Роль системных и топических кортикостероидов в терапии язвенного колита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 30.06.2016 стр. 697-702
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Князев О.В., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Роль системных и топических кортикостероидов в терапии язвенного колита // РМЖ. 2016. №11. С. 697-702
В Российской Федерации зарегистрирован таблетированный мультиматричный (MMX®) будесонид для лечения язвенного колита (ЯК) – Кортимент®. Будесонид является топическим глюкокортикостероидом с противовоспалительными свойствами. Будесонид оказывает более сильное местное противовоспалительное действие по сравнению со многими другими глюкокортикоидами. Препарат Кортимент высвобождается в кишечнике с контролируемой скоростью по мере прохождения всей толстой кишки. В данной статье представлены результаты исследований CORE I и CORE II, оценивающих эффективность и безопасность будесонида ММХ для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с легкой и умеренной активностью ЯК. Будесонид ММХ 9 мг был статистически значимо более эффективен по сравнению с плацебо у нескольких групп больных ЯК. Будесонид продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности, чем пероральные кортикостероиды I поколения, такие как преднизон или преднизолон. Клиническое наблюдение, представленное в публикации, демонстрирует высокую эффективность препарата Кортимент при отсутствии терапевтического ответа на препараты 5-АСК.

Ключевые слова: будесонид, кортимент, клиническая ремиссия, полное заживление слизистой оболочки кишки, язвенный колит.

Для цитирования: Князев О.В., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Роль системных и топических кортикостероидов в терапии язвенного колита // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 697–702.

Systemic and topical corticosteroids in the treatment of ulcerative colitis
Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A.

Moscow Clinical Scientific and Practical Center, Russia

In Russia, budesonide multimatrix (MMX®, Cortiment®) is approved for the treatment of ulcerative colitis. Budesonide is a topical corticosteroid with anti-inflammatory effects which are superior to that of many other glucocorticoids. Cortiment is formulated to release budesonide at a controlled rate throughout the colon. The paper summarizes the results of CORE I and CORE II trials which assessed the efficacy and safety of budesonide MMX in adults with mild to moderate ulcerative colitis. Budesonide MMX 9 mg was statistically significantly more effective than placebo in several patient groups. Budesonide had a better safety profile as compared with the first-generation oral corticosteroids (i.e., prednisone and prednisolone). Cortiment is highly effective in the lack of response to the treatment with 5-aminosalicylic acid.

Key words: budesonide, Cortiment, clinical remission, mucosal healing, ulcerative colitis.

For citation: Knyazev O.V., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. Systemic and topical corticosteroids in the treatment of ulcerative colitis // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 697–702.

В статье рассмотрена роль системных и топических кортикостероидов в терапии язвенного колита

    Язвенный колит (ЯК) представляет собой хроническое идиопатическое воспалительное заболевание с повреждением слизистой оболочки толстой кишки. При ЯК поражается только толстая кишка (за исключением ретроградного илеита), в процесс обязательно вовлекается прямая кишка, воспаление чаще всего ограничивается слизистой оболочкой (за исключением фульминантного колита) и носит диффузный характер. ЯК характеризуется периодами активного проявления симптомов заболевания, которые перемежаются  периодами клинической ремиссии [1]. В 2012   г. статистический анализ показал, что в мире распространенность ЯК достигла 249 на 100 тыс. человек в Северной Америке и 505 на 100 тыс. человек в Европе; самые высокие годовые показатели заболеваемости ЯК были 19,2 на 100 тыс. человеко-лет в Северной Америке и 24,3 на 100 тыс. человеко-лет в Европе [2]. Самый высокий уровень заболеваемости, по-видимому, отмечается в возрасте 20–30 лет, хотя есть некоторые доказательства второго пика заболеваемости в более позднем возрасте [2]. Однако наличие второго пика заболеваемости признается не всеми специалистами, занимающимися воспалительными заболеваниями кишечника  (ВЗК). 
    Эндоскопическое исследование толстой кишки у больных ЯК выявляет ряд характерных повреждений слизистой оболочки толстой кишки (СОТК): отсутствие сосудистого рисунка, гиперемию, зернистость, контактную кровоточивость, наличие эрозий и язв [1, 3]. В настоящее время заживление СОТК при ЯК рассматривается как одна из ключевых конечных точек в клинических исследованиях, а достижение заживления СОТК в клинической практике – как реальная возможность изменить течение ЯК и сохранить функции кишечника. В исследованиях последних лет показано, что заживление СО как при ЯК, так и при болезни Крона (БК) достоверно связано с большей продолжительностью клинической ремиссии заболевания, более низкой частотой рецидивов, более низким риском развития колоректального рака и более высоким качеством жизни [4, 5], а также существенно меньшей частотой кол-эктомий [6].
    Существующие руководства по лечению взрослых больных ЯК в США [7], Европейском союзе [8] и Российской Федерации [9] рекомендуют в качестве первой линии терапии для индукции ремиссии у пациентов с легкой и среднетяжелой формами ЯК препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Такое лечение считается наиболее эффективным при комбинации системных и пероральных препаратов 5-АСК [7–9]. В случае неэффективности 5-АСК препаратами второй линии являются глюкокортикостероиды (ГКС) [7–9]. Однако ГКС I поколения, такие как преднизолон, имеют ряд побочных эффектов: повышенный риск развития инфекционных осложнений, остеопороза, синдрома Иценко – Кушинга, развитие стероидного диабета, симптоматической гипертензии и даже повышенный риск смертности по сравнению с таковым в общей популяции [7, 10–12].
    В настоящее время для лечения ВЗК применяется несколько глюкокортикоидов топического действия для приема внутрь и для ректального введения: будесонид, тиксокортола пиволат, беклометазон, флютиказон [13]. В России с 2004 г. зарегистрирован и успешно применяется препарат Буденофальк (компания Dr. Falk, Германия) в форме капсул для приема внутрь. Одна капсула Буденофалька содержит 3 мг будесонида. При ряде заболеваний, например при бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините, будесонид так же эффективен, как системные ГКС, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Это послужило основанием для применения будесонида при БК. Будесонид является первым топическим кортикостероидом, имеющим сродство к глюкокортикоидным рецепторам приблизительно в 8,5, 15 и 195 раз больше, чем у дексаметазона [14], преднизолона [15] и гидрокортизона [15] соответственно. Кроме того, будесонид почти не всасывается из кишечника, характеризуется низкой системной биодоступностью (не более 10% по сравнению с таковой преднизолона и гидрокортизона) и быстрым пресистемным метаболизмом. Последнее обеспечивает отсутствие токсичных метаболитов в крови после первого прохождения препарата через печень. Однако наиболее высокая внутрипросветная концентрация действующего вещества и, соответственно, наибольшая эффективность Буденофалька достигаются, начиная с терминального отдела подвздошной кишки и до поперечной ободочной кишки.
    ЯК – это хроническое заболевание, поражающее только СОТК, сопровождающееся ее воспалением, отеком и образованием язвенных дефектов. Воспаление всегда начинается с прямой кишки, непрерывно распространяясь выше вплоть до поражения СО всех отделов толстой кишки. Таблетированный мультиматричный (ММХ) будесонид является представителем II  поколения кортикостероидов, созданным для доставки активного вещества на протяжении всей толстой кишки. В фармакокинетических исследованиях среднее относительное всасывание будесонида в месте между восходящей кишкой и нисходящей/сигмовидной кишкой составило 95,9% (рис. 1) [16]. В 2-х похожих по дизайну исследованиях 3-й фазы (CORE I и II) однократный ежедневный прием будесонида ММХ 9 мг оказался эффективным и хорошо переносимым для индукции ремиссии ЯК легкой и средней степени тяжести.  Частота клинической и эндоскопической ремиссии составила 17,9% (CORE I) и 17,4% (CORE II) для будесонида ММХ 9 мг по сравнению с плацебо 7,4% и 4,5% соответственно (p<0,05, будесонид ММХ 9 мг по сравнению с плацебо в обоих исследованиях), 12,1% с месалазином 2,4 г и 12,6% с будесонидом 9 мг, высвобождаемым в подвздошной кишке. По данным исследования поддерживающей терапии будесонидом в течение 12 мес., будесонид ММХ 6 мг может удлинять время до рецидива заболевания: среднее время составило 1 год для будесонида ММХ 6 мг по сравнению с 181 днем (р=0,02) для плацебо; однако необходимы дальнейшие исследования. В исследованиях CORE будесонид ММХ проявил хороший профиль безопасности; большинство нежелательных явлений (НЯ) были легкими или  умеренными по своей интенсивности, серьезные НЯ были очень редкими. Более того, частота побочных реакций, возможно, связанных с глюкокортикоидами, была сравнима среди групп лечения. Долгосрочная безопасность (12 мес.) будесонида ММХ была сравнима с таковой плацебо. Эти данные подтверждают возможность включения ММХ будесонида в алгоритм лечения ЯК [17–20].

    Будесонид ММХ для лечения и индукции ремиссии ЯК
    Эффективность и безопасность будесонида ММХ для индукции ремиссии пациентов с легкой и умеренной активностью ЯК (индекс активности заболевания 4–10) изучались в похожих по дизайну рандомизированных исследованиях CORE I и CORE II [17–20]. В CORE I сравнивали будесонид ММХ 9 мг и 6 мг с месалазином 2,4 г и плацебо, тогда как в CORE II сравнивались те же дозы будесонида ММХ с будесонидом 9 мг, высвобождающимся в подвздошной кишке, и плацебо. В обоих исследованиях терапия проводилась 8 нед., и первичными точками были клиническая и эндоскопическая ремиссия на 8-й нед. лечения. Ремиссия определялась как индекс активности ЯК ≤ 1 со значением 0 для ректального кровотечения и частоты стула, отсутствие ранимости СО при колоноскопии, и снижение ≥ 1 эндоскопического индекса от исходного значения. В обоих исследованиях клиническая и эндоскопическая ремиссия была достигнута у значительной части пациентов, получавших будесонид ММХ 9 мг (по сравнению с плацебо). В исследовании CORE I ремиссия на 8-й нед. была достигнута у 17,9% пациентов, получавших будесонид ММХ 9 мг, у 7,4% (р=0,01) в группе плацебо и у 12,1% в группе, получавшей месалазин. В исследовании CORE II частота ремиссии к 8-й нед. составила 17,4% у пациентов, получавших будесонид ММХ 9 мг, по сравнению с 4,5% (p=0,005) и 12,6% (p=0,048) в группах, получавших плацебо и будесонид, высвобождающийся в подвздошной кишке, соответственно. Кроме этого, анализ подгруппы в исследовании CORE II показал, что при приеме будесонида ММХ 9 мг существенно большая часть пациентов с левосторонним ЯК достигла клинической и эндоскопической ремиссии, чем при приеме плацебо (17,7% по сравнению с 5,8% соответственно; p=0,03); часть пациентов с распространенным заболеванием, которые достигли клинической и эндоскопической ремиссии, также была больше при использовании будесонида ММХ 9 мг, чем при использовании плацебо (13,8% по сравнению с 0% соответственно), но это различие не было статистически значимым (p=0,10). В исследовании CORE I анализ подгрупп по тяжести заболевания показал, что у пациентов  с легким течением ЯК (индекс активности ЯК 4 или 5), которые получали будесонид ММХ 9 мг или плацебо, клиническое улучшение (определялось как снижение ≥ 3 баллов индекса активности ЯК) было достигнуто у 44,4% и 25,0% пациентов соответственно; у пациентов с умеренной активностью заболевания (индекс ЯК ≥ 6 и ≤10) показатели клинического улучшения составили 39,7% и 30,1% соответственно. Более того, частота заживления СО была больше при применении будесонида MMX 9 мг, чем при применении плацебо, у пациентов с проктосигмоидитом (32,4% по сравнению с 19,5% соответственно; p=0,20) и левосторонним ЯК (40,6% по сравнению с  26,5% соответственно; p=0,22). Похожее различие в пользу будесонида ММХ 9 мг наблюдалось у пациентов с распространенным ЯК (16,1% по сравнению с 10,0% при применении  плацебо), но это различие также не было статистически значимым (p=0,39). В анализе исследований CORE I и CORE II пациенты, получающие будесонид ММХ 9 мг, достигали клинической и эндоскопической ремиссии в 3 раза чаще, чем при получении плацебо [ОШ 3,3 (95% ДИ 1,7–6,4)]. Будесонид ММХ 9 мг был статистически значимо более эффективен по сравнению с плацебо у нескольких групп пациентов: мужского и женского пола ≤ 60 лет; ранее принимавших месалазин; не получавших месалазин ранее; с легким течением ЯК на исходном уровне; со средней тяжестью ЯК исходно; с проктосигмоидитом; с левосторонним ЯК; с длительностью ЯК ≥ 1 года и ≤5 лет; с длительностью ЯК > 5 лет.

    Будесонид ММХ 9 мг для поддержания ремиссии ЯК
    Эффективность будесонида ММХ 9 мг для поддержания ремиссии была изучена у пациентов, которые достигли клинической и эндоскопической ремиссии в исследованиях CORE I и CORE II, у пациентов в исследованиях CORE I и II, которые получали дополнительно 8 нед. лечения (будесонид ММХ 9 мг), и открытом исследовании, в котором пациенты были рандомизированы на группы, получавшие будесонид ММХ 6 мг или плацебо в течение 12 мес.; первичная точка эффективности – клиническая ремиссия, которая оценивалась через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. Среднее время до рецидива заболевания (определялось как ректальное кровотечение, частота стула более чем 1–2 р./сут или оба этих фактора) составило 181 день в группе плацебо, но не было достигнуто в группе будесонида ММХ (p=0,02); к 12 мес. вероятность рецидива составила 59,7% и 40,9% соответственно. Однако процентное соотношение пациентов, у которых ремиссия поддерживалась в течение 12 мес., не различалось существенно между группами, что, возможно, связано со статистическими недостатками исследования.
    Следовательно, польза будесонида ММХ в поддержании ремиссии в настоящее время недостаточно ясна, и необходимо проведение дальнейших исследований [21].

    Побочные эффекты
    В целом у молекулы будесонида более благоприятный профиль безопасности, чем у I поколения пероральных кортикостероидов, таких как преднизон или преднизолон. Например, в двойном слепом исследовании в течение 10 нед. 176 пациентов с БК, которые получали преднизолон по схеме снижения или будесонид, высвобождающийся в подвздошной кишке, в течение 10 нед., частота побочных явлений, связанных с глюкокортикоидами, была значительно ниже при применении будесонида, чем преднизолона (33% по сравнению с 55% соответственно; p=0,003). Кроме этого, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемое  с помощью измерения средней концентрации кортизола в плазме, было существенно выше при применении преднизолона, чем будесонида, высвобождавшегося в подвздошной кишке, через 4 нед. (р<0,001) и 8 нед. (р=0,02). Благоприятный профиль НЯ будесонида ММХ у пациентов с ЯК был показан в исследованиях CORE I и II.Частота НЯ у пациентов, получающих будесонид ММХ 9 мг или 6 мг, составила 57,5% и 58,7% соответственно в исследовании CORE I,  55,5% и 62,5% соответственно – в CORE II. В обоих исследованиях большинство НЯ было легкими или умеренными по интенсивности, частота серьезных НЯ была ниже и схожей во всех группах лечения. Наиболее распространенными НЯ у пациентов, получавших будесонид ММХ, были головная боль, тошнота. В исследованиях CORE I и II частота НЯ, возможно, связанных с ГКС (акне, задержка жидкости, гиперемия, гирсутизм, инсомния, изменение настроения, «лунное» лицо, нарушение сна, образование стрий), была сравнима с таковой для будесонида ММХ 9 мг (10,2%), 6 мг (7,5 %) и плацебо (10,5%). Самыми распространенными НЯ, возможно, связанными с ГКС, при применении будесонида ММХ 9 мг по сравнению с плацебо были изменения настроения (3,5% и 4,3% соответственно) и нарушение сна (2,7% и 4,7% соответственно). В исследовании будесонида ММХ 6 мг в течение 1 года профиль безопасности был сравним с таковым плацебо [22].

    Клиническое наблюдение
    Больной Б., 22 года. Болен с 2013 г., диагноз «язвенный колит» поставлен при колоноскопии в ГНЦ колопроктологии и подтвержден гистологически в 2013 г. Принимал постоянно месалазин 3 г/сут. Амбулаторно проведена колоноскопия 24.11.2014 г.: язвенный колит, тотальное поражение, минимальная активность. С января 2016 г. отменил прием препаратов 5-АСК.  В феврале 2016 г. отметил появление примеси крови в стуле. Возобновил прием месалазина 3 г/сут со слабоположительным эффектом, кровь в стуле сохранялась. 
Однако с середины марта 2016 г. состояние ухудшилось, кроме примеси крови в стуле отмечались диарея до 17 р./сут, периодическое повышение температуры тела до 38° С в вечернее время. При колонофиброскопии от 15.03.2016 г. колоноскоп проведен в дистальный отдел восходящей части толстой кишки, заключение: эндоскопическая картина ЯК (тотальное поражение), тяжелая степень активности (рис. 2). При ЭГДС – хронический гастродуоденит с признаками выраженного обострения процесса, дуоденогастральный рефлюкс, недостаточность кардии, Нр+. Самостоятельно увеличил дозу месалазина до 4 г/сут, микроклизмы месалазина 2 г/сут на ночь со слабоположительным эффектом в виде урежения стула до 12 р./сут, примесь крови сохранялась.

Рис. 1. Сцинтиграфия здорового добровольца. Будесонид MMX меченый [153Sm] в толстой кишке. Изображение получено через 7 ч после приема препарата (Brunner et al., 2006)

    18.03.2016 г. поступил на стационарное лечение в ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. В общем анализе крови от 18.03.2016 г. отмечались лейкоцитоз (9,6 × 109) с палочкоядерным сдвигом (28%), повышение СОЭ до 26 мм/ч. В биохимическом анализе крови от 18.03.2016 г. отмечались повышение СРБ до 133,37 мг/л, латентный дефицит железа – 5,4 мкмоль/л. 
При УЗИ органов брюшной полости 18.03.2016 г.: стенка левых отделов отечная, гипоэхогенная, утолщена до 7–8 мм, гаустрация сглажена, дифференциация слоев прослеживается четко не везде, в просвете – жидкость и изоэхогенное содержимое, в толще стенки – гиперэхогенные включения, что может соответствовать наличию язвенных дефектов; по ходу нисходящего отдела и сигмовидной кишки воспалительная инфильтрация параколической клетчатки с включением л/узлов размером до 11x7 мм; свободная жидкость в правой подвздошной области в небольшом количестве; заключение: эхопризнаки язвенного колита, левостороннее поражение, воспалительная инфильтрация параколической клетчатки по ходу левых отделов ободочной кишки с лимфаденопатией, небольшое количество свободной жидкости в правой подвздошной области (рис. 3). Кальпротектин кала от 19.03.2016 г. – 840 мкг/г.

Рис. 3. Больной Б. Ультразвуковые признаки обострения язвенного колита
 
    Установлен диагноз: язвенный колит, тотальное поражение, хроническое рецидивирующее течение, средней степени тяжести, умеренной активности. Латентный дефицит железа.
    С учетом отсутствия у больного эффекта от терапии препаратами 5-АСК и категорического отказа от проведения терапии системными ГКС больному назначены Кортимент (топические ГКС) 9 мг/сут, месалазин 5 г/сут, микроклизмы с гидрокортизоном 125 мг 2 р./сут, метронидазол 500 мг 3 р./сут в/в, гидроксид железа 100 мг/сут № 3; цефтриаксон 2,0 г/сут в/в капельно.
    На фоне терапии через 10 дней у больного отмечалось улучшение состояния в виде урежения стула до 2 р./сут, без примеси слизи и  крови.
    При контрольном УЗИ кишечника 28.03.2016 г.: по сравнению с предыдущим исследованием от 18.03.2016 г. отмечается положительная динамика. Тонкая кишка: петли не расширены, прослеживается ритмичная перистальтика, содержимое – средней эхогенности. Осмотрена ободочная кишка. В проекции слепой кишки, восходящего и поперечного отдела стенки не утолщены (2 мм), дифференциация слоев четкая. В проекции нисходящего отдела и сигмовидной кишки стенки толщиной 2,5–2,7 мм, слоистость стенки сохранена, более выражен подслизистый слой, в толще стенки сохраняются гиперэхогенные включения до 1,5 мм (вероятно, язвы). Клетчатка вокруг умеренно повышенной эхогенности с включением л/узлов размером до 8x3 мм. В правой подвздошной области межпетельно незначительное количество свободной жидкости. Заключение: эхопризнаки язвенного колита, левостороннее поражение, обострение. Мезентериальная лимфаденопатия (рис. 4). В общем анализе крови от 28.03.2016 г. сохраняется повышение СОЭ до 33 мм/ч. В биохимическом анализе крови от 28.03.2016 г. – нормализация уровня СРБ до 3,25 мг/л.

Рис. 4. Больной Б. Ультразвуковые признаки язвенного колита на фоне проводимой терапии: уменьшение отека стенки (толщина – 5 мм), уменьшение отека параколической клетчатки

    Заключение
    Лекарственная формула будесонид ММХ доставляет лекарственное вещество в толстую кишку на всем ее протяжении [23], в то время как другие пероральные формы будесонида с контролируемым высвобождением работают только в дистальной части подвздошной кишки и в восходящей кишке – участках, которые наиболее часто поражаются воспалительным процессом при БК [24].
    Будесонид ММХ является эффективным и хорошо переносится при применении с целью  индукции ремиссии у пациентов с ЯК легкой и средней тяжести. Имеющиеся в настоящее время данные говорят о том, что этот препарат может быть эффективным и хорошо переноситься для поддержания длительной ремиссии (более 1 года) у пациентов с ЯК [17, 18]. Долгосрочная безопасность ММХ будесонида у пациентов с ЯК сравнима с таковой плацебо, эти данные представлены только в одном исследовании, которое длилось 12 мес. [19]. Однако в нескольких исследованиях изучали применение пероральных форм будесонида в качестве поддерживающей терапии у пациентов с БК, и это подтверждает долгосрочную (до 1 года) безопасность будесонида при поддержании ремиссии ВЗК [25–32]. Применение будесонида ММХ также может быть полезным в фармакоэкономическом плане в связи с возможным повышением приверженности  терапии благодаря  однократному приему препарата и снижению риска побочных явлений по сравнению с таковым при приеме традиционных пероральных кортикостероидов. Однако необходимо дальнейшее изучение этого препарата у пациентов с ВЗК.

Литература
1. Orda´s I., Eckmann L., Talamini M.et al. Ulcerative colitis // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 1606–1619.
2. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. P. 46–54.
3. Walsh A., Palmer R., Travis S. Mucosal healing as a target of therapy for colonic inflammatory bowel disease and methods to score disease activity // Gastrointest Endosc Clin N Am. 2014. Vol. 24. P. 367–378.
4. Pinetonde Chambrun G., Peyrin-Biroulet L., Lémann M., Colombel J.F. Clinical implications of mucosal healing for the management of IBD//Nat. Rev // Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. № 1. P. 15–29.
5. Lichtenstein G.R., Rutgeerts P. Importance of mucosal healing in ulcerative colitis // Inflammatory Bowel Diseases. 2010. Vol. 16. P. 338–346. doi:10.1002/ibd.20997.
6. Pagnini C., Menasci F., Festa S. et al. Mucosal healing in ulcerative colitis: between clinical evidence and market suggestion // World J Gastrointest Pathophysiol. 2014. Vol. 5. P. 54–62.
7. Kornbluth A., Sachar D.B., The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee // Am J Gastroenterol. 2010. Vol. 105. P. 501–552.
8. Dignass A., Lindsay J.O., Sturm A. et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management // JCrohns Colitis. 2012. Vol. 6. P. 991–1030.
9. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника // Колопроктология. 2013. № 3 (45). С. 40 (приложение) [Proekt klinicheskih rekomendacij po diagnostike i lecheniju vospalitel'nyh zabolevanij kishechnika // Koloproktologija. 2013. № 3 (45). S. 40 (prilozhenie) (in Russian)].
10. Danese S., Siegel C.A., Peyrin-Biroulet L. Review article: integrating budesonide-MMX into treatment algorithms for mild-tomoderate ulcerative colitis // Aliment Pharmacol Ther. 2014. Vol. 39. P. 1095–1103.
11. Lewis J.D., Gelfand J.M., Troxel A.B. et al. Immunosuppressant medications and mortality in inflammatory bowel disease // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 1428–1435.
12. Lichtenstein G.R., Feagan B.G., Cohen R.D. et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 4. P. 621–630.
13. Румянцев В.Г. Старые и новые стероиды // Фарматека. 2002. № 9. С. 47–52. [Rumjancev V.G. Starye i novye steroidy // Farmateka. 2002. № 9. S. 47–52 (in Russian)].
14. Esmailpour N., Ho¨gger Р., Rohdewald P. Binding kinetics of budesonide to the human glucocorticoid receptor // Eur J Pharm Sci. 1998. Vol. 6. P. 219–223.
15. Brattsand R. Overviewof newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease // Can J Gastroenterol. 1990. Vol. 4. P. 407–414.
16. Brunner M., Ziegler S., Di Stefano A.F. et al. Gastrointestinal transit, release and plasma pharmacokinetics of a new oral budesonide formulation // Br J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 61. P. 31–38.
17. Sandborn W.J., Travis S., Moro L. et al. Once-daily budesonide MMX_ extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study // Gastroenterology. 2012. Vol. 143. P. 1218–1226.
18. Travis S.P., Danese S., Kupcinskas L. et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study // Gut. 2014. Vol. 63. P. 433–441.
19. Sandborn W.J., Danese S., Ballard E.D. et al. Efficacy of budesonide MMx_ 6 mg QD for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, 12 month safety and extended use study [Abstract Su2080] // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. P. 564.
20. Sandborn W.J., Danese S., D’Haens G. et al. Induction of clinical and colonoscopic remission of mild-to-moderate ulcerative colitis with budesonide MMX 9 mg: pooled analysis of two phase 3 studies // Aliment Pharmacol Ther. 2015. Vol. 41. P. 409–418.
21. Travis S., Ballard E.D. Induction of remission with oral budesonide MMXVR (9 mg) tablets in patients with mild to moderate, active ulcerative colitis: a multicenter, open-label efficacy and safety study [Abstract] // Inflamm Bowel Dis. 2011. Vol. 17. Р. 20.
22. Salix Pharmaceuticals, Inc. Uceris (budesonide) extended release tablets, for oral use [package insert]. Raleigh, NC: Salix Pharmaceuticals, Inc. 2014.
23. Prantera C., Viscido A., Biancone L. et al. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMx // Inflamm Bowel Dis. 2005. Vol. 11. P. 421–427.
24. Edsba¨cker S., Bengtsson B., Larsson P. et al. A pharmacoscintigraphic evaluation of oral budesonide given as controlled-release (Entocort) capsules // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17. P. 525–536.
25. Greenberg G.R., Feagan B.G., Martin F., The Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group et al. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn’s disease: a placebo-controlled, dose-ranging study // Gastroenterology. 1996. Vol. 110. P. 45–51.
26. Ferguson A., Campieri M., Doe W. et al. The Global Budesonide Study Group. Oral budesonide as maintenance therapy in Crohn’s disease—results of a 12-month study // Aliment Pharmacol Ther. 1998. Vol. 12. P. 175–183.
27. Ewe K., Bottger T., Buhr H.J. et al. The German Budesonide Study Group. Low-dose budesonide treatment for prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease: a multicentre randomized placebo-controlled trial // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999. Vol. 11. P. 277–282.
28. Hellers G., Cortot A., Jewell D., The IOIBD Budesonide Study Group et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. P. 294–300.
29. Hanauer S., Sandborn W.J., Persson A., Persson T. Budesonide as maintenance treatment in Crohn’s disease: a placebo-controlled trial // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21. P. 363–371.
30. Schoon E.J., Bollani S., Mills P.R. et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn’s disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 113–121.
31. Cortot A., Colombel J.F., Rutgeerts P. et al. Switch from systemic steroids to budesonide in steroid dependent patients with inactive Crohn’s disease // Gut. 2001. Vol. 48. P. 186–190.
32. Lichtenstein G.R., Bengtsson B., Hapten-White L., Rutgeerts P. Oral budesonide for maintenance of remission of Crohn’s disease: a pooled safety analysis // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 29. P. 643–653.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak