.gif)
Особую категорию больных составляют беременные, поскольку пик заболеваемости ВЗК отмечается между 20 и 30 годами жизни и, как правило, приходится на период деторождения [1, 2]. По данным Европейской организации
по изучению БК и ЯК (European Crohn’s and Colitis Organi-sation), фертильность, т. е. способность зачать ребенка, у женщин с ВЗК такая же, как и у здоровых женщин, за исключением пациенток с выраженной активностью воспалительного процесса, непрерывно рецидивирующим течением заболевания, перенесших хирургическую резекцию с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (ИАРА) [2, 7]. Однако в литературе имеются достаточно разнородные данные о частоте бесплодия у женщин с ВЗК: от 5–14%, что соответствует частоте бесплодия в общей популяции, до 32–42% [7–9].
Возможно, это связано со сложностью интерпретации
результатов исследований фертильности при ВЗК, связанной с осознанным отказом больных от планирования беременности, как правило, из-за страха, и именно эта «добровольная бездетность» затрудняет анализ данных.
Главный вопрос, который беспокоит женщин с ВЗК на этапе планирования беременности, – будут ли лекарственные препараты, которые они принимают, оказывать неблагоприятное воздействие на плод [8]. Недостаточная информированность по этому поводу может привести к трагическим последствиям, с одной стороны, к несоблюдению необходимого режима или полному прекращению терапии, с другой стороны – к необоснованному принятию решения о прерывании беременности в случае ее возникновения [3, 7–9]. Учитывая это, каждый врач, который наблюдает пациенток с БК или ЯК, должен иметь четкое представление обо всех лекарственных средствах, использующихся для индукции и поддержания ремиссии заболевания, в т. ч. во время беременности.
Необходимо всегда помнить о том, что прекращение лечения ВЗК и развитие на этом фоне обострения представляют больший вред для плода, чем продолжение терапии любыми препаратами [3, 6]. Тем не менее тактика ведения беременной с ВЗК должна выбираться строго индивидуально в каждом конкретном случае, с учетом тщательной оценки всех возможных рисков как со стороны матери, так и со стороны плода.
Остановимся подробнее на возможности применения у беременных основных групп препаратов для лечения ВЗК. Обобщенная информация представлена в таблице 1.
Препараты 5-аминосалициловой кислоты
Механизм действия 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) до конца полностью не раскрыт, несмотря на то, что эта группа препаратов имеет самую долгую историю применения и доказанную эффективность в лечении ВЗК [3]. Установлено, что 5-АСК хорошо абсорбируется клетками кишечного эпителия, создавая высокую концентрацию препарата в слизистой оболочке, при этом уровень препарата в системной циркуляции остается низким независимо от пути введения, что объясняет хорошую переносимость аминосалицилатов больными [10, 11]. Предполагается, что 5-АСК воздействует на группу ядерных рецепторов PPARγ (рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами), которые осуществляют контроль над воспалением, процессами пролиферации и апоптоза кишечного эпителия [11]. Кроме того, 5-АСК воздействует на метаболизм арахидоновой кислоты, а именно: подавляет активность липоксигеназы, в результате чего снижается продукция провоспалительных цитокинов, осуществляется антиоксидантное действие и уменьшается продукция свободных радикалов [3, 11].
Сульфасалазин – первый препарат из этой группы, появившийся на фармацевтическом рынке, представляет собой соединение активного метаболита 5-АСК (месалазина) и остатка сульфапиридина, с действием которого и связано развитие достаточно широкого спектра нежелательных побочных реакций [3]. Известно, что сульфапиридин влияет на обмен фолиевой кислоты, чрезвычайно необходимой для развития нервной системы плода и обмена веществ в ней, поэтому прием сульфасалазина требует дополнительного назначения препаратов фолиевой кислоты [12, 13]. Первоначальные опасения, связанные с желтухой новорожденных, не подтвердились в проведенных позднее исследованиях [3, 12].
Кроме того, у мужчин сульфасалазин вызывает олигоспермию, снижение подвижности и морфологические изменения сперматозоидов, что приводит к обратимому бесплодию [14, 15]. Качество спермы восстанавливается через 2 мес. (после полных двух циклов сперматогенеза) на фоне отмены препарата или при переходе на другой препарат 5-АСК [3, 15]. На фертильность у женщин сульфасалазин влияния не оказывает, однако имеются сведения о повышении риска врожденных уродств при воздействии препарата в период зачатия и в I триместре, поэтому рекомендуется прекратить данную терапию за 3 мес. до зачатия или заменить на альтернативный препарат 5-АСК [3, 16].
Большинство препаратов «чистого» месалазина безопасны для применения во время беременности, хотя имеются единичные сообщения о выявлении у младенцев интерстициального нефрита и почечной недостаточности вследствие пренатального воздействия препарата [17]. Метаанализ 7 исследований, объединивший наблюдение за течением беременности у 2200 пациенток с ВЗК, из которых 642 получали препараты месалазина и 1158 – не получали, не выявил различий между группами по частоте регистрации врожденных аномалий плода или преждевременных родов [18].
В экспериментальных исследованиях на животных прием препаратов месалазина, покрытых оболочкой из дибутилфталата, связывают с дефектами формирования скелета, расщеплением неба и аномалиями развития мужской репродуктивной системы [19]. Оценка риска развития вышеуказанных нарушений у людей не проводилась. Однако установлено, что концентрация метаболита дибутилфталата в сыворотке крови у женщин в 200 раз выше, чем у мужчин, поэтому во время беременности рекомендуется рассмотреть возможность замены данного препарата на альтернативный [20].
В случаях изолированного или преимущественного поражения прямой кишки при ВЗК нередко назначают местные формы месалазина в виде ректальных свечей и ректальных клизм, тем не менее информации о течении беременности у пациенток, получавших данную терапию, практически нет. В акушерской практике существует мнение о том, что ректальное введение любого препарата может стимулировать сокращения матки, а следовательно, повышать риск невынашивания беременности или преждевременных родов [3].
Глюкокортикостероиды
Длительное время глюкокортикостероиды (ГКС) применялись в качестве средств первой линии терапии ВЗК, однако их многочисленные побочные эффекты, особенно при продолжительном приеме, значительно сузили круг показаний, и сегодня ГКС используются исключительно короткими курсами (не более 12 нед.) с целью индукции ремиссии [1, 2].ГКС имеют широкий спектр противовоспалительного действия, затрагивающий внутриклеточные, иммунные и биохимические механизмы. Препараты данной группы связываются со специфическими высокоаффинными глюкокортикоидными рецепторами (ГКР), после чего транслоцируются в ядро клетки, где взаимодействуют с чувствительными элементами ДНК и приводят к подавлению генов, кодирующих экспрессию воспалительных белков [5, 11]. В свою очередь активированные ГКР могут непосредственно блокировать главный воспалительный фактор транскрипции NF-kB [6, 11]. Кроме того, ингибируя активность NO-синтетазы, ГКС снижают образование окиси азота, которая усиливает отек и лейкоцитарную инфильтрацию в очаге воспаления [11]. И наконец, ГКС подавляют активность фосфолипазы и дальнейший каскад метаболизма арахидоновой кислоты с образованием простагландинов, гидроперекисей и лейкотриенов [9, 11].
ГКС могут повышать риск расщелины верхней губы и неба у ребенка при их приеме женщиной в I триместре, поэтому эти препараты не рекомендуется назначать в начале беременности [3]. При необходимости, в случае тяжелого течения ВЗК, их можно назначать во II и III триместрах. Есть сведения о повышении риска преждевременного разрыва плодных оболочек и развития надпочечниковой недостаточности у беременных на фоне приема ГКС [21]. Известно, что фторированные стероиды (дексаметазон, бетаметазон) не инактивируются плацентой и легко проникают в кровоток плода, что теоретически может способствовать более частому развитию побочных эффектов, тогда как нефторированные стероиды (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон) метаболизируются плацентой и оказывают меньшее воздействие на плод, поэтому именно им следует отдавать предпочтение при лечении ВЗК у беременных [3, 22]. Кроме того, подтверждено уменьшение показателей окружности головы, роста и веса новорожденных, чьи матери получали фторированные стероиды во время беременности [23].
В отношении перорального ГКС будесонида получен тератогенный и эмбриоцидный эффект у кроликов и крыс, характеризующийся повышением риска гибели плода, развития аномалий скелета и низкой массы тела новорожденного [3]. По данным D.B. Beaulieu et al., наблюдавших за 8 беременными пациентками с БК, которые получали будесонид в течение 1–8 мес., не были описаны ни побочные эффекты у матерей, ни врожденные аномалии у детей [24].
Тиопурины
К данной группе препаратов относятся азатиоприн и 6-меркаптопурин. В организме человека азатиоприн метаболизируется и превращается в 6-меркаптопурин, поэтому они имеют примерно равную эффективность и токсичность [6, 11].Тиопурины нарушают передачу сигналов, необходимых для активации Т-лимфоцитов, что способствует снижению образования естественных киллеров, цитотоксичных Т-лимфоцитов и редуцированию в целом реакций клеточного иммунитета [9, 11].
Большинство исследований у людей не выявляют значимых различий по частоте врожденных пороков, опухолей или инфекций у плода при применении тиопуринов во время беременности. В некоторых европейских руководствах есть указание на то, что тиопурины безопасны для применения у беременных [25].
Единичные исследования говорят о повышении риска преждевременных родов, снижении массы тела при рождении и развития дефектов межжелудочковой или межпредсердной перегородки, при этом в качестве отягощающего фактора отмечена высокая активность ВЗК [26]. В исследовании В. Jharap et al. сообщается об анемии у новорожденных, матери которых принимали аналоги пуринов во время беременности [27]. Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о повышении риска расщелины неба, а также аномалий развития скелета и мочеполовой системы [28].
Антиметаболиты
Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, ингибирует зависимые от фолатов ферменты, необходимые для синтеза пуринов и пиримидинов; в высоких дозах ингибирует продукцию ДНК и обладает антипролиферативным действием, но дает серьезные побочные реакции [1, 2, 6, 11].Метотрексат нельзя применять во время беременности и необходимо отменить его за 6 мес. до планируемого зачатия, поскольку препарат вызывает гибель и врожденные уродства плода [3].
Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration) метотрексат отнесен к категории Х, что говорит о его доказанном отрицательном воздействии на плод человека, препарат запрещен для приема перед планируемым зачатием и во время беременности [3, 9].
Ингибиторы кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина иногда используются для индукции ремиссии тяжелых форм ВЗК, преимущественно ЯК, при неэффективности других способов лечения [1, 2]. «Терапия спасения» для индукции ремиссии с помощью ингибиторов кальциневрина (такролимуса или циклоспорина) позволяет избежать колэктомии у 82% больных с тяжелым гормонорезистентным колитом [1]. Эти препараты назначают также пациенткам после пересадки паренхиматозных органов, чтобы предотвратить отторжение трансплантата. Ингибиторы кальциневрина блокируют митотическую активность Т-лимфоцитов, снижают активность Т-хелперов 1 типа и продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-2, -3, -4 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [11].Исследования на животных показали наличие эмбрио- и фетотоксичности в виде уменьшения числа нефронов, развития прогрессирующей почечной недостаточности, системной гипертензии и дефектов межжелудочковой перегородки при воздействии высоких доз циклоспорина, в 2–5 раз превышающих рекомендованные для человека [3].
Исследований, касающихся применения ингибиторов кальциневрина у беременных женщин, относительно мало. Данные метаанализа 15 исследований терапии циклоспорином, проведенных у беременных с аутоиммунными заболеваниями или после пересадки органов, показали, что частота врожденных уродств совпадает с таковой в общей популяции [29]. Имеется отдельное сообщение об успешном применении циклоспорина для лечения беременной с фульминантным гормонорезистентным ЯК на 27-й нед. беременности [30]. Также описан клинический случай, когда ремиссия ЯК во время беременности поддерживалась препаратом такролимус [31].
Биологическая терапия
Прогресс в изучении молекулярных механизмов воспаления при ВЗК способствовал значительному прорыву в области консервативного лечения БК и ЯК – появлению биологической терапии. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) и Ассоциации колопроктологов России (АКР), биологические агенты используются только при среднетяжелом и тяжелом течении БК и ЯК как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противовоспалительными препаратами [1, 2]. Биологические препараты позволяют быстро достичь стойкой клинико-лабораторной, морфологической ремиссии ВЗК, в т. ч. и во время беременности [32, 33].Для индукции и поддержания ремиссии в лечении ВЗК используются две группы биологических препаратов: ингибирующие ключевую молекулу воспаления – антитела к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол) и блокирующие экспрессию так называемых «молекул адгезии» – антиинтегрины (натализумаб, ведолизумаб) [1–3, 11].
По данным регистра PIANO, применение биологических препаратов вплоть до III триместра беременности у пациенток с ВЗК не повышало риска развития аномалий плода, спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития или дефицита массы тела при рождении [32]. Известно, что молекулы большинства препаратов данной группы слишком большие, чтобы проникнуть через плаценту, тем не менее плацента способна активно накапливать и переносить существенное количество всех биологических препаратов в кровоток плода в III триместре беременности [3].
Антитела к фактору некроза опухоли α
Инфликсимаб представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, адалимумаб и голимумаб – полностью гуманизированные человеческие антитела [11, 33, 34]. Антитела к ФНО-α связывают и нейтрализуют данный воспалительный цитокин, фиксируют комплемент, индуцируют апоптоз Т-клеток, а также тормозят миграцию лейкоцитов [11]. Эти препараты не проникают через плацентарный барьер в I триместре беременности, но обнаруживаются в организме плода во II и III триместрах, а также в крови новорожденного в течение 6 мес. после рождения, поэтому их не рекомендуют принимать после 30-й нед. беременности, если достигнута ремиссия, чтобы избежать неонатальной иммуносупрессии [36]. Если ремиссия не достигнута, а активность процесса высока, препараты возможно принимать и в III триместре, но только если угроза для жизни матери превышает все имеющиеся риски для плода [33–35]. Частота развития неблагоприятных исходов беременности (самопроизвольный аборт, преждевременные роды, врожденные аномалии и задержка внутриутробного развития плода) у пациенток с ВЗК, получавших инфликсимаб, аналогична таковой у беременных женщин с ВЗК, не получавших терапию препаратами анти-ФНО-α [33, 34]. В регистре PIANO отсутствуют указания на повышение риска развития инфекции у новорожденных, матери которых лечились инфликсимабом, кроме тех случаев, когда инфликсимаб применялся в комбинации с азатиоприном [32]. Однако в литературе имеется описание случая смертельной инфекции после введения вакцины БЦЖ ребенку, подвергшемуся внутриутробному воздействию инфликсимаба [37]. Учитывая этот факт, не рекомендуется вводить живые аттенуированные вакцины новорожденным в течение 6 мес. после их рождения, пока биологический препарат еще может циркулировать в организме [3].Исследования адалимумаба, проведенные на животных моделях, не указывают на повышенный акушерский риск или тератогенный эффект [38]. Препарат активно переносится через плаценту, тем не менее нет сведений о развитии врожденных аномалий плода у беременных женщин, получавших адалимумаб [39].
Информации о безопасности применения голимумаба во время беременности недостаточно, данных о его применении у обозначенной категории женщин в настоящее время нет. В экспериментальных исследованиях репродуктивной функции животных на фоне применения голимумаба нежелательные явления отмечены не были [3, 40].
Цертолизумаба пэгол (ЦЗП) является пегилированным Fab-фрагментом гуманизированного анти-ФНО-α моноклонального антитела [11, 33]. Этот Fab-
фрагмент проникает через плаценту путем пассивной диффузии, поэтому концентрация препарата в пуповинной крови плода гораздо ниже, в отличие от таковой при применении инфликсимаба, адалимумаба или голимумаба, и препарат не обнаруживается в плазме крови новорожденного [11, 41, 34, 35]. Анализ течения 47 беременностей на фоне терапии ЦЗП, по регистру PIANO, показал отсутствие нежелательных последствий для плода, но необходимы дополнительные данные, чтобы полностью оценить безопасность препарата [32]. Тем не менее в настоящее время ЦЗП рассматривается как наиболее оптимальный биологический препарат для беременной с ВЗК, особенно в III триместре [6, 9, 41].
Антиинтегрины
Антитела к интегринам также имеют доказанную эффективность при лечении ВЗК. Натализумаб представляет собой гуманизированные IgG4 антитела против молекулы адгезии – α4-интегрин [11]. В настоящее время энтузиазм по поводу применения натализумаба, использовавшегося изначально для лечения рассеянного склероза и только позже для БК, быстро прошел с появлением сообщений о развитии инвалидизирующих и смертельных случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [42]. Последующие исследования установили, что это заболевание является осложнением инфекции вирусом Джона Каннингема, и современная тактика требует исключения заражения данным вирусом перед назначением препарата [3].В отношении возможности применения натализумаба у беременных сведений недостаточно. В эксперименте показано, что введение обезьянам дозы препарата, в 2,3 раза больше рекомендуемой для человека, вызывает анемию, тромбоцитопению, атрофию печени, селезенки и тимуса у плода [3]. В проспективном наблюдении за течением 13 беременностей у женщин, получавших натализумаб по поводу рассеянного склероза в III триместре, были выявлены легкие и среднетяжелые гематологические нарушения у 10 из 13 детей [43]. В инструкции к препарату указано, что натализумаб следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Следует отметить, что во многих странах, в т. ч. и на территории Российской Федерации, препарат имеет только одно показание для применения – рассеянный склероз.
Ведолизумаб – препарат нового поколения, в 2014 г. одобрен для лечения ВЗК в США и странах Евросоюза, в 2016 г. – в России [44]. Представляет собой рекомбинантные антитела IgG1, которые связываются с α4β7-интегрином и блокируют миграцию лейкоцитов селективно в стенке кишечника, чем препятствуют развитию воспалительного процесса в ней [11]. Поскольку препарат действует исключительно в кишке, случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не описаны и не ожидаются [3, 44]. Имеющиеся данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности ведолизумаба, его низкой иммуногенности и большой частоте устойчивого ответа пациентов на лечение данным препаратом [44].
Ведолизумаб, аналогично препаратам анти-ФНО-α, проникает через плаценту, концентрация линейно нарастает с течением беременности, достигая максимума в III триместре [6, 9, 44]. Нет тератогенного действия у животных, подвергавшихся воздействию высоких доз ведолизумаба, в 20 раз превышающих рекомендуемые дозы у человека [3, 44]. На сегодняшний день данные о безопасности применения ведолизумаба у беременных женщин отсутствуют, однако создан регистр исходов беременности [3].
Заключение
Влияние ВЗК на течение беременности определяется активностью воспалительного процесса на момент зачатия или во время беременности, особенно в I триместре. Женщины с обострением ВЗК в указанные периоды составляют группу высокого риска по развитию неблагоприятных исходов беременности и перинатальных осложнений. Как правило, обострения БК и ЯК связаны с отсутствием адекватной терапии или с полным отказом от приема препаратов, поэтому принципиально важным моментом курации пациенток репродуктивного возраста является подбор оптимальных схем лечения, позволяющих поддерживать ремиссию заболевания как на этапе планирования беременности, так и при ее наступлении.Широкий выбор лекарственных средств для терапии ВЗК открывает перед врачами большие возможности, при этом тактика ведения беременных с данной патологией требует особого дифференцированного подхода и должна определяться строго индивидуально в каждом конкретном случае после тщательной оценки всех имеющихся рисков.
