Этиология и патогенез
Известно, что в основе патогенеза ГЭРБ лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), которому способствует несостоятельность запирательного механизма кардии [1]. Снижение функции антирефлюксного барьера является основным патогенетическим механизмом развития ГЭРБ и обусловлено первичным снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС), увеличением числа эпизодов спонтанного расслабления НПС (преходящих его расслаблений, частота которых максимальна в ночные часы), полной или частичной деструктуризацией НПС, что отмечается при грыже пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Кроме того, в патогенезе ГЭРБ важное значение имеют:
– снижение клиренса пищевода (как химического – вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи, так и объемного – из-за угнетения вторичной перистальтики и снижения тонуса стенки грудного отдела пищевода);
– повреждающие свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин и др.);
– снижение резистентности слизистой оболочки пищевода (неспособность противостоять повреждающему действию);
– нарушения опорожнения желудка;
– повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре) и внутрижелудочного давления (желудочный стаз, дуоденостаз функциональной или органической природы).
Важно отметить, что у части пациентов вследствие нарушений моторной функции желудка пища плохо перемешивается с его содержимым и формируется так называемый «кислотный карман» вблизи кардии [2]. Этот механизм играет роль в возникновении постпрандиальных рефлюксов и изжоги, появляющейся нередко через 30–60 мин после приема пищи.
Следует подчеркнуть, что при эрозивной форме ГЭРБ наблюдаются высокая кислотная экспозиция пищевода и нарушение противорефлюксных механизмов. У больных с эндоскопически негативным вариантом ГЭРБ заболевание может возникнуть даже при низкой желудочной секреции. Нередко у пациентов отмечается желчный компонент рефлюктата (желчные кислоты, лизолецитин и др.) в рамках дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР). Данные патогенетические особенности необходимо учитывать при выборе тактики ведения пациента с ГЭРБ.
Кроме того, при выборе тактики ведения пациента необходимо учитывать возрастные патогенетические особенности. Так, по мере старения человека уменьшается количество слюнных желез и тем самым снижается продукция слюны; из-за уменьшения количества нервных узлов в сплетении Ауэрбаха возникает частичная денервация; нарушаются нормальная микроциркуляция в слизистой оболочке, продукция бикарбонатов и муцина железами подслизистого слоя; происходит снижение перистальтики и тонуса нижнего отдела пищевода, чаще возникает ГПОД и дивертикулы ввиду возрастных изменений соединительной ткани [3] (рис. 1).
Существенная роль в развитии ГЭРБ отводится ожирению. В ряде популяционных европейских исследований продемонстрирована корреляционная связь между избыточной массой тела и появлением симптомов ГЭРБ. В метаанализе 9 эпидемиологических исследований выявлена прямая зависимость между выраженностью клинической симптоматики ГЭРБ, поражением пищевода и значением индекса массы тела (ИМТ), особенно для ИMT > 30 кг/м2 [4]. При этом у пациентов с ожирением достоверно чаще диагностируются ГПОД, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода [5].
Нередкой и серьезной проблемой, с которой приходится сталкиваться практикующим врачам, являются лекарственные поражения пищевода. ГЭРБ может возникать вследствие прямого раздражающего действия некоторых препаратов, снижения эффективности антирефлюксных механизмов и устойчивости слизистой к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии (табл. 1).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в качестве эффективного и доступного средства для патогенетической терапии боли и воспаления, а также аспирин (хорошо известен антиагрегантный эффект его низких доз) достаточно широко используются в клинической практике, что нередко предопределяет развитие серьезных поражений пищевода (пептического эзофагита, стриктур пищевода и др.) [6]. Следовательно, прием НПВП может быть независимым фактором риска развития ГЭРБ.
Также к возможным факторам риска развития или рецидива ГЭРБ можно отнести мужской пол, возраст >50 лет, указания на наличие в анамнезе эрозивного эзофагита, избыточную массу тела или ожирение, ГПОД.
Лечение
Основными факторами, которые обусловливают (практически наполовину) успех терапии ГЭРБ, являются [7]:
– изменение образа жизни и пищевых привычек (обязательная предпосылка эффективного антирефлюксного лечения пациентов с ГЭРБ);
– сон с приподнятым головным концом кровати (не менее чем на 15 см);
– снижение массы тела при необходимости;
– отказ от курения, приема спиртных напитков;
– частое дробное питание;
– не ложиться после еды в течение первого часа, не есть на ночь (последний прием пищи – за 2–3 ч до сна);
– ограничение в рационе жиров, продуктов, содержащих кофеин (кофе, крепкий чай), газированных напитков, шоколада, томатов (в т. ч. кетчупа), горячей, острой пищи;
– обогащение рациона продуктами, которые богаты пищевыми волокнами;
– отказ от тесной одежды, тугих поясов;
– подбор альтернативных лекарственных препаратов, не влияющих на слизистую пищевода и НПС (если возможно).
Основное терапевтическое направление лечения ГЭРБ – использование антисекреторной терапии, «золотым стандартом» которой, согласно Генвальскому консенсусу, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) (назначаются в стандартных дозах). Если же к 7-му дню терапии нет должного эффекта (купирование изжоги, регургитации), необходимо провести дополнительное исследование причин неэффективности терапии, среди них могут быть недостаточная суточная доза ИПП либо низкий уровень комплаентности больного. В этой связи пациенту необходимо разъяснить правила лечения и сообщить о возможном развитии осложнений заболевания. Если же пациент соблюдает режим и выполняет назначения, но эффект недостаточен, установить причину неэффективности терапии позволяет суточный рН-мониторинг. Если он демонстрирует, что ИПП не обеспечил достаточного подавления кислотопродукции желудка, необходимо увеличить дозу препарата или заменить его [8].
При лечении ГЭРБ (в первую очередь эндоскопически позитивной формы) использование ИПП в стандартных терапевтических или, если это необходимо, удвоенных дозах позволяет добиваться заживления эрозий и язв в пищеводе практически у всех пациентов в течение 4–8 (реже – 12) нед. При этом поддерживающая терапия в дальнейшем с ежедневным приемом стандартной (или половинной) дозы ИПП обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов в течение 1 года независимо от исходной тяжести эзофагита.
Важно подчеркнуть, что у больных с пищеводом Барретта ИПП принимаются длительно (с целью как терапии, так и профилактики аденокарциномы пищевода), в результате чего отмечается снижение уровня маркеров пролиферации, отсутствующее у тех пациентов, у которых сохраняется стойкий патологический кислотный рефлюкс (рН < 4). Длительное применение ИПП может приводить к частичной регрессии ограниченного участка цилиндрической метаплазии.
Ввиду широкого представительства препаратов данной группы на фармацевтическом рынке врач зачастую стоит перед выбором того или иного ИПП для лечения, и в большинстве случаев при этом учитываются не только клиническая эффективность препарата и рентабельность, но и лекарственные взаимодействия и степень безопасности для пациента.
В настоящее время в клинической практике используются ИПП с несколько различающимися химической структурой и механизмом действия: омепразол (исторически первый, «эталонный» ИПП), лансопразол, пантопразол, рабепразол, а также эзомепразол. Достаточно большой опыт применения (более 20 лет) ИПП показал, что назначение данных лекарственных препаратов не ассоциировано с риском развития серьезных нежелательных явлений. Вместе с тем побочные эффекты приема ИПП все же встречаются и могут проявляться головной болью, диспептическими явлениями, абдоминальной болью, повышением уровня печеночных трансаминаз, кожными реакциями. Данные о возможности повышения риска переломов, развитии остеопороза, бактериальных кишечных инфекций, внебольничной пневмонии при длительном приеме ИПП противоречивы [9]. Следовательно, пациенты могут получать ИПП по показаниям настолько длительно, насколько требует клиническая ситуация. При достижении клинико-эндоскопической ремиссии и сохраняющейся необходимости дальнейшего приема ИПП рекомендуется уменьшать дозу до минимально эффективной.
Известно, что ИПП являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся в основном к фармакокинетике и фармакодинамике [10]. В последние годы особый интерес представляют препараты, являющиеся моноизомерами. Многие молекулы существуют в двух формах, являясь зеркальным отражением друг друга, подобно правой и левой руке. Такие молекулы называются оптическими, изомерами или энантиомерами. Однако, как правило, только одна из форм доминирует, подходя к различным рецепторам клеток, как «перчатка к руке», что позволяет улучшить фармакокинетический профиль лекарственного препарата, повысить его эффективность и безопасность. Большинство ИПП представляет собой рацемическую смесь лево- и правовращающих моноизомеров (50/50 S- и R-энантиомеров). Первым ИПП, созданным как моноизомер, был S-энантиомер омепразола эзомепразол, который уже имеет заслуженную клиническую репутацию. В 2014 г. на российском фармацевтическом рынке появился еще один энантиомер – правовращающий энантиомер лансопразола декслансопразол (Дексилант®). R-энантиомер имеет более медленный клиренс, что обеспечивает более высокую концентрацию в плазме крови по сравнению с S–энантиомером лансопразола [11]. Декслансопразол хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность составляет ≥ 76%. Важно подчеркнуть, что препарат благодаря технологии двойного высвобождения имеет 2 пика концентрации в плазме крови: через 1–2 ч и через 4–5 ч после приема, что позволяет длительно поддерживать антисекреторный эффект. Капсула Дексилант® содержит 2 типа гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Гранулы 1-го типа начинают высвобождать активное вещество в течение 1 ч после приема препарата, гранулы 2–го типа обеспечивают второе высвобождение активного вещества через 4–5 ч после приема, что позволяет сохранять pH желудочного содержимого > 4 в течение 17 ч и принимать препарат 1 р./сут. В исследовании М. Kukulka et al. было показано, что декслансопразол в дозе 60 мг обеспечивает достоверно лучший контроль показателя рН на протяжении 24 ч по сравнению с эзомепразолом 40 мг/сут [12]. Так, средний уровень внутрижелудочного рН для декслансопразола составил 4,3, а для эзомепразола – 3,7. Различие было статистически значимым (р<0,001).
Дексилант® может применяться в любое время дня вне зависимости от приема пищи [13]. Для лечения эрозивного эзофагита любой степени тяжести рекомендованной дозой является 60 мг 1 р./сут, курс лечения – 8 нед. Поддерживающая терапия после лечения проводится в течение не менее 6 мес. в дозе 30 мг 1 р./сут. При необходимости (пациентам с эрозивным эзофагитом средней и тяжелой степени) поддерживающая доза может быть увеличена вдвое. Отмена декслансопразола после излечения эрозивного эзофагита не приводит к нарастанию симптоматики и не сопровождается усилением гипергастринемии. Рекомендованной дозой для лечения неэрозивной ГЭРБ является 30 мг 1 р./сут, курс лечения – 4 нед.
Важно подчеркнуть и преимущество использования препарата Дексилант® в лечении ГЭРБ у пациентов с избыточной массой тела или ожирением. Известно, что для полного купирования симптоматики требуется более продолжительная терапия ИПП, поскольку длительность лечения прямо пропорционально зависит от веса пациента: если у лиц с нормальной массой тела купирование изжоги происходит на 3-й день от начала терапии, то у лиц с избыточной массой тела – лишь к 9-му дню. Эффективность декслансопразола не зависит от ИМТ [14].
Препарат метаболизируется в печени при участии CYP2C19 и CYP3A4. Дексилант® может быть назначен без риска лекарственного взаимодействия пациентам, принимающим клопидогрел. В случае совместного приема корректировки дозы клопидогрела не требуется.
У определенной части пациентов с эндоскопически негативной формой ГЭРБ не отмечается должного ответа на терапию стандартными или даже удвоенными дозами ИПП. Данное обстоятельство часто связано с отсутствием кислых рефлюксов, наличием нормальных показателей закисления дистального отдела пищевода у значительной части данной категории пациентов. Кроме того, ИПП не способны купировать изжогу или регургитацию быстро.
Средствами скорой помощи при изжоге являются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты) [15]. При этом важно отметить, что их фармакокинетика принципиально различается. В основе действия антацидов лежат химическая нейтрализация соляной кислоты, участие в адсорбции пепсина и желчных кислот, цитопротективное действие, которое связано с повышением содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка, стимуляцией секреции бикарбонатов, увеличением выработки гликопротеинов желудочной слизи. Они способны предохранять эндотелий капилляров подслизистого слоя от повреждения ульцерогенными веществами, улучшать процессы регенерации эпителиальных клеток. Разнообразие антацидов создает определенные трудности при выборе оптимального антацидного препарата в клинической практике. Наилучшими свойствами обладают катионные, невсасывающиеся антациды местного действия – алюминий- и магнийсодержащие. Важно отметить, что антацидные препараты принимаются через 30–40 мин после еды. Вместе с тем необходимо помнить, что, как и все препараты, невсасывающиеся антациды при длительном применении способны обусловливать ряд нежелательных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом алюминийсодержащих антацидов является запор, связанный с угнетением моторики кишечника, реже – нарушение минерального костного обмена, развитие нефро- и энцефалопатии, недомогание и мышечная слабость, остеомаляция и остеопороз и др.
Альгинаты при приеме внутрь быстро реагируют с кислотой в просвете желудка, образуя альгинатный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка, физически препятствующий возникновению ГЭР, по сути, являясь в первую очередь антирефлюксным препаратом (как известно, в патогенезе ГЭРБ важную роль играет не только кислотно-пептический фактор, но и двигательная дисфункция пищевода, что проявляется частыми и длительными ГЭР). Это приводит к значительному ослаблению диспептических (изжога, регургитация) и болевых ощущений. Альгинатам присущи также сорбционные свойства в отношении желчных кислот и лизолецитина, что уменьшает риск развития и прогрессирования антрального рефлюкс-гастрита и обеспечивает протекцию щелочного рефлюкса желудочного содержимого в пищевод. Отсутствие системного действия у данного лекарственного средства, механизм которого имеет физическую природу, особенно актуально при использовании у лиц пожилого возраста и беременных.
Как было отмечено выше, нарушение моторной активности верхних отделов ЖКТ в патогенезе ГЭРБ является значимым фактором, который создает условия для контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода, возникновения морфологических изменений и клинических проявлений болезни. В ряде случаев ИПП не устраняют некоторые симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики пищевода и желудка, гиперчувствительностью желудка к растяжению. В подобных случаях при лечении больных ГЭРБ дополнительно показано использование прокинетиков, среди которых ограниченное применение имеет метоклопрамид (проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы)). При назначении домперидона необходимо учитывать его влияние на сердечно-сосудистую систему в виде удлинения интервала QT и аритмий и ограничить применение у пациентов с соответствующими нарушениями. Длительность применения домперидона составляет в среднем 10–14 дней. Итоприда гидрохлорид имеет комбинированный механизм действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы, лишен вышеперечисленных побочных эффектов и может применяться (при необходимости) свыше 14 дней.
Следует отметить, что практикующие врачи нередко сталкиваются с проблемой неэффективности применения ИПП у пациентов с ГЭРБ или с так называемой рефрактерной (резистентной) формой ГЭРБ. Резистентными к терапии ИПП предложено считать пациентов с отсутствием полного заживления слизистой оболочки пищевода или удовлетворительного купирования симптомов после проведения полного курса лечения стандартной (1 р./сут) дозой ИПП [8,16]. Причины неэффективности терапии ИПП могут быть связаны не только с патогенетическими особенностями ГЭРБ и терапией, но и с самим пациентом (табл. 2).
Наиболее частыми причинами резистентной ГЭРБ являются несоблюдение рекомендаций врача (низкая степень комплаентности), неправильный прием ИПП, ДГЭР. В этой связи важно еще раз подчеркнуть, что в отличие от большинства ИПП, прием которых должен осуществляться за 30 мин до еды, Дексилант® можно принимать в любое время дня вне зависимости от приема пищи, что не отражается на эффективности препарата. Если же в течение 4–х нед. терапия неэффективна, следует оценить наличие собственно ГЭР и адекватность назначенной терапии с помощью объективного метода исследования – 24-часовой рН-импедансометрии.
При ДГЭР помимо ИПП необходимо дополнительно назначение в различных комбинациях прокинетиков, урсодезоксихолевой кислоты (цитопротективный эффект), антацидов или препаратов альгиновой кислоты (в качестве адсорбентов желчных кислот и лизолецитина и цитопротекторов).
Ночной кислотный прорыв (НКП) не является полноценным проявлением резистентности к ИПП, однако при его наличии на фоне антисекреторной терапии сохраняются проявления ГЭРБ. НКП называют периоды снижения рН в пищеводе < 4 ночью длительностью более 1 ч и с повторяющейся у ряда пациентов изжогой. НКП присутствуют у 10% больных ГЭРБ, принимающих ИПП 1–2 р./сут [17]. В случае однократного приема ИПП перед завтраком НКП развивается в вечернее время (обычно около 23 ч) и длится в течение нескольких часов. Если ИПП применяются 2 р./сут, провал рН < 4 отмечается через 6–7 ч после приема вечерней дозы. Для снижения частоты возникновения НКП предлагаются разные подходы – назначение из числа ИПП препаратов с более выраженным антисекреторным эффектом и длительностью действия. В этой связи важно отметить, что Дексилант® за счет пролонгированного антисекреторного эффекта и возможности однократного приема вне зависимости от времени суток также может эффективно купировать НКП. Среди дополнительных вариантов коррекции НКП предлагается добавление к ИПП блокатора Н2-гистаминовых рецепторов III поколения или прокинетиков, антацидов, альгинатов. Последние рекомендуется назначать на ночь. В последние годы свою эффективность в терапии НКП показали ИПП ускоренного высвобождения (омепразол инста) [18].
При наличии у пациента нормального времени экспозиции соляной кислоты и отсутствии корреляции рефлюксов с возникновением симптомов необходимо исключать гиперсенситивный пищевод либо функциональную изжогу и рассмотреть возможность назначения антидепрессантов.
Возможный алгоритм ведения пациента с ГЭРБ при неэффективности назначения ИПП представлен на рисунке 2.
![Рис. 2. Алгоритм ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ [19] (с изменениями автора)](/upload/medialibrary/cb3/cb3f6a6788f2aa199442607ba8103fcb.png "Рис. 2. Алгоритм ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ [19] (с изменениями автора)")
Таким образом, подход к терапии ГЭРБ должен учитывать как наличие факторов риска повреждения слизистой пищевода, так и патогенетические особенности заболевания, особенно при наличии целого комплекса причин и механизмов развития ГЭРБ у каждого конкретного пациента. ИПП в настоящее время являются, несомненно, препаратами выбора для лечения ГЭРБ. Вместе с тем для достижения наибольшей эффективности лечения и сохранения ремиссии заболевания необходимы комплексный подход с рекомендациями по изменению образа жизни и пищевых привычек, а также использование комбинации ИПП и препаратов, обладающих антирефлюксным и цитопротективным действием.
