Комплексная терапия алкогольного повреждения печени различного генеза требует использования эффективных многофункциональных препаратов – гепатопротекторов, способствующих сохранению и восстановлению тканей печени, поврежденных алкоголем. Гепатопротекторы бывают растительного, животного или синтетического происхождения и отличаются спект­ром физиологического воздействия.
В 2009 г. в России в группе гепатопротекторных  средств (КодАТХ: А05ВА) зарегистрирован препарат Прогепар. В Германии и Японии он известен как «Proheparum S». Состав Прогепара представлен следующими действующими компонентами: в 1 таблетке – 70 мг гидролизата печени молодых бычков, 21,5 мг цистеина гидрохлорида, что соответствует 16,57 мг L–цистеина, 100 мг холина гидротартрата, 25 мг мио–инозитола и 1,5 мкг цианокобаламина. Каждый из этих компонентов через специфические молекулярные механизмы способствует улучшению кровотока в печени, регенерации гепатоцитов и, соответственно, интенсификации репаративных способностей печеночной ткани и процессов I и II стадий детоксикации [1–7], что подтверждается в многоцентровых клинических исследованиях [3,5].
Имеющиеся данные по экспериментальной и клинической фармакологии препарата Прогепар и его компонентов указывают на несомненный гепатопротекторный эффект. Гистологическое изучение образцов тканей печени, почек, миокарда показало заметные морфологические различия, которые выражаются в принципиально различной степени повреждения паренхиматозных элементов и различной степени расстройства кровообращения. В эксперименте прием препарата Проге­пар приводил к значительному улучшению состояния миокарда как в парацетамоловых, так и в алкогольных моделях [7]. Это имеет крайне важное значение для терапии алкогольных поражений миокарда. Как известно, наиболее частой непосредственной причиной смерти больных алкоголизмом является кардиомиопатия. Не следует также забывать, что прием парацетамола при выходе из запоя только способствует дальнейшим повреждениям и печени, и миокарда. В настоящей работе изложены предварительные результаты первого российского исследования эффектов препарата Прогепар в группе пациентов с хроническим алкогольным гепатитом.
Материалы и методы
Данное исследование является частью проводимого в настоящее время рандомизированного исследования препарата Прогепар у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом. В данном фрагменте анализируются данные по 30 пациентам (16 мужчин, 14 женщин 32–45 лет) с хроническим алкогольным гепатитом (диагноз K70.1 «Алкогольный гепатит» по МКБ–10). У всех пациентов диагноз «вирусный гепатит» был исключен (сывороточные маркеры гепатита В, С и Д – отрицательные).
При верификации диагноза алкогольного гепатита у всех пациентов была установлена отчетливая этиологическая связь заболевания печени с употреблением алкоголя с учетом данных опросника CAGE и анкетирования [8]. У всех пациентов имелось заключение психиатра–нарколога о наличии алкогольной зависимости. 24 из 30 пациентов – регулярные курильщики. Кроме алкогольного анамнеза, собранного как со слов самих пациентов, так и от близких родственников, диагноз подтверждался целым комплексом объективных наблюдений. При осмотре пациентов на момент поступления (день «0») отмечались ярко выраженная астенизация, одутловатость и бледность лица, круги под глазами, тремор конечностей, тремор век, языка. У 18 пациентов были отмечены периодические перебои в области сердца, у 6 – землистый цвет лица.
Из 30 пациентов у 25 наблюдалась персистирующая, а у 5 – прогрессирующая форма алкогольного гепатита. Персистирующая форма относительно стабильна; при ней сохраняется способность к обратимости воспалительного процесса при условии прекращения приема алкоголя. При продолжении употребления алкоголя персистирующая форма может перейти в прогрессирующую. Прогрессирующая форма алкогольного гепатита характеризуется мелкоочаговым некротическим поражением печени, исходом которого становится, как правило, цирроз печени. Прогрессирующая форма обычно составляет 15–20% от случаев заболевания алкогольным гепатитом [8], что подтверждается и в настоящем исследовании (5 из 30 последовательно поступающих пациентов – 17%).
Для каждого из пациентов был собран значительный массив данных, включающий более 250 клинических и лабораторных параметров. Массив данных о пациенте включил демографические данные, вопросники по потреблению алкоголя и по гастропатогенной диете, верифицированные вопросники по оценке гиповитаминозом [9], общий анализ крови, биохимический анализ крови, уровни фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), интерлейкина–6 (ИЛ–6), анализ мочи. Исследованные функциональные показатели печени включили уровни билирубина, АЛТ, АСТ, уровень альбумина, тимоловую пробу. 
Пациенты принимали Прогепар по 2 таблетки 3 ра­за/сут. в течение 2 мес. под регулярным наблюдением врачей гепатологического центра. Сбор исследованных параметров производился в первый день исследования и на дни «60» и «120». Статистический анализ данных проводился с использованием электронных таблиц MS Excel и пакета программ «STATISTICA 6.0». Статис­тическая значимость результатов оценивалась критериями хи–квадрат, парным и гетероскедастическим двусторонним тестом Стьюдента.
Результаты и обсуждение
На день «0» все пациенты отмечали чувство дискомфорта и тупую боль при пальпации печени; УЗИ печени показало незначительное увеличение размеров и умеренное повышение эхогенности. Лабораторные тесты крови, мочи, иммунологическое исследование подтверждали значительные патогические изменения со стороны функции печени (табл. 1–3).
У наблюдаемых пациентов хроническое употребление алкоголя привело к развитию гиповитаминозов группы В, дефицитам витаминов А и С. Наблюдался целый спектр клинических проявлений гиповитаминозов, особенно витаминов группы В и витамина А. Прак­ти­чески у всех пациентов отмечались патологические изменения состояния кожи (сухость, потеря тургора, появление телеангиоэктазий, шелушение, трещины в углах рта, медленное заживление мелких ранок и царапин), волос (усиленное выпадение, истонченность, ломкость, тусклость), бледность и исчерченность ногтевых пластинок на руках и ногах, языка (отечность, бледность, отпечатывание зубов на языке по утрам, сглаженность сосочков) и глаз (слезливость, светобоязнь, частые блефариты и конъюнктивиты, снижение остроты зрения, шелушение реснитчатого края век). У ряда пациентов (9 человек) отмечались патогмоничные симптомы дефицита витамина РР – темные локти и колени, у шести – ярко выраженная симптоматика дефицита витамина С: кровоточивость десен, темные круги вокруг глаз.
Сравнение подгрупп мужчин (16 чел.) и женщин (14 чел.) показало всего лишь несколько значимых различий в массиве исследованных клинических и лабораторных параметров. У женщин чаще отмечалась нарушения диеты (употребление чипсов и сушеных кальмаров, воблы, еда всухомятку и т.д.) и кровоточивость десен, у мужчин – чаще ежедневная изжога и т.д. Статистически значимые различия между группами мужчин и женщин суммированы в таблице 1. В целом из 257 исследованных параметров статистически значимые отличия между мужчинами и женщинами были найдены только у 8. Особенно важно, что найденные различия не затрагивали функциональных показателей печени. Таким образом, наблюдаемую выборку пациентов можно считать однородной по гендерному признаку, поэтому все последующие анализы проводились в объединенной выборке (25 чел – персистирующий гепатит, 5 чел. – прогрессирующий гепатит).
Анализ данных по 257 параметрам позволил установить статистически значимые отличия между подгруппами пациентов с персистирующей и прогрессирующей формами алкогольного гепатита (табл. 2). Среди установленных различий особо следует отметить стаж потребления алкоголя, возраст, ежедневное употребление крепкого алкоголя (водка) и наличие симптома «белые ногти».
Одним из наиболее значимых параметров, определяющих переход персистирующей формы гепатита в прогрессирующую, является стаж потребления алкоголя. Все пациенты с прогрессирующей формой имели стаж около 12 лет, в то время как пациенты с персистирующей формой – порядка 9 лет. Увеличение алкогольного «стажа» до 12 лет, по всей видимости, соответствует некоторому переломному моменту, когда скорость восстановления гепатоцитов становится гораздо меньше скорости их разрушения алкоголем. Как правило, перспективой такой ситуации является алкогольный цирроз печени [8]. Ежедневное употребление крепких алкогольных напитков (водка, аптечные настойки и др.) является значимым фактором риска развития прогрессирующей формы алкогольного гепатита (р=0,002).
Отметим довольно необычный результат настоящего исследования – весьма узкую возрастную группу пациентов с прогрессирующей формой, 38 лет. Эти пациенты начали регулярно пить с 25–26 лет, т.е. в конце 1990–х годов. Возможно, что это связано с социально–экономической обстановкой в стране (прежде всего экономическим и нравственным кризисом 1998 г., чрезвычайно агрессивной рекламой алкоголя в эти годы, отсутствием социальной стабильности).
К вероятным диагностическим критериям прогрессирующей формы алкогольного гепатита следует отнести наличие у пациента патогмоничного признака «белые ногти», повышенный уровень мочевины в крови и пониженные уровни АСТ. Надо отметить, что патогмоничный признак «белые ногти» наблюдался у всех 5 пациентов с прогрессирующей формой и только у одного из 25 пациентов с персистентной формой гепатита. В то же время телеангиоэктазия встречалась в равной степени в обеих группах (р=0,20).
В исследованной выборке пациентов, получавших комплексную терапию, наблюдалась положительная динамика практически всех изученных клинико–лабораторных показателей, в т.ч. показателей функционирования печени (табл. 3). Следует отметить, что наблюдаемая положительная динамика может быть обусловлена как воздержанием от алкоголя, так и нормализацией диеты и приемом препарата Прогепар. Для разделения эффектов этих терапевтических воздействий и доказательства позитивных эффектов собственно препарата Прогепар необходимо проведение рандомизированного контролируемого исследования, которое продолжается в настоящее время.
Из данных в таблице 3 следует, что на фоне абстиненции и применения Прогепара происходит понижение маркеров воспаления (лимфоциты, СОЭ, ИЛ–6, ФНО–α), улучшение функциональных показателей печени (билирубин, АСТ, АЛТ) и улучшение белко­во–синтетической функции печени (альбумин, тимоловая проба). Повышенный уровень тимоловой пробы соответствует диспротеинемии – нарушению биосинтеза мелкодисперсных белков. Одним из главенствующих механизмов алкогольного повреждения печени является высокий уровень воспаления и провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкинов ИЛ–6 и  ФНО–α. В результате комплексного лечения у пациентов наблюдалось улучшение работы почек (снижение креатинина и оксалатов), улучшался аппетит и снижался как общий балл гиповитаминоза, так и баллы гиповитаминозов по отдельным витаминам (В2, В6, В12 и др.). У всех пациентов улучшался внешний вид, снижалась отечность лица, нормализовался цвет склер, улучшался тургор и цвет кожи, уменьшался тремор языка, век и конечностей.
Следует отметить, что положительная динамика по большинству из рассмотренных выше параметров наблюдалась даже в подгруппе пациентов с прогрессирующим гепатитом. Из 17 параметров, представленных в таблице 3, в группе пациентов с прогрессирующим гепатитом не наблюдалось положительной динамики только по дефициту фолатов, уровням лимфоцитам и тимоловой пробы (табл. 4).
Настоящее исследование продолжается в рамках рандомизированного дизайна, который позволит оценить терапевтические эффекты препарата Прогепар. Ниже приведем клинический пример, иллюстрирующий положительные эффекты лечения уже в первые 2 нед. наблюдения.

Пациент К., 39 лет. Стаж злоупотреблением алкоголем 8 лет, характерны запои, всю последнюю неделю злоупотреблял алкоголем и его суррогатами. Заболел с появлением иктеричности кожи и склер, темной мочи, астении. Направлен в больницу с подозрением на хронический алкогольный гепатит. При поступлении (день «0») жалобы на желтуху кожи и склер, тошноту, снижение аппетита, запоры, слабость, отсутствие работоспособности.
Данные обследования: артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Частота дыхания 16/мин. Частота сердечных сокращений 75/мин. Состояние средней тяжести. Ощущает зябкость, попросил второе одеяло. Кожные покровы иктеричные, чистые, ногти белые, отмечена продольная исчерченность ногтевых пластин. Видимые слизистые иктеричные. Присутствуют внепеченочные знаки: единичные телеангиоэктазии на груди, отмечается капилярит щек и носа. В зеве гиперемии нет. Миндалины не увеличены. Лимфатические узлы пальпируются по основным группам, не увеличены, единичные, безболезненны. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Перкуторно – ясный легочный звук. Тоны сердца ритмичные. Границы сердца в пределах нормы. Печень выступает из–под края реберной дуги на 5 см, край закруглен, болезненный при пальпации. Живот мягкий, безболезненный. Стула не было. Мочеиспускание свободное, безболезненное, регулярное. Моча темного цвета.
В общем анализе крови: эритроциты 4,2 г/л, гемоглобин 129 г/л, лейкоциты 6 г/л, эозинофилы – 3, нейтрофилы – 54, лимфоциты – 37, моноциты – 6; протромбин – 68%.
В биохимическом анализе крови: общий белок 68 г/л, билирубин общий 150 мм/л, прямой билирубин 90 мм/л, АЛТ – 5,2, АСТ – 4,8, тимоловая проба – 10 ед., холестерин 4,2, щелочная фосфотаза 684 ед. Протеинограмма: альбумины – 56 г/л, гамма глобулины альфа–1 – 3,2%, альфа–2 – 6,8%, бета – 12% , гамма – 22,4%. Маркеры вирусных гепатитов A, C, D отрицательные. ФНО–α – 12,54 пг/мл, через 2 мес. применения (день «60») – 11,78 пг/мл; ИЛ–6 – 7,0 пг/мл, через 2 мес. применения – 5,0 пг/мл.
В общем анализе мочи – уд. вес 1018, белок – 0,133 г/л, эритроциты 0–1 в поле зрения, лейкоциты 1–2 в поле зрения, желчные пигменты положительные, уробилин положительный.
Диагноз: K70.1 Алкогольный гепатит, персистирующая форма.
Получал лечение: дезинтоксикационная терапия (первые 2 дня), Прогепар по 2 таблетке 3 раза/сут., 60 дней. На 1–й нед. применения Прогепара состояние улучшилось. Иктерич­ность кожи и склер стала менее интенсивной, значительно уменьшилась отечность лица. К концу 2–й нед. приема нормализовался сон, стул стал регулярным, печень выступает из–под края реберной дуги на 2 см, край безболезненный. В биохимическом анализе крови: общий белок 75 г/л, билирубин общий 46 мм/л, прямой билирубин – 16 мм/л, АЛТ – 2,9, АСТ – 2,1, тимоловая проба – 6 ед, холестерин 4,3, щелочная фосфотаза – 560 ед. Протеинограмма: альбумины – 59, гамма–глобулины альфа–1 – 3,8%, альфа–2 – 7,1%, бета – 13,3%, гамма – 19,1%. В общем анализе мочи – уд. вес 1020, белок – следы 0,033 г/л, эритроциты 0–1 в поле зрения, лейкоциты 1–2 в поле зрения, желчные пигменты слабо положительные, уробилин положительный. В настоящее время наблюдение за состоянием пациента продолжается.
Выводы
При терапии хронического алкогольного поражения печени очень важно, чтобы лекарственное средство сочетало в себе возможность оказывать гепатопротекторное, антифибротическое и детоксикационное действие. Фармакологический дизайн препарата Прогепар (стандартизированный экстракт печени, цианокобаламин, миоинозитол, холин, цистеин) отвечает этим требованиям, что делает возможным эффективное и безопасное использование этого гепатопротектора для терапии алкогольных поражений печени. В настоящей статье представлены предварительные результаты исследования группы пациентов с хроническим алкогольным гепатитом. В составе комплексной терапии на фоне приема препарата Прогепар у пациентов отмечалось улучшение клинической картины и показателей функционального состояния печени. При этом была отмечена положительная динамика даже в случае более тяжелой, прогрессирующей формы заболевания. Дан­ное исследование продолжается в рамках рандомизированного контролируемого исследования.

Литература
1. Хорстрес Х. // Медицинише клиник – 1935, №11, С. 1689
2. Iredale J.P. «Cirrhosis: new research provides a basis for rational and targeted treatments»//BMJ – 2003, 327 (7407) – P. 143–147.
3. Баяши А.О., Акиома Х., Тацаки Х. Воздействие гидролизата печени на циркуляцию крови при хронических заболеваниях печени //Арцнаймиттель Форшунг, – 1972, 22С.578–580.
4. Mitani S. et al, Leber Galle Bauchspeichedruse, – 1976, – 17, – P. 869.
5. Fujisawa K, Suzuki H, Yamamoto S, Hirayama C, Shikata T, Sanbe R. Therapeutic effects of liver hydrolyzate Prohepar in chronic hepatitis – A double–blind controlled study. Asian Med. J. 26(8):497–526
6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Юргель И.С., Назаренко О.А., Гришина Т.Р. , Рудаков К.В. Механизмы действия и клиническая эффективность комбинированного гепатопротекторного препарата Прогепар. Трудный Пациент, 2009, №12.
7. Демидов В.И., Назаренко О.А., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Громова О.А. Исследование эффективности Прогепара при экспериментальном повреждении печени алкоголем и парацетамолом: биохимия и гистология. Фарматека, 2011, № 2.
8. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно–вирусные заболевания печени. – М.: Литтерра, 2007. – 160 с.
9. Громова О. А., Сатарина Т. Е., Калачева А. Г., Лиманова О. А. Структурированный вопросник по оценке дефицита витаминов. Рационализаторское предложение № 2461 от 17 ноября 2008 г.