У всех пациентов (n=254) на входе в исследование и в процессе изучалась симптоматика заболевания, выраженная в баллах, скорость устранения основных симптомов и время наступления клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии.
Для изучения гистологической структуры слизистой оболочки пищевода проводилась рутинная световая микроскопия биоптатов, взятых из дистального отдела пищевода. Прежде всего изучалось наличие расширенных межклеточных пространств (РМП), впервые о которых как о морфологическом критерии ГЭРБ, было доложено в 1996 году [1]. Наличие гистологической ремиссии подтверждалось отсутствием расширенных межклеточных пространств.
У всех пациентов до и после лечения проводилась оценка качества жизни (КЖ) по адаптированной российской версии опросника Short Form 36 (SF–36). Оценивался также суммарный показатель КЖ до и после лечения.
Экономический анализ различных лечебных режимов учитывал все материальные (медикаментозные и немедикаментозные источники) затраты.
Критериями включения в исследование являлись симптомы ГЭРБ с подтверждением рефлюкс–эзофагита с обязательным наличием расширенных межклеточных пространств (одна из форм ГЭРБ в соответствии с Монреальской классификацией) [2].
Результаты
Сочетанная терапия Маалокс плюс ИПП (независимо от принадлежности поколения) приводила к более быстрому, полному и частому устранению симптомов, что проявлялось меньшей выраженностью симптомов (различия между соответствующими группами с одноименным ИПП при отсутствии в режиме Маалокса) статистически значимы. Так, при сравнении 1 и 6–й групп после проведенного лечения рабепразолом плюс Маалокс против монотерапии рабепразолом различия статитически значимы, что наблюдается также при сравнении всех соответствующих режимов 2 и 7–й, 3 и 8–й, 4 и 9–й, а также 5 и 10–й групп (рис. 1).
Хотя и была отмечена более высокая эффективность рабепразола по сравнению с другими ИПП, введение в режим в качестве дополнительного средства Маалокса способствовало более быстрому и полному устранению симптомов заболевания, наступлению клинической ремиссии. Эффективность ИПП при ГЭРБ общеизвестна. Безусловно, они являются самыми эффективными препаратами для лечения ГЭРБ, что подтверждается многочисленными исследованиями [3–5]. C другой стороны, у многих пациентов не удается достигнуть клинической ремиссии. Антацидные препараты и, в частности, Маалокс обладают целым рядом свойств, не присущих ИПП. Наряду со способностью связывать соляную кислоту, Маалокс адсорбирует желчные кислоты, лизолецитин и пепсин, к тому же обладает цитопротективными свойствами, устраняет кислотный карман, улучшает микроциркуляцию слизистой оболочки пищевода (СОП) и слизистой оболочки желудка (СОЖ), усиливает регенерацию СОП и СОЖ (связывает и фиксирует эпителиальный фактор роста в области дефекта, что обусловливает более полноценное восстановление слизистой оболочки пищевода и желудка), улучшает клиренс пищевода, ощелачивает желудок, вследствие чего повышается тонус нижнего эзофагеального сфинктера, снижается давление в желудке и двенадцатиперстной кишке, прекращается мышечный спазм и дуоденогастральный рефлюкс, сокращается время эвакуации содержимого желудка в ДПК. Таким образом, Маалокс действует на такие звенья этиопатогенеза, на которые ИПП либо вовсе не оказывают действия, либо даже способны их ухудшить. Например, противоречивы данные в отношении цитопротекции слизистой пищевода и желудка при использовании ИПП.
Существует миф, что современные препараты (ИПП) эффективно лечат ГЭРБ. Аналогична точка зрения M. Quodkerk Pool [6]. Ранее сообщалось о многогранных положительных свойствах антацидных препаратов и возможности применения Маалокса при ГЭРБ [7,8].
Терапия Маалокс + ИПП способствовала более раннему и частому наступлению эндоскопической и гистологической ремиссии с устранением расширенных межклеточных пространств (РМП). Результаты проведенного исследования об устранении РМП на фоне лечения ИПП соответствуют данным, полученным ранее [9,10]. Восстановление ультраструктуры эпителия пищевода при проведении монотерапии происходило статистически значимо быстрее при использовании рабепразола в сравнении с другими ИПП и согласуется с данными, полученными нами ранее [11]. Сочетанная терапия рабепразол с Маалоксом приводила к устранению расширенных межклеточных пространств через 8 недель, тогда как при использовании монотерапии рабепразолом через 12 недель, а омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом или пантопразолом – не ранее 24 недель. Различия статистически значимы при сравнении 1 и 6–й групп после лечения при р<0,001, также как при сравнении 2 и 7–й, 3 и 8–й, 4 и 9–й, 5 и 10–й групп при р<0,001. Частота гистологической ремиссии через 8 недель представлена на рисунке 2.
Мета–анализ использования сочетанной терапии (ИПП + Маалокс) показывает, что гистологическая ремиссия наблюдалась у 92% против 77% пациентов, которым проводилась монотерапия ИПП (различия статистически значимы при р<0,01.
Обсуждение
Полученные нами результаты, а также данные других исследований, свидетельствуют об отсутствии полной ремиссии у значительной части пациентов с ГЭРБ при проведении традиционной терапии [12]. Причем если в нашем понятии полная ремиссия подразумевает устранение симптомов заболевания и восстановление ультраструктуры слизистой пищевода (нормализация межклеточных пространств), то все другие авторы под термином «полная» ремиссия подразумевают устранение симптомов и заживление видимых изменений (эрозии) слизистой пищевода [13].
Таким образом, адъювантная терапия Маалоксом с ИПП позволяет существенно сократить продолжительность лечебного курса, достигнуть гистологической (истинной) ремиссии у большего числа пациентов, что в конечном итоге обеспечивает более высокую экономичность данного режима.
У пациентов всех групп качество жизни (КЖ) было существенно нарушено до лечения – без статистически значимых различий между группами. После проведенного лечения во всех группах отмечалось восстановление нарушенного КЖ, но более выраженное восстановление нарушенного КЖ отмечалось при использовании дополнительно с ИПП Маалокса. Суммарный показатель КЖ не имел значимых различий между группами до лечения, но после 8 недель сочетанной терапии различия становились статистически значимы. Из пациентов контрольных групп только 52% были удовлетворены проводимым традиционным лечением ИПП против 91% при дополнительном приеме Маалокса (различия статистически значимы при р<0,001). О низкой удовлетворенности традиционной терапией свидетельствуют данные Shaker R., Castell D.O., Schoenfeld P.S., Spechler S.J. [14].
Материальные затраты на режим пациентов 1–й группы (рабепразол плюс Маалокс) в расчете на 1 пациента были существенно ниже, чем в любом другом, несмотря на дополнительные затраты на Маалокс.
Сочетанная терапия ГЭРБ ИПП (в большей степени при использовании рабепразола) плюс Маалокс отвечает основным целям терапии пациентов с ГЭРБ, так как способствует: 1) более полному и частому устранению симптомов заболевания, то есть более раннему и частому наступлению клинической ремиссии, в связи с чем существенно улучшалась приверженность терапии; 2) более частому наступлению эндоскопической ремиссии (чаще происходит заживление слизистой пищевода при эрозивной форме ГЭРБ); 3) более частому достижению гистологической ремиссии, выражающейся в восстановлении ультраструктуры, эпителия дистального отдела пищевода; 4) предупреждению развития рецидивов ГЭРБ, так как только достижение полной гистологической ремиссии может предупредить раннее формирование рецидива; 5) предупреждению развития осложнений ГЭРБ, так как устраняются основные звенья патогенеза заболевания; 6) улучшению качества жизни пациентов вследствие стихания основных симптомов заболевания.
Ранее о целесообразности сочетанной терапии ИПП с антацидным препаратом указывалось в алгоритме лечения ГЭРБ, разработанного группой авторов во главе с Tytgat G.N. и рекомендованного как обязательный компонент терапии пациентов с ГЭРБ на всех уровнях лечения – самопомощи, врача общей практики и специализированной гастроэнтерологической помощи [15].
При проведении лечения пациентов с ГЭРБ Маалокс может быть применен до установления диагноза: для восстановления слизистой оболочки пищевода, в том числе для устранения расширенных межклеточных пространств, при наличии ночных или эпизодических кислотных прорывов, после отмены кислотосупрессивных препаратов, «по требованию» – при возникновении симптомов ГЭРБ, на всех стадиях лечения пациентов с кислотозависимым заболеванием (включая ГЭРБ) как адъювантная терапия.
Выводы
1. Сочетанная терапия ИПП плюс антацидный препарат (Маалокс) отвечает основным целям лечения пациентов с ГЭРБ, так как быстро и надежно устраняет симптомы заболевания, предупреждает развитие рецидивов и осложнений, воздействуя на различные звенья патогенеза ГЭРБ.
2. Применение антацидного препарата, такого, в частности, как Маалокс при лечении пациентов с ГЭРБ является обязательным компонентом терапии.
Литература
1. Tobey NA, Carson JL, Alkiek RA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux—damaged human esophageal epithelium //Gastroenterology. –1996;111(5):1200–5.
2. Nimish Vakil, Sander V. van Zanten, Peter Kahrilas, John Dent, Roger Jones and the Global Consensus Group. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence–Based Consensus //Am J of Gastroenterol. –2006; 101: 1900–1920.
3. B.van Pinxteren, ME. Numans, PA. Bonis, J. Lau. Short–term treatment with proton pump inhibitors, H2–receptor antagonist and prokinetic for gastro–oesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease //Cochrane Database Syst Rev.– 2000.–2.–CD002095.
4. B. van Pinxteren, ME. Numans, PA. Bonis, J. Lau. Short–term treatment with proton pump inhibitors, H2–receptor antagonist and prokinetics for gastro–oesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease //Cochrane Database Syst Rev.– 2001.–4.–CD002095.
5. Caro J.J., Salas M., Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with newer proton–pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials //Clin Ther.–2001.–Vol. 23(7).–P.938–1017.
6. M.Quodkerk Pool. Review article: gastro–oesophageal reflux disease – application of concept of complete remission //Aliment Pharmacol Ther. – 2007; 26 (Suppl 2): 13–16.
7. Минушкин О.Н. и соавт. Современные аспекты антацидной терапии. М., 1998.
8. Cтаростин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь //Русский Медицинский Журнал.–1997.– №2.–С. 72–80.
9. Calabrese Carlo et al. Omeprazole and ultrastructural modifications occurring in reflux esophagitis //Gastroenterology.–2002:122(3).
10. Calabrese Carlo. Reversibility of GERD Ultrastructural Alterations and Relief of Symptoms After Omeprazole Treatment //Am J of Gastroenterol.–2005; 100(3 ):537.
11. Starostin B.D. //X WORLD CONGRESS OF THE ISDE, Adelaide (Australia), 22–25 February, 2005; abstract №261.
12. Heading RC, Bardhan KD, Sander P, Pfafenberger B. Application of the complete remission concept: many patients with GERD are incompletely treated by standart proton pump inhibitor (PPI) regime //Gut.–2006; 55(Suppl V): A62.
13. Monnikes H. The complete remission concept //Drugs Today.¬–2006; 42 (Suppl B): 9–14.
14. Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS, Spechler SJ. Nighttime heartburn is an under–appreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: the results of a gallup survey conducted on behalf of the AGA. Am J Gastroenterol. –2003; 98: 1487–93.
15. Tytgat G.N., et al. New algorithm for the treatment of gastro–oesophageal re?ux disease //Aliment Pharmacol Ther. –2008; 27: P.249–256.
