Введение
Кислотозависимые заболевания (КЗЗ) являются актуальной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью и тенденцией к неуклонному росту, необходимостью назначения сложной, многоэтапной длительной кислотосупрессивной терапии. В настоящее время в структуре обращаемости взрослого населения по поводу болезней органов пищеварения ведущая роль принадлежит КЗЗ [1]. КЗЗ могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но и у детей первого года жизни [2].В настоящее время под КЗЗ подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [3]. Для лечения КЗЗ используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие ее нейтрализации.
Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП) на фармацевтическом рынке создало революционный прорыв в лечении КЗЗ. И действительно, ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. В настоящее время ИПП представлены препаратами: Омепразол, Лансопразол, Рабепразол, Пантопразол, Эзомепразол, Декслансопразол, Дексрабепразол [4]. Последний не имеет разрешения для применения на территории Российской Федерации. Существует ряд ИПП, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известны Тенатопразол и Илапразол, последний уже применяется в Китае и Южной Корее.
При лечении КЗЗ перед врачом стоит задача снизить кислотопродукцию желудка – основное звено патогенеза этих патологических процессов. При лечении ГЭРБ, синдрома Золлингера – Эллисона требуется длительная, а зачастую и пожизненная кислотосупрессия.
Безусловно, положительные эффекты ИПП неоспоримы, препараты этой группы вправе считаться базисным средством в лечении КЗЗ, являются обязательным компонентом эрадикационной терапии, применяются для лечения НПВП-гастропатии (поражений гастродуоденальной зоны, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов). Широта использования и длительность назначения ИПП порождают вопрос об их безопасности.
Долгосрочное лечение ИПП может вызывать ряд нежелательных эффектов, анализу которых и посвящена обзорная статья.
Дефицит магния
В настоящее время рассматривается гипотеза о том, что длительное лечение ИПП может провоцировать развитие гипомагниемии. В 2006 г. впервые было описано 2 подобных случая. Состояние гипомагниемии вызывалось применением омепразола 20 мг более одного года. Интересно, что уровень магния в сыворотке и моче быстро нормализовался после отмены приема препарата [5]. После публикации этого наблюдения ряд работ посвятили взаимосвязи ИПП и дефицита магния. Механизм развития гипомагниемии в настоящее время не ясен. Симптомы возникают при снижении уровня магния в моче менее 5 ммоль/л: тетания, аритмии, судороги [6].В США было проведено крупномасштабное исследование, посвященное этой теме. Было обследовано 11 490 пациентов, поступивших по разным причинам на лечение в отделение интенсивной терапии. Среди них 3286 больных принимали диуретики совместно с ИПП по различным показаниям. Этот факт значительно увеличивал риск развития гипомагниемии в 1,54 раза. У тех, кто не принимал диуретики, уровень магния соответствовал референсным значениям [7].
В сентябре 2014 г. были опубликованы результаты другого крупного исследования, включающего 429 пациентов старшей возрастной группы, принимающих ИПП по разным показаниям. Результаты исследования установили отсутствие какой-либо ассоциации между лечением ИПП и гипомагниемией [8].
Гипергастринемия и риск развития опухолей
Еще одним ожидаемым нежелательным эффектом, ассоциированным с длительным приемом ИПП, является гипергастринемия, возникающая из-за реакции G-клеток слизистой оболочки желудка на повышение pH среды. Характер реакции кроется в механизме обратной связи регуляции кислотообразования [9]. Чем выше значения pH, тем сильнее секретируется гастрин, который в последующем действует на париетальные и энтерохромаффинные клетки. Итак, какие эффекты могут возникнуть из-за гипергастринемии?Опыты, проведенные на грызунах, показали существенное увеличение уровня гастрина вследствие длительного приема ИПП и возможность развития карциноидных опухолей из ECL-клеток. Причем гиперплазия ECL-клеток зависела от дозы ИПП и пола животного [10]. В 2012 г. были описаны 2 пациента, принимающих ИПП по 12–13 лет для лечения ГЭРБ. При дополнительном исследовании были обнаружены высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, локализованные в желудке. Признаки атрофического гастрита отсутствовали, но наблюдалась гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток, продуцирующих гастрин. После эндоскопического удаления опухолей и отмены ИПП опухоль регрессировала, а показатели гастрина нормализовались в течение 1 нед. после прекращения лечения [11]. Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с ГЭРБ не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3-х лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [12]. Аналогичные результаты были получены в крупномасштабном 5–летнем исследовании LOTUS, которые показали, что длительная, в течение 5 лет, терапия пациентов с ГЭРБ эзомепразолом не сопровождалась появлением дисплазии и метаплазии слизистой оболочки желудка, несмотря на некоторую гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток [13].
Гастрин стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток в желудке, слизистой оболочке толстой кишки, поджелудочной железе [14]. В этой связи для изучения возможности развития рака колоректальной зоны вследствие длительного приема ИПП в 2012 г. был проведен крупный метаанализ, включивший 737 статей и 5 исследований, и было доказано отсутствие связи между длительным лечением препаратами группы ИПП и возникновением рака колоректальной зоны [15].
Дефицит витамина B12
Исследования по поводу длительного лечения препаратами группы ИПП и развитием дефицита витамина В12 дали еще более противоречивые результаты. Известно, что большая часть поступающего с пищей витамина В12 связана с белками. В желудке под действием кислоты и пепсина он высвобождается и связывается с R-белками слюны – транскобаламинами I и III, а затем с внутренним фактором Касла [16]. Далее этот комплекс достигает терминального отдела подвздошной кишки, где всасывается. При подъеме значений pH среды желудка нарушается превращение пепсиногена в пепсин, что существенно затрудняет всасывание витамина B12 и может даже приводить к мальабсорбции этого вещества и, как следствие, к анемии.В 2010 г. было проведено исследование, в котором изучались 34 пациента в возрасте 60–80 лет, длительно применяющих ИПП. Авторы пришли к выводу, что лица, длительно принимающие ИПП, достоверно подвергаются риску развития B12-дефицитного состояния [17]. Такой вывод подтвердило еще одно совсем недавно опубликованное сравнительное ретроспективное исследование 25 956 пациентов с установленной B12-дефицитной анемией. Результаты исследования показали, что терапия ИПП в течение 2-х и более лет достоверно приводит к дефициту В12 (ОШ=1,65; 95% ДИ: 1,58–1,73) [18].
Острый интерстициальный нефрит
Предполагается, что длительный прием ИПП может провоцировать развитие острого интерстициального нефрита (ОИН). Центр мониторинга нежелательных реакций в Новой Зеландии сообщил о 15 случаях за 3 года и назвал ИПП самой частой причиной острого интерстициального нефрита из всех классов лекарственных средств [19]. Механизм возникновения этой патологии до конца не ясен. Считается, что ОИН обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек [20]. В результате анализа морфологического исследования почек у пациентов с ОИН, индуцированным ИПП, авторы пришли к выводу, что ведущую роль в данном воспалении играет воздействие интерлейкина-17 и CD4 клеток на почечные канальцы и связанный с ИПП острый интерстициальный нефрит не так безобиден, как считалось ранее: у 40% пациентов отмечается необратимое повышение сывороточного уровня креатинина, что свидетельствует о серьезном нарушении основных функций почек [21].Остеопороз и повышенный риск возникновения переломов
Изначально существовали гипотезы о том, что ИПП самостоятельно влияют на ионные насосы и кислотозависимые ферменты костной ткани, вызывая ремоделирование костей [22]. В конце ХХ в. было доказано, что ахлоргидрия способствует снижению абсорбции кальция. Этот минерал поступает в организм в виде нерастворимых солей, и для высвобождения ионизированной формы необходима кислая среда. ИПП существенно понижают кислотность в просвете желудка и, соответственно, могут влиять на течение этого процесса. Ряд исследований подтверждают это, однако вопрос нельзя считать до конца решенным. В 2015 г. было проведено проспективное когортное исследование по поводу возможного риска возникновения остеопороза вследствие применения ИПП у пожилых женщин в Австралии. Было обследовано 4432 женщины, 2328 из которых применяли ИПП по различным показаниям. Анализ результатов возникновения остеопоротических осложнений показал повышенный риск их возникновения на фоне применения Рабепразола в 1,51 раза и Эзомепразола в 1,48 раза соответственно [23]. Подтверждает более высокий риск переломов бедра у пожилых лиц обоих полов на фоне длительной терапии ИПП и другое исследование, по результатам которого предлагается перед назначением ИПП пожилым пациентам тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [24]. В другом исследовании, охватившем 6774 мужчины старше 45 лет, также было показано наличие повышенного риска перелома бедра, который напрямую зависел от длительности терапии ИПП [25].В то же время совсем недавно стали известны результаты канадского мультицентрового популяционного исследования, посвященного возможности развития остеопороза на фоне длительной терапии ИПП. Минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного (L1–L4) отделов позвоночника оценивалась в исходном состоянии пациентов, через 5 и через 10 лет на фоне приема ИПП. По результатам исследования сделан вывод, что использование ИПП не привело к прогрессированию изменений костной ткани [26].
Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) проживает больше полумиллиона видов бактерий, причем в разных отделах ЖКТ проживают различные популяции микроорганизмов. У 30% здоровых людей тощая кишка в норме стерильна, у остальных – имеет низкую плотность заселения, которая увеличивается по мере приближения к ободочной кишке, и только в дистальном отделе подвздошной кишки обнаруживается микрофлора фекального типа: энтеробактерии, стрептококки, анаэробы рода бактероидов и др. [27]. У здоровых людей нормальная микрофлора поддерживается рядом факторов, в т. ч. соляной кислотой. При нарушении ее выработки, в условиях гипо- и ахлоргидрии может формироваться синдром избыточного бактериального роста (СИБР), в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки фекальной или орофарингеальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В12.Заслуживают внимания 2 когортных исследования, проведенных в Новой Англии, в которых участвовали 1166 пациентов. Определялись причинно-следственные связи влияния ИПП на увеличение риска возникновения повторного C. difficile-ассоциированного колита. В первом исследовании применение ИПП во время лечения инфекции C. difficile было связано с более высоким риском рецидива у 42% пациентов. Второе исследование показало, что при увеличении эффекта «доза/реакция» и снижении кислотопродукции желудка у стационарных больных, принимающих ИПП, повышается риск внутрибольничной инфекции C. difficile [28]. Наиболее высокий риск развития инфекции C. difficile наблюдался у пациентов, находящихся в критическом состоянии в реанимационных отделениях, на фоне внутривенного назначения ИПП для профилактики желудочных кровотечений [29].
Опубликована еще одна работа, в которой описано исследование 450 пациентов. Все они получали лечение препаратами ИПП в среднем 36 мес. При исследовании была обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития СИБР: те, кто принимал ИПП 13 мес. и более, в 3 раза чаще приобретали СИБР в отличие от тех, кто принимал ИПП меньше года [30]. В недавно проведенном исследовании показан высокий риск формирования сальмонеллеза у пациентов, находящихся на лечении ИПП, который уменьшался через 30 дней после отмены препаратов [31]. Одним из объяснений высокого риска микробной контаминации кишечника у пациентов, находящихся на длительной терапии ИПП, может быть снижение двигательной активности тонкой кишки, которая описана у пациентов, принимающих ИПП, особенно в сочетании с индометацином [32]. СИБР, ассоциированный с терапией ИПП, встречается не только у взрослых, но и у детей. В исследовании было выявлено наличие СИБР у 22,5% из 40 детей, получающих лечение ИПП в течение 3 мес. СИБР проявлялся в виде абдоминальных колик и вздутия живота [33].
Однако не все исследования подтверждают высокий риск развития СИБР у больных, принимающих ИПП. В исследовании с участием госпитализированных пациентов было выявлено, что в целом риск развития инфекции C. difficile минимальный и возможен лишь у лиц негроидной расы, лиц старческого возраста и имеющих тяжелую сопутствующую патологию [34]. Аналогичные результаты относительно безопасности терапии ИПП были получены в недавно проведенном исследовании японских авторов, показавших на основе водородного теста с лактулозой крайне низкую вероятность развития СИБР на фоне терапии ИПП у японских пациентов [35].
Риск сердечно-сосудистых катастроф
В последние годы обсуждается возможная связь длительной терапии ИПП и повышения риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [36]. Аналогичные результаты получены в другом исследовании, в котором риск развития инфаркта миокарда был сопоставим с риском от назначения других препаратов, таких как Н2-гистаминоблокаторы, бензодиазепины [37]. В проведенном исследовании риска длительной терапии ИПП у лиц, подвергшихся операции стентирования коронарных сосудов и находящихся на двойной антитромботической терапии, показаны более частые побочные эффекты в виде повышения сегмента ST на электрокардиограмме, приступов стенокардии у лиц, получавших ИПП дополнительно к антитромботической терапии, по сравнению с лицами, находящимися на лечении только антитромботическими препаратами, – это необходимо учитывать при ведении данной категории пациентов [38].Повышенный риск у больных циррозом печени
В последние годы появились публикации относительно возможного риска терапии препаратами ИПП пациентов с циррозом печени: длительная терапия ИПП при циррозе печени является одним из независимых факторов риска смерти пациентов. Однако точную причину такого влияния ИПП выявить не удалось [39]. В совсем недавнем исследовании большой группы пациентов – 1965 – был показан повышенный риск формирования спонтанного бактериального перитонита у больных с асцитом на фоне цирроза печени, исследование продолжалось с января 2005 г. по декабрь 2009 г. [40]. Аналогичные результаты получены канадскими исследователями в ретроспективном исследовании «случай – контроль», проводившемся с июня 2004 г. по июнь 2010 г. [41]. Еще в одной недавно проведенной работе показано повышение риска бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени при одновременном назначении ИПП и β-блокаторов, что необходимо принимать во внимание при лечении данной категории пациентов [42].Заключение
На сегодняшний день ИПП занимают ведущее место среди антисекреторных средств и, несмотря на ряд побочных эффектов, имеют высокий профиль безопасности и достаточную эффективность, что было доказано в крупных исследованиях [43, 44]. Обычно ИПП переносятся достаточно хорошо, и побочные реакции встречаются крайне редко [45]. Проблема всех отдаленных нежелательных эффектов применения ИПП требует дальнейших научных исследований.В целях снижения риска развития подтвержденных побочных нежелательных эффектов необходимы определенные профилактические мероприятия.
1. Для предотвращения дефицита витаминов и минералов необходимо регулярно проводить контроль их концентрации в крови. При дефиците целесообразно назначение витаминов, препаратов магния, железа, кальция.
2. В целях канцеропревенции необходимо проводить периодические эндоскопические исследования на выявление признаков новообразований в ЖКТ.
3. Для обнаружения и профилактики СИБР целесообразно проводить микробиологические исследования содержимого тонкой кишки, дыхательные тесты.
4. При индивидуальной непереносимости ИПП возможно назначение альтернативных лекарств: блокаторов H2-рецепторов, М-холиномиметиков.
5. ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний, особенно у пациентов с циррозами печени и высоким риском сердечно-сосудистых катастроф.
6. С учетом того, что неблагоприятные проявления лечения ИПП могут появиться уже на ранних сроках, лечение должно быть по возможности коротким, с назначением наименьшей эффективной дозы. При хорошем симптоматическом эффекте у пациентов с неосложненной ГЭРБ допускается прием препарата «по требованию».
