов: витаминов группы В, С, К, фолиевой, никотиновой кислоты. Только кишечная палочка синтезирует 9 витаминов. Синтез гормонов и биологически активных веществ лежит в основе регуляторного действия микрофлоры на функции внутренних органов и ЦНС [10].
5. Иммунная функция. Как известно, слизистая оболочка кишечника обладает собственной лимфоидной тканью, известной как GALT (gut-associated lymphoid tissue), которая является одним из значимых компонентов иммунной системы макроорганизма. В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани. Таким образом, кишечник можно рассматривать как самый большой иммунный орган человека. Микрофлора участвует в формировании как местного (активация продукции IgА, фагоцитарной активности), так и системного иммунитета. Само наличие бактерий оказывает постоянное антигенное тренирующее действие [11].
6. Генетическая функция. Микробиота является своего рода «генетическим банком», обмениваясь генетическим материалом с клетками человека путем фагоцитоза. В результате этого микробиота приобретает рецепторы и другие антигены, присущие хозяину и делающие ее «своей» для иммунной системы. Эпителиальные ткани в результате такого обмена приобретают бактериальные антигены. Известно также, что микроорганизмы влияют на экспрессию генов макроорганизма [12].
    По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Все это позволяет выделить ее как самостоятельный орган, причем самый крупный по весу [13].

    Разнообразие кишечной микрофлоры 
    На сегодняшний день установлено, что в кишечном микробиоме доминируют некультивируемые и ранее не определявшиеся бактерии родов Firmicutes (60–80%) и Bacteroidetes (15–30%) [14]. Каждый человек уникален по составу микробиоты. Состав микробиоты широко варьирует в популяции и зависит как от генетических факторов, так и от особенностей питания [15]. Так, например, при преобладании в рационе мясных продуктов в микробиоме выявляется значительное количество Faecalibacterium prausnitzii [16], а у людей, употребляющих большое количество растительной пищи, – Bacteroidetes, которые содержат множество генов целлюлаз и ксилан-гидролаз [17]. Низкокалорийная диета приводит к значительному снижению численности Firmicutes и росту численности Bacteroidetes [18]. 

    Нарушения нормального состава микробиоты и болезни человека
    Появились новые факты, свидетельствующие об однозначной связи кишечного биоценоза с многочисленными заболеваниями, такими как атеросклероз [19], сердечная недостаточность [20], ожирение, СД [21], воспалительные заболевания кишечника [22], злокачественные новообразования [23], аутизм, мочекаменная болезнь, аллергические [24] и аутоиммунные болезни [25].
    Показано, что микроорганизмы способны к объединению ДНК с нашей собственной [26], что потенциально ведет к генетическим мутациям, связанным с аутоиммунными болезнями. Вероятно, в этом случае иммунная система синтезирует антитела к фрагментам ДНК, которые сформировались в процессе фагоцитоза или апоптоза инфицированных клеток [27]. Возможно, расшифровка микробиома приведет к новому пониманию патогенеза аутоиммунных болезней [28]. Было показано, что коррекция избыточного бактериального роста в кишке приводит к уменьшению выраженности аутоиммунных процессов. Микроорганизмы также могут блокировать механизм репарации ДНК [29], что, возможно, приводит к раннему старению, апоптозу или раку [30]. Нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90% больных ССЗ [31]. 
    Большое внимание сейчас уделяется изучению связи кишечной микрофлоры и патологии печени. Прежде всего речь идет о НАЖБП. 

    Оценка микрофлоры кишечника у пациентов с НАЖБП
    Известно, что культивируется лишь 5–20% видов кишечных бактерий. Для преодоления этой проблемы в практику внедряются новейшие методы идентификации, основанные на разнообразии в последовательности бактериальных 16S рРНК генов (пиросеквенирование), которые предоставляют информацию о количестве, характере и разнообразии видов бактерий [32]. 
Секвенирование образцов кала пациентов с НАЖБП показало значительное увеличение количества Bacteroidetes и уменьшение – Firmicutes и Actinobacteria. Также у данных пациентов отмечены повышенные уровни этанола, что может свидетельствовать о росте этанол-продуцирующих бактерий (например, Escherichia) [33]. 

    Патогенетические механизмы влияния кишечной микрофлоры на функцию печени
    Накопленные данные доклинических и клинических исследований указывают на существенную роль микрофлоры кишечника в патогенезе заболеваний печени. Основные механизмы реализуются через индукцию ожирения, формирование инсулинорезистентности (ИР), влияние на метаболизм липидов, белков и углеводов. Кроме того, многие побочные бактериальные продукты, такие как этанол, являются гепатотоксичными [34]. 
    В развитии НАСГ выделяют 2 основных этапа («теория двух ударов»): 
– поступление в гепатоцит свободных жирных кислот  и формирование стеатоза; 
– оксидативный стресс, приводящий к повреждению гепатоцитов. 
    Кишечная микрофлора и обмен липидов
    Известно, что в регуляции липидного обмена существенное значение имеет поддержание качественного и количественного состава микрофлоры кишечника [35]. Доказана роль нижеприведенных механизмов.
• Непосредственное участие микробиоты в синтезе и разрушении экзогенных и эндогенных липидов различных классов. Кишечная микрофлора активно вовлечена в метаболизм холина – компонента клеточных мембран, играющего решающую роль в транспорте липидов из печени. Некоторые виды бактерий производят ферменты, катализирующие превращение холина в метиламины – токсичные метаболиты, которые потенцируют воспаление в печени [36]. Кроме того, дефицит холина способствует накоплению триглицеридов в печени и снижению секреции ЛПОНП. Показано, что холин-дефицитные диеты приводят к стеатозу печени [37].
• Участие в биотрансформации и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, играющих центральную роль в метаболизме липидов. Они взаимодействуют с некоторыми рецепторами (fxr, TGR5), посредством чего участвуют в регуляции липидного обмена и целого ряда других физиологических процессов [38]. Желчные кислоты, вероятно, взаимодействуют с кишечной микрофлорой посредством сигнальных молекул [39].
• Влияние на различные звенья липидного обмена посредством синтеза сигнальных молекул – короткоцепочечных жирных кислот. Например, активация ацетатом и пропионатом GRP43 на адипоцитах приводит к ингибированию липолиза [40, 41].
    Кроме того, уже накоплено достаточно данных, демонстрирующих прямую связь кишечной микробиоты непосредственно с развитием ожирения, СД и ИР. Роль последних факторов является ведущей в патогенезе НАЖБП и хорошо изучена.

    Кишечная микрофлора и оксидативный стресс
    Показано, что СИБР и транслокация кишечной флоры приводят к развитию оксидативного стресса и активации системного воспалительного ответа [42]. По результатам водородного дыхательного теста у 50–75% больных НАСГ выявляют избыточную бактериальную пролиферацию в тонкой кишке [43].
    Бактериальные липополисахариды (ЛПС) запускают синтез провоспалительных цитокинов клетками Купфера [44]. Доказательствами роли бактериальных ЛПС в поражении печени являются исследования, в которых инфузии низких доз ЛПС мышам с ожирением приводили к повышению уровня провоспалительных цитокинов [45] и развитию стеатогепатита [46]. У пациентов с НАЖБП также отмечены значительно более высокие уровни циркулирующего эндотоксина [47]. 

    Эндогенный этанол
    Эндогенный этанол является метаболитом многих видов кишечной флоры. Всасываясь через кишечную стенку, он через воротную вену достигает печени [48], затем под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетата и ацетальдегида. Первый является субстратом для синтеза жирных кислот, а второй способствует синтезу активных форм кислорода. Таким образом, метаболизм этанола приводит к накоплению триглицеридов в гепатоцитах [49] и запускает оксидативный стресс.
Повышенные уровни этанола были обнаружены у пациентов с ожирением [50], а также у детей с НАСГ [51], что указывает на его значимую роль в развитии НАЖБП.
    Этанол также увеличивает проницаемость слизистой кишечника [52], что усугубляет явления эндотоксемии. Проведение 5-дневной антибактериальной терапии у пациентов с НАСГ привело к значимому снижению уровня этанола, что указывает на тесную связь эндогенного этанола и микрофлоры кишечника [53].
    Повышение количества прооксидантов в печени, активация звездчатых клеток приводят к формированию стеатогепатита и запуску фиброгенеза [54]. 

    Кишечная микрофлора и ожирение
    Исследования последних лет показали взаимосвязь изменений кишечного биоценоза и ожирения [55]. В результате избыточной микробной ферментации пищевых волокон и некоторых других субстратов в организм хозяина попадает небольшое количество дополнительной энергии, что может с течением времени способствовать увеличению веса. Кроме того, показано, что микрофлора воздействует на гены, регулирующие расход и запасание энергии [56].
    Ряд исследователей считает, что кишечная микрофлора каждого человека имеет свою метаболическую активность, и определенные изменения ее состава могут служить предрасполагающим фактором развития ожирения [57]. 
    В серии экспериментов проводилась пересадка кишечной флоры безмикробным мышам, выросшим в стерильной среде. В результате наблюдалось увеличение массы жировой ткани за 2 нед. на 60% без каких-либо изменений в питании, что сопровождалось развитием ИР, гипертрофией адипоцитов, повышением уровней лептина и глюкозы в крови [58]. 
    Еще в одном исследовании проводилась пересадка безмикробным мышам кишечной флоры от худых и тучных мышей. Оказалось, что безмикробные мыши, которым пересадили кишечную флору от тучных мышей, набирали вес гораздо быстрее, чем те, кому пересаживали флору от худых собратьев [59]. Полученные данные позволили предположить, что изменения микрофлоры кишечника могут играть роль в патогенезе ожирения и требуют дальнейшего изучения. 
    При анализе бактериального генома у мышей, страдающих наследственным ожирением, выявлено резкое снижение в кишечнике доли бактерий группы Bacteroidetes по сравнению с обычными мышами, тогда как доля бактерий группы Firmicutes, напротив, повышена. Схожие изменения были выявлены и у людей [60]. 

    Кишечная микрофлора и сахарный диабет
    Интересные данные были получены в работе Brugman, где показано положительное влияние антибиотиков на гликемический профиль крыс с предрасположенностью к СД. У крыс без диабета также обнаружено достоверно более низкое содержание Bacteroidetes [61]. Предположительно прием кишечных антисептиков приводит к снижению активности системного воспаления в ответ на уменьшение антигенной стимуляции, которое может способствовать деструкции β-клеток поджелудочной железы.
    Таким образом, нарушения состава микробиоты могут приводить к избыточному поступлению в гепатоцит свободных жирных кислот и синтезу провоспалительных цитокинов, что приводит к формированию стеатоза и стеатогепатита.
    Появляется все больше работ, демонстрирующих развитие НАЖБП у пациентов, не страдающих ожирением. Возможно, как раз в этих случаях ведущим патогенетическим фактором поражения печени и являются качественные и количественные нарушения кишечной флоры. 

    Методы обследования пациентов с поражением печени и кишечным дисбиозом 
1. Верификация заболевания печени.
Поводом для обследования пациента часто является случайно выявленная ферментемия или гипербилирубинемия, которая в большинстве случаев не достигает высоких значений (1,5–3 нормы).
    Для диагностики НАЖБП прежде всего требуются исключение вирусной, алкогольной, аутоиммунной этиологии, а также выявление специфических УЗИ-критериев и, при необходимости, морфологическое исследование биоптатов печени.
    Спектр обследования пациентов должен включать в себя:
– определение маркеров вирусных гепатитов (HCV-AT, HBsAg, Ig M, G-CMV, EBV, HSV-1, 2, 6);
– тщательный сбор лекарственного и алкогольного анамнеза (опросники CAGE, AUDIT, анкета ПАС) [62];
– определение маркеров аутоиммунного поражения печени (общий IgG, ANA, АМА, pANCA, SMA в сыворотке);
– МРТ, КТ или УЗИ печени;
– биопсия печени при необходимости морфологической верификации диагноза; 
– диагностика ассоциированных метаболических состояний.
2. Диагностика СИБР и дисбиоза.
Для диагностики СИБР важны следующие моменты: 
– выявление характерных клинических симптомов СИБР (постпрандиальный дискомфорт, вздутие, урчание, бурление в животе, неустойчивый стул);
– проведение водородного дыхательного теста;
– посев кала для исключения избыточного роста патогенной и условно-патогенной флоры;
– определение эффективности кишечных антисептиков или антибиотиков;
– выявление и устранение причины, приведшей к развитию СИБР.

    Причины нарушений нормального кишечного биоценоза
    Со времен внедрения антибактериальных препаратов в широкую клиническую практику произошла радикальная смена микроокружения в человеческой популяции. Созданный в процессе естественного отбора устойчивый бактериальный микробиоценоз исчез, нарушилось микроэкологическое равновесие, достигнутое в ходе эволюции, в пользу вирусного и грибкового микроокружения, на которое антибактериальные средства действия не оказывают [63].
    Можно выделить следующие основные причины дисбиозов [64]:
1. Заболевания органов пищеварения, сопровождающиеся очагами воспаления и моторно-секреторными расстройствами.
2. Перенесенные острые кишечные инфекции.
3. Длительный прием лекарственных препаратов, влияющих на секрецию пищеварительных желез, моторику и регенерацию эпителия пищеварительного тракта, а также антибиотиков.
4. Неполноценные диеты, приводящие к развитию гнилостной и бродильной диспепсии и другим расстройствам процессов пищеварения и всасывания.
5. Поражение ЖКТ при других заболеваниях, таких как системные заболевания соединительной ткани, хроническая сердечная недостаточность, болезни крови и др.
6. Нарушения иммунного статуса (не только следствие, но и причина изменения нормального биоценоза кишечника).
Важно помнить, что нарушения кишечной микрофлоры всегда вторичны и не являются самостоятельным диагнозом.

    Принципы ведения пациентов с НАЖБП и дисбиозом кишечника
1. Устранение непосредственной причины поражения печени – кишечного дисбиоза. 
2. Терапия, направленная на восстановление структурно-функциональной полноценности гепатоцитов.
    Современные подходы к коррекции микробиоциноза кишечника
    Для предотвращения развития метаболических заболеваний печени и их лечения важен комплексный подход, включающий в себя, помимо уже хорошо известных и общепринятых мероприятий, восстановление нормального баланса микробиоты кишечника.
    Возможности воздействия на кишечную микрофлору сегодня активно изучаются, но пока являются довольно ограниченными. Большинство исследований посвящено диетологической коррекции, воздействию пре- и пробиотиков. Большие надежды возлагаются на методы генной терапии.
    Показан эффект некоторых пищевых ингредиентов, таких как олигомеры фруктозы (фруктаны) и волокон (семена подорожника), которые могут значительно влиять на состав микробиоты. Такие пребиотики, как было показано, также влияют на усвоение минеральных веществ и уровень липидов в плазме крови [65].
    Добавление фруктанов в высокожировую диету мышей приводило к уменьшению отложения жира в белой жировой ткани и печени, а также уменьшало гликемию и выраженность системного воспаления [66].
    Тенденции последнего времени определили существенный прогресс в наших знаниях о микроэкологии кишечника и все возрастающую роль микроокружения в генезе широкого спектра заболеваний. Это, естественно, подтолкнуло ученых к исследованию эффектов терапии, направленной на коррекцию дисбиоза у различных групп больных. Уже накоплено довольно много данных об эффективности такого лечения при аллергических, некоторых аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника, ожирении, нарушении толерантности к глюкозе и дислипидемиях и др. Однако пока большинство подобных работ носят экспериментальный, локальный характер, и данные тенденции требуют дальнейшего изучения и проведения крупномасштабных исследований.
    Принципы терапии дисбиоза:
1. Функциональное питание.
Наша пища является питательной средой для бактерий и, соответственно, способствует размножению тех или иных их видов в зависимости от наших пищевых предпочтений [67]. Так, избыточное белковое питание способствует росту гнилостной, а углеводное – бродильной микрофлоры.
    Под «функциональным питанием» понимают введение в рацион пищевых продуктов, оказывающих благотворное воздействие на те или иные метаболические процессы в организме и приводящих к улучшению состояния здоровья. Такие продукты содержат пре- или пробиотические факторы (инулин, олигосахара, бифидо-, лактобактерии и т. д.) и реализуют свои эффекты посредством воздействия на кишечную микрофлору. Одним из перспективных направлений в будущем предполагают разработку индивидуальных рационов питания для профилактики или лечения тех или иных заболеваний, основанных на «генетическом паспорте» микробиоты конкретного человека. Во многих развитых странах производство и массовое использование продуктов функционального питания для сохранения здоровья и увеличения продолжительности жизни стали государственной политикой в области здравоохранения и пищевой индустрии. Бифидогенные факторы на основе олигосахаридов, например, используются в Японии в качестве пищевой добавки в составе более 500 различных продуктов питания. Рациональное комбинированное применение продуктов функционального питания с традиционными лекарственными средствами, по мнению многих ученых, в значительной степени и будет определять здоровье человека в XXI в.
2. Деконтаминация кишечника – удаление условно-патогенной флоры.
    В терапии СИБР деконтаминации кишечника отводится одно из ведущих мест. Для подавления избыточной флоры используют антибиотики, кишечные антисептики, некоторые пробиотики. Выбор препарата будет зависеть от уровня нарушений кишечной микрофлоры, преобладания того или иного вида микроорганизмов.
3. Назначение про- и пребиотиков.
    Пребиотики – препараты, способствующие росту собственной микрофлоры.
При оценке эффективности пролонгированного (6 мес.) приема псиллиума у больных с метаболическим синдромом на фоне комбинированной терапии доказано, что введение в комплексную терапию пищевых волокон резко повышает эффективность лечения таких пациентов [68].
    Пробиотики – живые микроорганизмы, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Они активизируют рост облигатной микрофлоры в результате продукции рост-стимулирующих факторов, стимулируют иммунную систему макроорганизма. В состав пробиотиков входит анаэробная (бифидобактерии, энтерококки) и аэробная флора (лактобактерии) или их комбинация. Так, применение пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus способствовало снижению уровня сывороточных липидов [69], а Akkermansia muciniphila приводили к уменьшению абсорбции жира и эндотоксина [70].
    Терапия, направленная на восстановление структурно-функциональной полноценности гепатоцитов. 
    Одним из важнейших принципов лечения и профилактики повреждения печени являются полноценное питание, исключение гепатотоксичных продуктов и алкоголя. Вопрос о необходимости назначения и выборе гепатопротекторов решается в каждом случае индивидуально – в зависимости от уровня биохимических маркеров повреждения печени, степени фиброза, сопутствующей патологии [71]. 
    Вопрос о назначении желчегонных препаратов становится актуальным в случае наличия функциональных нарушений желчевыводящих путей, что также может являться следствием кишечного дисбиоза. 

    Комплексная терапия
    Очевидно, что пациенты с заболеваниями печени и наличием дисбиоза кишечника нуждаются в комплексном подходе, включающем меры, направленные на восстановление и биоценоза кишечника, и структурно-функциональной целостности гепатоцитов. Поэтому актуален поиск препаратов, обладающих комплексным действием, и наиболее оптимальных схем лечения. 
    В работах И.Л. Ильенко изучались схемы коррекции дисбиозов у детей, включающие пробиотические штаммы в сочетании с комплексными гомеопатическими препаратами в сравнении с монотерапией пробиотиками. После коррекции наиболее выраженные положительные сдвиги в клинико-лабораторных показателях отмечены в группе, получавшей комбинацию пробиотика и комплексного гомеопатического препарата Хепель (р<0,05) [72]. 
    Хепель является комплексным антигомотоксическим средством, в состав которого входят 7 растительных и 1 минеральный компонент. Препарат обладает противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным, гепатопротекторным, дезинтоксикационным, антиоксидантным, антипролиферативным и онкостабилизирующим действием [73, 74]. Есть клинические данные, демонстрирующие влияние Хепеля на реологические свойства желчи, эффективность при внутрипеченочном холестазе, алкогольной болезни печени [75], функциональных гипербилирубинемиях [76]. Важное преимущество препарата заключается в его доказанной безопасности. Ни в одной из экспериментальных работ на культуре клеток НepG2 не было выявлено цитотоксичности [73, 74]. 
    С учетом многогранности патогенетических механизмов повреждения печени у пациентов с нарушениями кишечной микрофлоры применение комплексных препаратов и схем терапии, направленных на коррекцию основных звеньев патогенеза, представляется крайне перспективным и, несомненно, достойным дальнейшего изучения. 

Литература
1. Wigg A.J., Robert-Thompson J.G., Dymock R.B. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor – alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. 2001. Vol. 48. P. 206–211.
2. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism // J Nutr 2007. Vol. 137 (1 Suppl). P. 259–266.
3. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project // Nature. 2007. Vol. 449 (7164). P. 804–810.
4. Li J., Jia H., Cai X. et al.; MetaHIT Consortium, Bork P Wang J MetaHIT Consortium // Nat Biotechnol. 2014 Aug. Vol. 32 (8). P. 834–841. Doi: 10.1038/nbt.2942. Epub 2014 Jul 6.
5. Robles-Alonso V., Guarner F. From basic to applied research: lessons from the human microbiome projects // J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec. Vol. 48. Suppl 1. Р. 3–4.
6. Ley R.E., Lozupone C., Hamady M. et al. Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota // Nature Rev Microbiol. 2008. Vol. 6. P. 776–788.
7. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 1. С. 61–66 [Shenderov B.A. Normal'naja mikroflora i ee rol' v podderzhanii zdorov'ja cheloveka // Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 1998. № 1. S. 61–66 (in Russian)].
8. Gill S.R., Pop М., DeBoy R.T. et al. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome // Science. 2 June 2006. Vol. 312.P. 1355–1359.
9. Zoetendal E.G., Vaughan E.E., de Vos W.M. A microbial world within us // Mol Microbiol. 2006. Vol. 59. P. 1639–1650.
10. Шендеров Б.А. Функциональное питание и его роль в профилактике метаболического синдрома. М.: ДеЛи Принт, 2008. 319 с. [Shenderov B.A. Funkcional'noe pitanie i ego rol' v profilaktike metabolicheskogo sindroma. M.: DeLi Print, 2008. 319 s. (in Russian)].
11. Schiffrin E., Rochat F. et al. Immunomodulation of blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sci. 1995. Vol. 78. P. 491–497.
12. Shui W., Gilmore S.A., Sheu L. et al. Quantitative Proteomic Profiling of Host–Pathogen nteractions: The Macrophage Response to Mycobacterium tuberculosis Lipids // J Proteome Res. 2009. Vol. 8(1). P. 282–289.
13. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала: Пособие для врачей. М., 2004 [Ardatskaja M.D., Minushkin O.N., Ikonnikov N.S. Disbakterioz kishechnika: ponjatie, diagnosticheskie podhody i puti korrekcii. Vozmozhnosti i preimushhestva biohimicheskogo issledovanija kala: Posobie dlja vrachej. M., 2004 (in Russian)].
14. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005. Vol. 308. P. 1635–1638.
15. Ley R.E., Hamady M., Lozupone C. et al. Evolution of mammals and their gut microbes // Science. 2008. Vol. 320. P. 1647–1651.
16. Hayashi H., Sakamoto M., Benno Y. (Fecal microbial diversity in a strict vegetarianas determined by molecular an alysis and cultivation // Microbiol. Immuno. 2002. Vol. l46(12). P. 819–831.
17. De Filippo С., Cavalieri D., Di Paola М. et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa // PNAS. 2010. Vol. 107 (33). P. 14691–14696.
18. Samuel B.S., Gordon J.I. A humanized gnotobiotic mouse model of hostarchaeal-bacterial mutualism // Proc Natl Acad Sci USA. 2006, Jun 27. Vol. 103 (26). P. 10011–10016.
19. Ahmad M.S., Krishnan S., Ramakrishna B.S. et al. Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice // Gut. 2000. Vol. 46. P. 493–499.
20. Арутюнов Г.П., Кафская Л.И., Былова Н.А. Качественные и количественные показатели микрофлоры толстого кишечника при различных классах хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2005. № 5. С. 176–180 [Arutjunov G.P., Kafskaja L.I., Bylova N.A. Kachestvennye i kolichestvennye pokazateli mikroflory tolstogo kishechnika pri razlichnyh klassah hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti // Serdechnaja nedostatochnost'. 2005. № 5. S. 176–180 (in Russian)].
21. Larsen N., Vogensen F.K., van den Berg F.W. et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from nondiabetic adults // PLoS One. 2010. Vol. 5. e9085.
22. Joossens M., Huys G., Cnockaert M. et al. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives // Gut. 2011. Vol. 60. P. 631–637.
23. Scanlan P.D., Shanahan F., Clune Y. et al. Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis // Environ Microbiol. 2008. Vol. 10(3). P. 789–798.
24. Penders J., Stobberingh E.E., van den Brandt P.A., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders // Allergy. 2007. Vol. 62(11). P. 1223–1236.
25. Proal A.D., Albert P.J., Marshall T.G. Autoimmune disease in the era of the metagenome // Autoimmunity Reviews. 2009. Vol. 8(8). P. 677–681.
26. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K. et al. Chromosomal integration of humanherpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection // Pediatrics. 2008. Vol. 122(3). P. 513–520.
27. Marshall T.G. Understanding human disease requires study of a metagenome, not just the human genome. World Gene Congress; 2008 December 5–7; Foshan, China.
28. National Research Council. Committee on Metagenomics C, Functional A. New science of metagenomics: revealing the secrets of our microbial planet.
29. Fall S., Mercier A., Bertolla F. et al. Horizontal gene transfer regulation in acteria as a «spandrel» of DNA repair mechanisms // PLoS ONE. 2007. Vol. 2(10). Р. e1055.
30. Goukassian D.A., Gilchrest B.A. The interdependence of skin aging, skin cancer, and DNA repair capacity: a novel perspective with therapeutic implications // Rejuvenation Res. 2004. Vol. 7(3). P. 175–185.
31. Гриневич В.Б., Захарченко М.М. Современные представления о значении кишечного микробиоценоза человека и способы коррекции его нарушений // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003. № 3. С. 13–20 [Grinevich V.B. Zaharchenko M.M. Sovremennye predstavlenija o znachenii kishechnogo mikrobiocenoza cheloveka i sposoby korrekcii ego narushenij // Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti. 2003. № 3. S. 13–20 (in Russian)].
32. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T. et al. A core gut microbiome in obese and lean twins // Nature. 2009. Vol. 457. P. 480–484.
33. Zhu L., Baker S.S., Gill C. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH // Hepatology. 2013. Vol. 57. P. 601–609.
34. Abu-Shanab A., Quigley E.M. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 691–701.
35. Ahmad M.S., Krishnan S., Ramakrishna B.S. et al. Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice // Gut. 2000. Vol. 46. P. 493–499.
36. Dumas M.E., Barton R.H., Toye A. et al. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. Vol. 103. P. 12511–12516.
37. Buchman A.L., Dubin M.D., Moukarzel A.A. et al. Choline deficiency: a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reversed with intravenous choline supplementation // Hepatology. 1995. Vol. 22. P. 1399–1403.
38. Caricilli A.M. et al. Gut microbiota is a key modulator of insulin resistance in TLR 2 knockout mice // PLoS Biol. 2011. Vol. 9 (12). Р. e1001212.
39. Clarke S.F. et al. The gut microbiota and its relationship to diet and obesity: new insights // Gut. Microb. 2012. Vol. 3 (3). Р. 186e202.
40. Bjursell M. et al. Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 300 (1). Р. 211–220.
41. Ge H. et al. Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids // Endocrinology. 2008. Vol. 149 (9). Р. 4519–4526.
42. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. и др. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5. № 5. С. 224–229 [Arutjunov G.P., Kafarskaja L.I., Vlasenko V.K. i dr. Biocenoz kishechnika i serdechno-sosudistyj kontinuum // Serdechnaja nedostatochnost'. 2004. T. 5. № 5. S. 224–229 (in Russian)].
43. Федосьина Е.А., Жаркова М.С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени // Рос. журн. гастроэнтерол. 2009. № 6. C. 73–81 [Fedos'ina E.A., Zharkova M.S., Maevskaja M.V. Bakterial'naja kishechnaja mikroflora i zabolevanija pecheni // Ros. zhurn. gastrojenterol. 2009. № 6. C. 73–81 (in Russian)].
44. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Тер. арх. 2007. Т. 79. № 8. С. 88–92 [Bueverov A.O., Bogomolov P.O., Maevskaja M.V.Patogeneticheskoe lechenie nealkogol'nogo steatogepatita: obosnovanie, jeffektivnost', bezopasnost' // Ter. arh. 2007. T. 79. № 8. S. 88–92 (in Russian)].
45. Imajo K., Fujita K., Yoneda M. et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling // Cell Metab. 2012. Vol. 16. P. 44–54.
46. Yang S.Q., Lin H.Z., Lane M.D. et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. Vol. 94. P. 2557–2562.
47. Harte A.L., da Silva N.F., Creely S.J. et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease // J Inflamm (Lond) 2010. Vol. 7. P. 15.
48. Schnabl B., Brenner D.A. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases // Gastroenterology. 2014. Vol. 146. P. 1513–1524.
49. Hartmann P., Chen W.C., Schnabl B. The intestinal microbiome and the leaky gut as therapeutic targets in alcoholic liver disease // Front Physiol. 2012. Vol. 3. P. 402.
50. Nair S., Cope K., Risby T.H., Diehl A.M. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P. 1200–1204.
51. Zhu L., Baker S.S., Gill C. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH // Hepatology. 2013. Vol. 57. P. 601–609.
52. Volynets V., Küper M.A., Strahl S. et al. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Dig Dis Sci. 2012. Vol. 57. P. 1932–1941.
53. Sajjad A., Mottershead M., Syn W.K. et al. Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low acylated ghrelin concentration in non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 22. P. 291–299.
54. Wu W.C., Zhao W., Li S. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14 (2). P. 313–317.
55. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444. P. 1022–1023.
56. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. 2006. Vol. 444 (7122). P. 1027–1031.
57. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101 (44). P. 15718–15723.
58. Backhed F., Manchester J.K. Mechanisms underlying the resistance to diet–induced obesity in germ–free mice // Proc Natl Acad Sci US. 2007. Vol. 104 (3). P. 979–984.
59. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress and diabetes // J Clin Invest. 2005. Vol. 115 (5). P. 1111–1119.
60. Muegge B. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans // Science. 2011. Vol. 332. P. 970–974.
61. Brugman S., Klatter F.A., Visser J.T. et al. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio–breeding diabetes–prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? // Diabetologia. 2006. Vol. 49 (9). P. 2105–2108.
62. Костюкевич О.И. Алкогольный гепатит: современные алгоритмы диагностики и лечения // РМЖ. 2016. № 3. С. 177–182 [Kostjukevich O.I. Alkogol'nyj gepatit: sovremennye algoritmy diagnostiki i lechenija // RMZh. 2016. № 3. S. 177–182 (in Russian)].
63. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.П. Биологические законы и жизнеспособность человека. Россия; Чехия, 2000. 168 с. [Chereshnev V.A., Morova A.A., Rjamzina I.P. Biologicheskie zakony i zhiznesрosobnost' cheloveka. Rossija; Chehija, 2000. 168 s. (in Russian)].
64. Костюкевич О.И. Влияние кишечной микрофлоры на здоровье человека. От патогенеза к современным методам коррекции дисбиоза // РМЖ. 2011. № 5. C. 304–310 [Kostjukevich O.I. Vlijanie kishechnoj mikroflory na zdorov'e cheloveka. Ot patogeneza k sovremennym metodam korrekcii disbioza // RMZh. 2011. № 5. S. 304–310 (in Russian)].
65. Hooper L.V., T. Midtvedt, J.I. Gordon, How host-microbial interactions shapethe nutrient environment of the mammalian intestine // Annu Rev. Nutr. 2002. Vol. 22. Р. 283–307.
66. Delzenne N.M., P.D. Cani, Interaction between obesity and the gut microbiota:relevance in nutrition // Annu Rev. Nutr. 2011. Vol. 31. Р. 15–31.
67. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofwtose and inulin // J Nutr. 1999. Vol. 129 (7) Supp I. Р. 1438–1441.
68. Чиркин В.И., Лазарев И.А., Ардатская М.Д. Долгосрочные эффекты препарата пищевых волокон псиллиума у пациентов с метаболическим синдромом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012. № 1. С. 34–42 [Chirkin V.I., Lazarev I.A., Ardatskaja M.D. Dolgosrochnye jeffekty preparata pishhevyh volokon psilliuma u pacientov s metabolicheskim sindromom // Klinicheskie perspektivy gastrojenterologii, gepatologii. 2012. № 1. S. 34–42 (in Russian)].
69. Chen D., Yang Z., Chen X. et al. The effect of Lactobacillus rhamnosus hsryfm 1301 on the intestinal microbiota of a hyperlipidemic rat model // BMC Complement Altern. Med. 2014. Vol. 14. P. 386.
70. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома // Consilium medicum. 2014. № 8. С. 77–82. [Lazebnik L.B., Konev Ju.V. Novoe ponimanie roli mikrobioty v patogeneze metabolicheskogo sindroma// Consilium medicum. 2014. № 8. S. 77–82 (in Russian)].
71. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации для врачей / Российское общество по изучению печени / под ред. акад. В.Т. Ивашкина. М., 2015. 29 c. [Diagnostika i lechenie nealkogol'noj zhirovoj bolezni pechen i. Metodicheskie rekomendacii dlja vrachej / Rossijskoe obshhestvo po izucheniju pecheni / pod red. akad. Ivashkina V.T. M., 2015. 29 s. (in Russian)].
72. Ильенко Л.И., Демин В.Ф., Холодова И.Н. Новые аспекты диагностики и коррекции дисбактериоза кишечника у детей // Вестник РГМУ. 2006. № 4. C. 51 [Il'enko L.I., Demin V.F., Holodova I.N. Novye aspekty diagnostiki i korrekcii disbakterioza kishechnika u detej // Vestnik RGMU. 2006. № 4. C. 51 (in Russian)].
73. Гебхардт Р. Влияние антигомотоксического препарата Хепель и его растительных компонентов, протестированных как изолированно, так и в сочетании, на антиоксидантные и пролиферативные функции клеток HepG2 // Биол. тер. 2004. № 3–4. С. 3–9 [Gebhardt R. Vlijanie antigomotoksicheskogo preparata Hepel' i ego rastitel'nyh komponentov, protestirovannyh kak izolirovanno, tak i v sochetanii, na antioksidantnye i proliferativnye funkcii kletok HepG2 // Biol. ter. 2004. № 3–4. S. 3–9 (in Russian)].
74. Гебхардт Р. Влияние комплексного гомеопатического лекарственного средства Хепель и его компонентов на антиоксидантную, антипролиферативную и биохимическую активность HepG2 клеток // Биол. тер. 2005. № 1. С. 11–16 [Gebhardt R. Vlijanie kompleksnogo gomeopaticheskogo lekarstvennogo sredstva Hepel' i ego komponentov na antioksidantnuju, antiproliferativnuju i biohimicheskuju aktivnost' HepG2 kletok // Biol. ter. 2005. № 1. S. 11–16 (in Russian)].
75. Гесаль В.Г. Терапия алкогольного гепатита и цирроза печени // Биол. тер. 2005. № 2. С. 37. [Gesal' V.G. Terapija alkogol'nogo gepatita i cirroza pecheni // Biol. ter. 2005. № 2. S. 37 (in Russian)].
76. Таищева Н.Б. Оптимизация выхаживания недоношенных детей с непрямой гипербилирубинемией и нарушенной микробной колонизацией кишечника: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2005. 23 с. [Taishheva N.B. Optimizacija vyhazhivanija nedonoshennyh detej s neprjamoj giperbilirubinemiej i narushennoj mikrobnoj kolonizaciej kishechnika: Avtoref. dis. … k.m. n. М., 2005. 23 s. (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak