Если такой механизм воздействия ЭФ является основным, то их эффективность в производстве гепатопротекторных препаратов должна зависеть от количества содержащегося ФХ. Кроме того, при хранении и переработке ЭФ происходит накопление продуктов перекисного окисления [2].
Помимо ЭФ в состав гепатопротекторных препаратов могут входить другие вещества, влияющие на эффективность и механизм их лекарственного действия. Для практикующих врачей важна сравнительная оценка препаратов на основе фосфолипидов, позволяющая обозначить области применения каждого из них.
В данной работе исследованы три препарата, содержащих ФХ: Эссенциале® Форте Н производства Sаnоfi–аvеntis, Эссливер Форте производства «Наброс Фарма Пвт. Лтд», Индия (расфасовано в ОАО «Нижфарм», Россия) и Фосфоглив производства ОАО «Фармстандарт – Лексредства», Россия. Сравнительная оценка препаратов в данной работе проведена по данным о содержании ФХ, накоплении продуктов перекисного окисления ФХ.
Экспериментальная часть
Анализ накопления продуктов перекисного окисления
Накопление продуктов перекисного окисления определяли по содержанию альдегидов (малонового диальдегида) по отношению к тиобарбитуровой кислоте (ТБК). Для определения содержания ТБК–чувствительных продуктов (ТБКЧП) использовали традиционную методику спектрофотометрического определения продуктов реакции ТБК с веществами, содержащимися в исследуемых препаратах.
Содержимое капсул препаратов переносили в колбы, добавляли хлороформ, перемешивали и оставляли для экстракции на ночь. Хлороформный экстракт переносили в другую колбу и удаляли растворитель. Получали экстракт липидов из данных препаратов, который растворяли в спирте и добавляли к нему раствор смеси тиобарбитуровой и трихлоруксусной кислот. Пробы нагревали при кипячении в течение 30 мин. Далее растворы анализировали спектрофотометрически, измеряя поглощение при длинах волн 580 и 532 нм. Содержание ТБКЧП рассчитали по формуле:
C = (D532 – D580) . 6 . 1000/155
Результаты 3 экспериментов представлены в таблице 1. Было обнаружено, что в препарате Эссенциале® Форте Н содержится наименьшее количество ТБКЧП, а в препарате Эссливер Форте – наибольшее количество (табл. 2).
Во всех образцах определяется фосфатидилхолин. Однако в образце Эссливер Форте помимо него присутствуют и другие фосфолипиды. Вещества нефосфолипидной природы зафиксированы во всех трех образцах, однако в Эссливер Форте их количество выше.
Обсуждение результатов
Все исследованные препараты имеют разную максимальную суточную дозу ЭФ. Все они производятся в Германии. Содержание ФХ в исследуемых препаратах представлено в таблице 3.
Максимальная рекомендованная суточная доза ФХ в Эссенциале® Форте Н превышает более чем в 2 раза таковую Эссливера Форте и Фосфоглива. Фосфоглив содержит второй активный компонент тринатриевой соли глицирризиновой кислоты (35 мг на капсулу). Глицирризиновая кислота (глицират) выделяется из экстракта корней солодки (лакричника), относится к стероидным сапонитам. Молекула глицирризиновой кислоты имеет фрагмент, схожий по строению с вырабатываемыми корой надпочечников гормонами (кортизон и др.). Поэтому применение глицирризиновой кислоты в дозах, превышающих терапевтические, приводит к серьезным побочным эффектам.
Нельзя не учитывать, что глицират, применяемый внутрь в течение длительного периода (более 6 нед.), может вызвать симптомы интоксикации: головную боль, летаргию, повышенное давление, отеки, выведение калия из организма и даже остановку сердца. Эти побочные эффекты напоминают действие кортикостероидных препаратов и обусловлены тем, что глицират препятствует распаду в организме естественных стероидов надпочечников. Таким образом, препараты, содержащие глицирризиновую кислоту, должны быть отнесены к препаратам строго рецептурного отпуска [12].
Препарат Эссливер Форте помимо ЭФ содержит целый ряд витаминов (В1, В6, В12) достаточно в высоких дозах. Поэтому фармакологи не рекомендуют его для длительного применения (более 2 нед.) по причине возникновения отрицательных побочных эффектов: аллергических реакций, развития жировой дистрофии печени и гиперавитаминоза.
Эссенциале® Форте Н имеет наибольшую дозировку ФХ в максимальной рекомендованной суточной дозе при отсутствии дополнительных активных ингридиентов, оказывающих побочное действие. Гепатопротекторная активность достигается главным образом за счет восстановления клеточных мембран печени, этот процесс практически не сопровождается побочными эффектами.
Анализ накопления продуктов перекисного окисления показывает, что наименьшее их содержание наблюдается в Эссенциале® Форте Н, а наибольшее – в Эссливер Форте. Процесс накопления продуктов перекисного окисления определяется: параметрами технологии выделения ЭФ, условиями его хранения, параметрами технологии производства готовой формы препарата, условиями хранения препарата. Так как источник ЭФ для описываемых препаратов производят в Германии, то, по-видимому, накопление продуктов перекисного окисления зависит только от условий транспортировки и хранения исходного сырья и параметров производства и хранения готовых лекарственных форм препаратов. Следовательно, только Эссенциале® Форте Н, производимый в Германии, может содержать наименьшее количество продуктов перекисного окисления, т.к. производство сырья и готовой продукции максимально приближены географически, а ЭФ как сырье имеет недлительный срок хранения. Производство в Уфе (Фосфоглив) и в Нижнем Новгороде (Эссливер Форте) может не иметь таких условий, и, по–видимому, вследствие этого эти препараты имеют большее содержание продуктов перекисного окисления.
Накопление продуктов перекисного окисления, в особенности малонового диальдегида, приводит при применении к межмолекулярным сшивкам с белками. Этот процесс проходит неконтролируемо, результатом являются аллергические реакции, нагрузка на печень при их утилизации в организме. Содержание продуктов перекисного окисления должно сказываться на скорости и пути метаболизма ЭФ в организме человека.
Выводы
1. При сравнительном анализе накопления продуктов перекисного окисления в изучаемых препаратах было показано, что Эссенциале® Форте Н имеет наименьшее содержание продуктов перекисного окисления, а наибольшее их содержание отмечено в препарате Эссливер Форте.
2. На основании анализа собственных результатов и литературных данных можно сделать вывод о том, что сравниваемые препараты имеют различные механизмы биологического активного и побочного действия:
• Эссенциале® Форте Н – однокомпонентный препарат с высоким содержанием полиненасыщенного фосфатидилхолина, основной механизм биологической активности которого заключается в восстановлении клеточных мембран печени;
• Эссливер Форте – препарат с невысоким содержанием фосфатидилхолина, биологическую активность которого дополняет комплекс витаминов группы В, включенный в его состав. Однако длительное применение указанного комплекса может отрицательно сказаться на терапии жировой дистрофии печени и служить причиной аллергических реакций;
• Фосфоглив – препарат с невысоким содержанием ФХ, биологическую активность которого дополняет присутствие в его составе глицирризиновой кислоты. Однако эта добавка при лечении препаратом более 6 нед. способна вызывать ряд симптомов интоксикации.
Статья опубликована в РМЖ, 2010, № 6, с. 352–354.
Литература
1. Gunstone F.D., Padley F.B. Lipid Technologies And Applications. New York, 1997.
2. Vasilenko I.A., Krasnopolskij Yu.M., Stepanov A.E., Shvets V.I. Problems and prospects of phospholipid production // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1998.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. М., 2005.
4. Abe N., Ebina T., Ishida N. Interferon induction by glycyrrhetinic acid in mice // Microbiol. Immu-nol. 1982. Vol. 26. P. 535.
5. Shinada M., Azuma M., Kawai H. et al. Enhancement of interferon– production in glycyrrhizin–treated human peripheral lymphocytes in response to concanavalin A and to surface antigen of he-patitis B virus // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1986. Vol. 181. P. 205.
6. Krahenbuhl S., Hasler F., Frey B.M. et al. Kinetics and dinamics of orally administreted 18 beta–glycyrrhetinic acid in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 78. P. 281.
7. Arase Y., Ikeda K., Murashima N., Chayama K. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chro-nic hepatitis C patients // Cancer. 1997. Vol. 79( 8). P.1491.
8. Miyake K., Tango T., Ota Y. et al. Efficacy of Stronger Neo–Minophagen C compared between two doses administered three times a week on patients with chronic viral hepatitis // J. Gastroenterol. He-patol. 2002. Vol.17 (11). P. 1198.
9. Zhang L., Wang B. Randomized clinical trial with two doses (100 and 40 ml) of Stronger Neo–Minophagen C in chinese patients with chronic hepatitis B // Hepatology Research. 2002. Vol. 24 (3). P. 220.
10. Tsubota A., Kumada H., Arase Y., Chayama K., Saitoh S., Ikeda K., Kobayashi M., Suzuki Y., Murashima N. Combined ursodeoxycholic acid and glycyrrhizin therapy for chronic hepatitis C virus in-fection: a randomized controlled trial in 170 patients // European journal of gastroenterology & hepa-tology. 1999. Vol. 11 (10). P. 1077.
11. Kumada H.. Long–term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin [Stronger Neo–Minop-hagen C (SNMC)] for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Oncology. 2002. Vol. 62 (1). P. 94.
12. Молоковский Д.С., Эсауленко Е.В., Павлова О.О. Хронический гепатит С: принципы и пер-спективы фитотерапии // Инфекционные болезни. 2006. № 7. С. 320.
