Данная проблема чрезвычайно актуальна и для России. Согласно результатам исследования DIREG_L_01903, частота развития НАЖБП в России достаточно высока и составляет около 27%. Каждый третий пациент, посещающий терапевта, нуждается в лечении, которое позволило бы предотвратить развитие как метаболического синдрома (МС), так и стеатоза печени [3].
НАЖБП может развиваться в любом возрасте. Наиболее часто пациенты с НАЖБП – это женщины среднего возраста, хотя некоторые исследования говорят о преобладании данного заболевания у мужчин [1]. Ожирение, сахарный диабет (СД) 2–го типа и гиперлипидемия являются основополагающими состояниями, наиболее часто ассоциированными с развитием НАЖБП. В опубликованных исследованиях было показано, что наличие ожирения у пациентов с НАЖБП было выявлено в 30–100% случаев, СД 2–го типа – в 10–75%, гиперлипидемии – в 20–92%. Наследственная предрасположенность к стеатогепатиту (СГ) или криптогенному циррозу также может рассматриваться как фактор риска развития НАЖБП.
НАЖБП представляет собой самостоятельную нозологическую единицу и протекает в двух основных формах: жировая дистрофия печени и неалкогольный (или метаболический) стеатогепатит (НАСГ). Согласно современным представлениям, НАЖБП рассматривают как поражение печени в рамках МС, объединяющего также абдоминально–висцеральное ожирение, СД 2–го типа, дислипидемию, артериальную гипертензию (АГ), ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца (ИБС), поликистозную болезнь яичников и ряд других патологических состояний. Общей патогенетической основой этих расстройств является феномен инсулинорезистентности (ИР) [1].
История изучения HАЖБП берет начало в XIX в. В 1884 г. Frerichs описал изменения в печени у больных «сахарной болезнью». В 1970–х гг. был установлен факт возможного развития ЦП как следствия жировой дистрофии. Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые было сформулировано Ludwig и соавт. в 1980 г. при изучении характера изменений печени у больных с ожирением и СД 2–го типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах. До тех пор для обозначения подобных изменений длительное время использовали термины «пвсевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит» [4,5].
В 1950–х гг. произошла эволюция представлений о МС – от оценки его как состояния, повышающего риск развития СД 2–го типа, до понимания непрерывной и неразрывной связи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обмена, в основе которых лежит ИР. Была определена клиническая значимость МС, в несколько раз повышающего уровень сердечно–сосудистого риска, определяющего развитие НАЖБП, которую можно рассматривать в рамках МС, но имеющую и самостоятельное клиническое значение; неоднократно пересматривались диагностические критерии МС, которые становились все более жесткими [3].
НАЖБП является составляющей МС Х, который представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия. В основе их развития лежит ИР – снижение чувствительности тканей к инсулину. В развитии ИР имеют значение как фактор генетической предрасположенности (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина), так и определенные особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности. В результате снижения чувствительности клеток–мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки развития гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы (ПЖ) концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, гиперинсулинемия (ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР. Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (сальнике и брыжейке).
Абдоминальное ожирение (АО) является одним из ключевых моментов развития МС. Свободные жирные кислоты (СЖК), в большом количестве высвобождающиеся из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем – в системный кровоток. В печени СЖК активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и усугубляют ИР (эффект липотоксичности). В этих условиях секретируемое b–клетками количество инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР, развивается относительный дефицит инсулина. Неспособность b–клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к развитию нарушений углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем – после пищевой нагрузки и, наконец, – к СД 2–го типа.
В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции b–клеток ПЖ (эффект глюкозотоксичности), замыкая порочный круг. Избыточное поступление в печень СЖК, являющихся субстратами для синтеза триглицеридов, приводит к увеличению продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время элиминация ЛПОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР снижена вследствие уменьшения активности липопротеидлипазы. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), напротив, снижается, так как для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, высвобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров холестерина. В результате формируются более мелкие и плотные ЛПНП, характеризующиеся высокой степенью атерогенности.
Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при МС являются: гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и ЛПНП, изменение структуры ЛПНП и снижение уровня ЛПВП. Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции АД. ГИ оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+–обмена в гладкомышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Через локальную ренин–ангиотензиновую систему сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и приводит к развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД. Кроме того, при ИР нарушаются синтез и секреция оксида азота (NO) сосудистой стенкой. Учитывая, что NO, помимо вазодилатирующего действия, обладает также антиатерогенными свойствами, нарушение этого механизма может способствовать развитию не только АГ, но и атеросклероза [6].
Понимание важности НАЖБП и ее четкой ассоциации с МС повышает интерес к его предполагаемой роли в развитии и прогрессировании сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) (рис. 1). Достоверные факты свидетельствуют о том, что у пациентов с НАЖБП и ССЗ возникают более тяжелые и распространенные осложнения, чем у пациентов с ССЗ без НАЖБП.
НАЖБП, особенно ее некро–воспалительная форма, НАСГ, могут играть роль в патогенезе ССЗ посредством системного высвобождения некоторых воспалительных и гемостатических медиаторов, а также медиаторов оксидативного стресса, или посредством вклада НАЖБП в формирование ИР и атерогенной дислипидемии. Биологические механизмы, потенциально ответственные за усиленный атерогенез при НАЖБП, возможно, формируются в обширной висцеральной жировой ткани, и печень в данном случае выполняет роль мишени системных нарушений и является источником проатерогенных молекул, повреждающих сосудистое русло.
Воспаленная висцеральная жировая ткань выделяет молекулы, потенциально вовлеченные в развитие ИР и атеросклероза, включая СЖК, интерлейкин–6, фактор некроза опухоли альфа, моноцитарный белок хемотаксиса 1–го типа и другие провоспалительные цитокины. Как было показано, наличие воспаления в жировой ткани является одним из ранних шагов в цепочке событий, ведущих к ИР, особенно при ожирении и у людей с избыточным весом. Активация провоспалительных путей определяется цитокиновыми рецепторами.
Имеются также доказательства того, что у астеников возможными причинами формирования ИР могут быть как воспаление жировой ткани на ранних стадиях, так и накопление жировых клеток в скелетной мускулатуре и ингибирование каскада выработки инсулина. ИР в скелетной мышце является поворотным моментом, ассоциированным с ГИ в периферических и портальных венах, что способствует ИР со стороны печени и печеночному стеатозу (рис. 2) [4]. Для определения источников некоторых провоспалительных и прокоагуляционных медиаторов (таких как относительный вклад висцеральных адипоцитов и собственно печени), изучения других специфических механизмов, при помощи которых НАЖБП и НАСГ могут способствовать развитию и прогрессированию ССЗ, требуются дальнейшие исследования.
Клиническая картина НАЖБП не характеризуется наличием яркой симптоматики. Пациенты с жировой дистрофией, как правило, не предъявляют жалоб. Симптомы неспецифичны и коррелирует со степенью активности заболевания. У большинства больных поражение печени выявляют при обследовании по поводу других проявлений МС.
Интересны результаты исследований по изучению взаимосвязи между наличием НАЖБП и средней толщиной интимы каротидных артерий. Было установлено, что пациенты с НАЖБП имеют увеличенную толщину интимы данных сосудов по сравнению с пациентами контрольной группы с отсутствием стеатоза, что является достоверным маркером субклинического атеросклероза. Направленное изучение и метаанализ 7 перекрестных исследований с участием 3497 пациентов подтвердили, что НАЖБП, диагностированная по данным ультразвукового исследования (УЗИ), является четко ассоциированной с увеличенной толщиной интимы каротидных артерий и наличием каротидных атеросклеротических бляшек [7,8]. Метарегрессионный анализ показал, что уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма–глутаминтрансферазы (ГГТ) четко коррелировали с толщиной каротидных артерий (p<0,00006). В 5 исследованиях с участием 3212 пациентов было показано, что выявление наличия бляшек в сонных артериях было наиболее частым у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой. Авторы показали, что толщина интимы каротидных артерий была в среднем на 13% больше по сравнению с контрольной группой, и предлагают использовать этот параметр в диагностических целях для данной группы пациентов [9].
Аналогичные данные были получены и в исследовании 2006 г., где было показано, что толщина интимы каротидных артерий была наиболее высокой у пациентов с НАСГ, средней – у пациентов со стеатозом, наименьшей – в контрольной группе здоровых добровольцев, ранжированной по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). На рисунке 2 показана средняя (плюс–минус стандартное отклонение) толщина интимы коронарных артерий по данным УЗИ у здоровых добровольцев, пациентов со стеатозом и пациентов с НАСГ. Авторы оценили среднюю толщину интимы коронарных артерий при помощи УЗИ у 85 пациентов, у которых НАЖБП была доказана при биопсии, и сравнили результаты с аналогичными параметрами, выявленными у 160 здоровых добровольцев. Данные были ранжированы по возрасту, полу и ИМТ.
Авторы установили, что у пациентов с НАЖБП имеется значительно более высокая средняя толщина интимы каротидных артерий (1,14±0,20 и 0,82±0,12 мм соответственно; p<0,001), чем у пациентов контрольной группы. Также было выявлено, что средняя толщина интимы каротидных артерий была четко ассоциирована со степенью стеатоза, некровоспаления и фиброза среди пациентов с НАЖБП (p<0,001). Авторы также сделали заключение, что выраженность печеночной гистопатологии среди пациентов с НАСГ четко коррелировала с ранним атеросклерозом каротидных артерий, вне зависимости от классических факторов риска ССЗ, ИР и наличия МС [10].
На рисунке 3 показана средняя толщина интимы коронарных артерий у пациентов с НАСГ в зависимости от гистологической стадии фиброза печени (от 0 (отсутствие фиброза) до 3 (стадия выраженного фиброза)). Пациенты с циррозом (т.е. пациенты с 4–й стадией фиброза) не были включены в исследование. Все данные были отсортированы согласно возрасту, полу, курению в анамнезе, ИМТ, окружности талии (ОТ), АГ, наличию СД, уровням ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов, ИР.
Также интересны результаты исследований, подтверждающих данные, что пациенты молодого возраста с НАЖБП без ожирения, СД или АГ имеют эхокардиографические черты ранней дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Авторы исследовали 38 пациентов с НАЖБП моложе 55 лет и с нормальными результатами нагрузочного теста, сравнив их данные с данными пациентов из контрольных групп, ранжированных по возрасту и полу. Всем пациентам было проведено допплеровское эхокардиографическое исследование. У пациентов с НАЖБП при отсутствии морбидного ожирения, АГ и СД были обнаружены изменения геометрии ЛЖ средней степени и ранние признаки диастолической дисфункции ЛЖ [11]. Также исследования показали, что смертность среди пациентов с НАЖБП выше, чем в общей популяции, и ассоциирована с сопутствующими ССЗ и дисфункцией печени [4].
Soderberg с соавт. недавно подтвердили, что НАСГ (не стеатоз) был ассоциирован с повышенной заболеваемостью «от всех причин» и от ССЗ, в частности, среди пациентов с НАЖБП, наблюдавшихся в течение 21 года. Исследование было проведено в Швеции, его основной целью было установить частоту развития НАЖБП в популяции пациентов, которым была проведена биопсия печени с 1980 по 1984 г. по причине подъема уровня ферментов печени, и для оценки смертности среди пациентов с НАЖБП по сравнению с общей популяцией.
При включении в исследование 256 пациентов (из которых мужчины составили 61%) имели средний возраст 45±12 лет. Жировая болезнь печени была выявлена у 143 из них, включая 25 (10%) пациентов с алкогольной жировой болезнью печени и 118 (46%) пациентов с НАЖБП, из которых у 51 (20%) был определен НАСГ и у 67 (26%) – неалкогольный стеатоз (НАС). Изменения, характерные для ЦП, были обнаружены у 9% пациентов при включении в исследование. В течение периода наблюдения 113 (44%) пациентов из общей популяции и 47 (40%) из 118 пациентов, у которых диагностирована НАЖБП, умерли. Среди 113 смертей 37 были ассоциированы с ССЗ и 16 – с заболеваниями печени [12].
Огромное количество популяционных исследований, которые используют повышенный уровень печеночных ферментов как маркер НАЖБП, показали, что данная патология ассоциирована с повышенным риском ССЗ вне зависимости от употребления алкоголя и количества факторов риска ССЗ. В анализе 11 проспективных исследований Fraser et al. подтвердили, что повышение уровня сывороточной ГГТ было независимым и долгосрочным предвестником возникновения сердечно–сосудистых событий как у мужчин, так и у женщин [13].
При исследовании 2961 женщины в Великобритании было показано, что изменение уровня ГГТ на 1 Ед/л было ассоциировано с возрастающей вероятностью ИБС и инсульта, хотя механизм, лежащий в основе данной корреляции, остается не совсем ясным. Метаанализ только двух проспективных исследований, которые использовали повышенный уровень сывороточной АЛТ как маркер НАЖБП, не показал какой–либо независимой ассоциации с исходами ССЗ [13].
Последнее по времени популяционное исследование с участием 4160 пациентов среднего возраста (Haring et al.) показало, что УЗИ печени было чрезвычайно важной диагностической процедурой у пациентов с повышенным уровнем ГГТ не только для диагностики НАЖБП, но и для лучшего выявления рисков развития ССЗ. Среди участников данного исследования было 2044 мужчин и 2116 женщин, у которых не были выявлены гепатит В и С или ЦП. Стеатоз печени определялся при наличии повышенного уровня ГГТ (>80%) и признаков гиперэхогенности печени при УЗИ. В течение периода наблюдения, равного 29 810 человеко–лет (медиана 7,3 года), 307 пациентов (7,5%) умерли (смертность на 1000 человеко–лет составила 0,86). Повышенный уровень ГГТ был ассоциирован с повышенным риском смертности у мужчин (HR 1,49; 95% ДИ, 1,08–2,05), но не у женщин (HR 1,30; 95% ДИ, 0,80–2,12). Данная ассоциация была более выражена у пациентов с ЦП (HR 1,98; 95% CI, 1,21–3,27) [14].
На сегодня данные опубликованных проспективных исследований свидетельствуют, что пациенты с НАЖБП имеют множественные факторы риска развития ССЗ и что ССЗ является более частой причиной смерти, чем заболевание печени, у данных пациентов, особенно у тех, у кого имеется НАСГ. Также было доказано, что НАЖБП ведет к повышенному риску ССЗ как у пациентов без СД, так и у пациентов с СД 2–го типа. Взаимосвязь между НАЖБП, АО и ИР затрудняет определение причинно–следственной связи между повышенным риском ССЗ среди пациентов с НАЖБП.
Стратегии лечения НАЖБП и ССЗ являются похожими и направлены на уменьшение ИР и модификацию ассоциированных факторов кардиометаболического риска. В большинстве случаев НАЖБП характеризуется благоприятным течением, необходимость в активном лечебном вмешательстве возникает только у пациентов, у которых отмечается прогрессирование заболевания или высокий риск его прогрессии.
Недостаток данных больших рандомизированных контролируемых исследований с конечными точками по последующей оценке гистологической картины и ССЗ не позволяют дать точные рекомендации по лечению НАСГ. Текущие рекомендации заключаются в необходимости снижения веса посредством диеты и физических упражнений и лечения отдельных компонентов МС с использованием терапии, которая может благоприятно воздействовать на печень. Это бариатрическая хирургия при ожирении, инсулин–сенситайзеры (метформин и тиазолидиндионы) для СД 2–го типа и препараты для контроля АГ.
Лечение необходимо начинать с отмены препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать стеатоз печени. Лечение и/или профилактика состояний, ассоциированных с развитием НАЖБП (ожирение, СД 2–го типа, гиперлипидемия), приведут к улучшению состояния печени. Установлено, что быстрое уменьшение массы тела закономерно вызывает повышение активности НАСГ, при этом, несмотря на отсутствие нарастания стеатоза гепатоцитов, развиваются центральные некрозы долек, увеличивается выраженность центрального портального воспаления и перицеллюлярного фиброза, в то же время активность трансаминаз нередко снижается или нормализуется. Уменьшение массы тела на 11–20 кг в год оказывает благоприятное влияние на выраженность стеатоза, воспаления и фиброза печени. Эффективным и безопасным признано уменьшение массы тела на более чем 1,6 кг в неделю, которое достигается при энергетической ценности пищи 25 кал/кг/сут. и активном выполнении физических упражнений [5].
Имеются данные о влиянии краткосрочной и длительной диет на динамику АО у пациентов с МС. В исследование были включены 60 пациентов с МС (36 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 21 до 65 лет. ОТ у женщин составил 108,8±10,1 см, у мужчин – 113,9±10,9 см; ИМТ – 33,4±4,9 кг/м2; ИР по методу НОМА – 5,82±3,64. Пациенты в течение 3 нед. придерживались гипокалорийной диеты в условиях стационара, а в дальнейшем 6 мес. соблюдали диету самостоятельно.
За период пребывания в клинике на фоне 3–недельной диеты у больных с МС (и у мужчин, и у женщин) статистически значимо снизились значения ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ (обхват бедер) (р<0,0003), причем у мужчин показатели АО (DОТ 4,38±1,7 см, DОТ/ОБ 0,03±0,01) снизились значительнее, чем у женщин (DОТ 3,7±2,0 см, DОТ/ОБ 0,027±0,01). В целом у больных с МС более значительное снижение показателей АО выявлено при соблюдении краткосрочной диеты в клинике в сравнении с таковым через 6 мес. У женщин через 6 мес. отмечена тенденция к уменьшению ОТ и соотношения ОТ/ОБ. У мужчин такой тенденции не наблюдалось, и даже выявлено статистически значимое увеличение ОТ через 6 мес. в сравнении с этим показателем при выписке из клиники (р=0,02).
Фармакотерапия НАЖБП должна быть направлена на пациентов с НАСГ, имеющих наиболее высокий риск прогрессии заболевания. Статины могут быть полезными для пациентов с НАСГ, однако они могут назначаться без опасений при СД и высоком сердечно–сосудистом риске, т.к. отсутствуют доказательства того, что при НАЖБП имеется повышенная опасность развития статин–индуцированной гепатотоксичности или что статины ассоциированы с повышенной частотой печеночного стеатоза или изменением уровня сывороточной АЛТ [15]. Предварительные данные также подтверждают роль антиоксидантов, антицитокиновых агентов и гепатопротекторов, включая желчные кислоты. Однако имеется недостаточно данных относительно использования данных препаратов в качестве стандартной терапии у пациентов с НАЖБП.
Неизвестно, будет ли улучшение состояния при неалкогольной болезни печени предупреждать или замедлять развитие и прогрессирование ССЗ. Однако доказана прогностическая ценность НАЖБП в определении степени сердечно–сосудистого риска. Кроме того, четкая ассоциация между НАЖБП и сердечно–сосудистым риском диктует необходимость тщательного мониторинга и оценки риска ССЗ у всех пациентов с НАЖБП. Такие пациенты, особенно с НАСГ, нуждаются не только в раннем лечении заболевания печени, но и в ранней и агрессивной терапии, направленной на факторы риска ССЗ, так как многие пациенты с более тяжелыми формами НАЖБП могут умереть от ССЗ до прогрессирования заболевания печени.
Препаратом выбора среди гепатопротекторов группы эссенциальных фосфолипидов (ФЛ) в настоящее время является Эслидин® – комбинированный препарат, содержащий в своем составе в качестве активных компонентов ЭФЛ (липоид ППЛ–400, в пересчете на 100–процентное содержание полиненасыщенных ФЛ из соевого лецитина – фракция PPL) 300 мг и метионин 100 мг.
Метионин является незаменимой, жизненно необходимой аминокислотой, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи. В первую очередь метионин необходим для синтеза холина, повышение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся в печени триглицериды могут метаболизироваться до диацилглицерола. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую дефицитную по холину диету, в течение нескольких недель отмечалось значимое повышение в крови уровня АЛТ и ГГТП. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени. Напротив, добавление холина в форме летицина способствовало обратному развитию стеатоза печени у таких пациентов.
Метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный и гиполипидемический эффекты. Кроме того, метионин снижает концентрацию холестерина, участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислоты), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования.
Комбинированный гепатопротектор Эслидин® восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмен веществ в организме. Перспективным представляется применение препарата Эслидин® у больных с низким и умеренным сердечно–сосудистым риском, у пациентов с МС, ассоциированным с НАЖБП, назначение статинов которым имеет ряд ограничений. По рекомендациям ВНОК (2009 г.), повышение уровней АЛТ и АСТ с 3–кратным превышением верхней границы нормы является показанием для прекращения лечения статинами. В этом случае препаратами выбора могут являться ЭФЛ, в частности комбинированный гепатопротектор Эслидин®. Кроме того, применение Эслидина® совместно со статинами способствует нивелированию нежелательных эффектов данной группы препаратов [16].
Таким образом, НАЖБП рассматривается в настоящее время как проблема здоровья населения мирового масштаба. Увеличение заболеваемости и смертности от ССЗ также связано с наличием НАЖБП. На сегодняшний день имеется достаточно доказательств, свидетельствующих, что ССЗ являются лидирующей причиной смерти у пациентов с выраженной НАЖБП и что НАЖБП ассоциирована с увеличенным риском возникновения ССЗ, что неалкогольная болезнь печени, особенно ее некро–воспалительный вариант, и НАСГ являются не только маркерами ССЗ, но и могут быть вовлечены в его патогенез. Данный процесс реализуется путем системного высвобождения проатерогенных медиаторов из печени с признаками стеатоза и воспаления или посредством вклада неалкогольной болезни печени в формирование инсулиновой недостаточности и атерогенной дислипидемии, которые являются важными факторами риска ССЗ и требуют своевременной диагностики и лечения.

Литература
1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N Engl J Med. 2002. Vol. 346. Р. 1221–1231. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra011775.
2. Kotronen A., Yki–Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. Vol. 28. Р. 27–38. http://atvb.ahajournals.org/content/28/1/27
3. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома // Российские медицинские вести. 2010. № 2. http://www.m–vesti.ru/rmv/rmv210.html
4. Targher G., Day C.P., Bonora E. Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 1341–1350. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0912063#t=article
5. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2–е изд. М.: ООО «Издательский дом «М–Вести», 2005. 536 с.
6. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. М.: РГМУ им. Н.И. Пирогова. Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ. http://www.rmj.ru/articles_1214.htm.
7. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. Р. 2498–2500.
8. Kim H.C., Kim D., Huh K.B. Association between nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima–media thickness according to the presence of metabolic syndrome // Atherosclerosis. 2009. Vol. 204. Р. 521–525.
9. Sookoian S., Pirola C.J. Non–alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review // J Hepatol. 2008. Vol. 49. Р. 600–607.
10. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. Р. 1325–1330.
11. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment // J Clin Gastroenterol. 2006. Vol. 40. Р. 949–955.
12. Soderberg C., Stal P., Askling J. et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28–year follow–up // Hepatology. 2010. Vol. 51. Р. 595–602.
13. Fraser A., Harris R., Sattar N., Ebrahim S., Smith G.D., Lawlor D.A. Gamma–glutamyltransferase is associated with incident vascular events independently of alcohol intake: analysis of the British Women's Heart and Health Study and meta–analysis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007. Vol. 27. Р. 2729–2735 [Erratum, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. Vol. 28(2). Р. 14].
14. Haring R., Wallaschofski H., Nauck M., Dorr M., Baumeister S.E., Volzke H. Ultrasonographic hepatic steatosis increases prediction of mortality risk from elevated serum gamma–glutamyl–transpeptidase levels // Hepatology. 2009. Vol. 50. Р. 1403–1411.
15. Browning J.D. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study // Hepatology. 2006. Vol. 44. Р. 466–471.
16. Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени // Русский медицинский журнал. http://www.rmj.ru/articles_7995.htm.