Как часто в практике врача-терапевта и гастроэнтеролога возникает необходимость назначать гепатопротекторы? Каковы точки приложения препаратов этой категории? Большинство лекарственных препаратов для ХЗП имеют, как правило, патогенетическую направленность действия и в России традиционно относятся к препаратам гепатопротекторного действия (ПГПД). Говоря о точках приложения ПГПД, следует в первую очередь упомянуть алкогольные поражения печени (АПП). Алкогольный гепатит, развивающийся на фоне цирроза печени алкогольной этиологии, является одной из главных причин госпитализации больных с заболеваниями печени [1]. По данным ВОЗ, 4% всех болезней обусловлены действием алкоголя – одного из ведущих среди 26 изученных факторов риска смертности и заболеваемости во всем мире [2, 3]. Говоря о принципах терапии алкогольных поражений печени, следует указать, что, наряду с полным исключением алкоголя, активно изучаются возможности патогенетической терапии, в т. ч. с применением различных гепатопротекторов.
Достаточно часто обсуждается в клинической практике возможность и необходимость назначения гепатопротекторов у больных хроническими гепатитами В (ХГВ) и С (ХГС). Проблема ХГВ и ХГС – одна из самых серьезных в здравоохранении в целом. По данным ВОЗ, около 400 млн человек страдают ХГВ, число больных ХГС в мире составляет более 170 млн [4, 5]. При этом доказано, что вирусы гепатитов В и С являются важнейшими причинами не только хронических гепатитов, но циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Абсолютно бесспорной признана необходимость этиотропной противовирусной терапии (ПВТ) ХГВ и ХГС [4, 5].
При этом достаточно давно для замедления прогрессирования некровоспалительных и фибротических изменений в печени некоторые авторы рекомендуют антиоксиданты, цитокины, другие ПГПД минуя ПВТ при невозможности ее проведения по каким-либо причинам. В настоящее время, однако, убедительные данные свидетельствуют, что, не прибегая к ПВТ, лишь препаратами гепатотоксической направленности не остановить прогрессирование заболевания печени.
Еще одной точкой приложения ПГПД считаются лекарственные и токсические поражения печени (ЛПП). Распространенность лекарственных поражений печени в разных странах неодинакова и зависит от структуры применяющихся лекарств, дозировок и времени приема препаратов. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных [6, 7]. При ЛПП чаще всего рекомендуется использовать гепатопротективную терапию для предохранения печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада.
Научные изыскания последних десятилетий показали, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала серьезной проблемой и представляет спектр патологических изменений печени от простого макровезикулярного стеатоза до цирроза печени в исходе прогрессирующего неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ГЦК. Среди населения в целом показатель распространенности НАЖБП колеблется от 3 до 24%. Однако у пациентов с ожирением частота встречаемости НАЖБП увеличивается до 84–96%, в 25–55% из которых имеются признаки НАСГ, в 34–47% – признаки фиброза, а в 3–12% – признаки цирроза печени [8, 9]. Пациенты с циррозом печени в исходе НАЖБП подвергаются значительному риску развития ГЦК (2,6% случаев в год) [10].
Знание механизмов поражения, их универсальность определяют теоретическое обоснование применения ПГПД – соединений, препятствующих разрушению клеточных мембран, оказывающих восстанавливающее действие на структуру и функции мембран гепатоцитов, способных подавлять процессы перекисного окисления липидов, нормализовать процессы внутриклеточного метаболизма. ПГПД составляют разнородную группу лекарственных веществ с общим свойством препятствовать разрушению клеточных мембран и стимулировать регенерацию гепатоцитов [11].
Необходимо отметить, что рекомендации большинства ПГПД при ХЗП строятся на теоретическом обосновании их эффективности или на применении устаревших критериев доказательности. Термин «доказательная медицина» предполагает подход к медицинской практике, при котором решения о применении диагностических и лечебно-профилактических мероприятий принимаются исходя из их эффективности и безопасности, доказанных в клинических исследованиях.
В настоящее время общепринятой схемы лечения НАЖБП нет. Основное значение придается коррекции инсулинорезистентности, метаболизма, воспаления, апоптоза, фиброза, кишечной микрофлоры. Эффективность применения ПГПД у больных НАЖБП продолжает активно изучаться. Вместе с тем существует мнение, что применение различных лекарственных средств, в т. ч. ПГПД, ограничено по причине отсутствия данных об их эффективности при НАЖБП с учетом принципов доказательной медицины.
Общепринятой классификации ПГПД не существует. В практике используют классификацию по химической структуре, происхождению и выделяют несколько групп препаратов с разнонаправленным действием на метаболические процессы. Наиболее изученными являются флавоноиды, антиоксиданты, производные урсодезоксихолевой кислоты.
В структуре ПГПД выделяется группа длительно применяемых в клинической практике препаратов антиоксидантного действия, один из которых – морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат (Тиотриазолин). Тиотриазолин способен ингибировать активные окислительно-восстановительные процессы в организме, вызывающие окислительный стресс. Данное свойство обусловлено наличием в его молекуле тиольной группы, которая по окислительно-восстановительному потенциалу близка к тиольной группе в цистеиновой и тиоэфирной группировках, входящих в состав белковых молекул клеточной мембраны, органелл и ядра. В результате уменьшается влияние патогенных окислителей – супероксида и пероксинитрита, которые вызывают процессы деструкции белков клетки (окисление и денатурацию). Помимо этого, Тиотриазолин имеет в своем составе третичный азот, придающий молекуле способность связывать избыток ионов водорода, что положительно влияет на процессы энергообразования и противостоит развитию клеточного ацидоза. В частности, препарат усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижает степень угнетения окислительной продукции энергии в цикле Кребса и дыхательной цепи, сохраняя при этом внутриклеточный фонд АТФ. Тиотриазолин обладает важным свойством стимулировать процессы адаптивного синтеза белков и рибонуклеиновой кислоты, а также активировать антиоксидантную систему ферментов в тканях печени и тормозить процессы перекисного окисления липидов. Благодаря указанным влияниям повышается активность антиоксидантных ферментов печени (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы), замедляются: расход эндогенных антиоксидантов; переход ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу; отток электронов в электроннотранспортной цепи митохондрий и формирование супероксидного аниона. Антиоксидантное действие препарата приводит к мембраностабилизирующему эффекту, т. е. останавливает изменения основных физико-химических свойств клеточных мембран (плacтичность, текучеcть, проницаемоcть, cохранение трaнcмембранного потенциaлa). Тиотриaзолин запускает процессы aктивации лaктатдегидрогеназы и пируваткинaзы и, как следствие, aнаэробного и, в бoльшей cтепени, aэробного oкисления глюкoзы. Последнее, в свою очередь, oбусловливает вoсстановление пулa мaкроэргов дaже в услoвиях глубoкой гипoксии и снижaет стeпень лактатацидоза в клeтке. Рeзультаты некоторых клиничeских иccледований подтвeрдили эффeктивность препарата Тиотриазолин при лечении ХЗП [12].
В отделении хронических заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра проводилось постмаркетинговое открытое исследование «Оценка эффективности и безопасности препарата Тиотриазолин у больных неалкогольной жировой болезнью печени».
Цель исследования: оценка эффективности применения Тиотриазолина у больных НАЖБП.
Материал и методы
В исследование ключено 30 человек: 18 (60%) женщин и 12 мужчин (40%). Средний возраст больных в основной группе составил (56,2±7,7 года) (р>0,05). Все больные обследованы по представленному ниже алгоритму.1. Лабораторные показатели.
1.1. Биохимический анализ крови (маркеры цитолитического, холестатического синдрома, гепатодепрессии, иммунного воспаления).
1.2. Оценка липидного профиля.
2. Инструментальные методы.
2.1. УЗИ брюшной полости.
2.2. Фиброэластометрия печени.
3. Дифференциальная диагностика (исключение алкогольной болезни печени, лекарственно-индуцированных гепатитов, ХГС, ХГВ, аутоиммунных заболеваний, гемохроматоза, болезни Вильсона – Коновалова).
Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе «AU 400» фирмы Olimpus. У 10 больных диагноз подтвержден морфологически. Для исключения наличия заболеваний печени другой этиологии проводилось иммунологическое исследование специфических антигенов и антител (HBsAg, aHСV, АМА М2, ANA). Для исключения алкогольных поражений печени применялись опросники САGE и AUDIT-C. Для исключения болезни Вильсона – Коновалова, гемохроматоза всем больным проводили исследование уровня церулоплазмина, ферритина, содержания меди в суточной моче.
Препарат Тиотриазолин назначался в 2 этапа:
1) в/в капельно в дозировке 100 мг (4 мл), курс 5 дней;
2) в таблетированной форме внутрь по 2 таблетки (0,1 г) 3 раза в день, курс 14 дней.
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Для сравнения числовых показателей, изменяющихся в динамике до и после лечения, использовали t-критерий Стьюдента для зависимых выборок и критерий Уилкоксона.
Результаты исследования и их обсуждение
Общая характеристика больных представлена в таблице 1.
В таблице 2 представлена в динамике выраженность сопутствующих состояний – снижения настроения, астенического синдрома (общая слабость), диспепсического синдрома (чувство тяжести в правом подреберье, нарушение аппетита) на фоне терапии. Показатели оценивались в баллах по следующей шкале: 0 баллов – жалобы отсутствуют; 1 балл – жалобы слабо выражены; 2 балла – умеренно выражены; 3 балла – резко выражены.
К окончанию 1-го этапа лечения препаратом Тиотриазолин особенно отчетливо прослеживалось уменьшение проявлений астенического синдрома, к окончанию 2-го этапа почти все больные отметили улучшение самочувствия – исчезновение или значительное уменьшение астении, улучшение настроения.
В таблице 3 представлено распределение больных НАЖБП в зависимости от активности цитолиза: минимальная активность – при активности АЛТ до 1,5 нормы; умеренная – до 3-х норм; высокая – 3–5 норм.
Все пациенты имели НАЖБП на стадии стеатогепатита, у большей части из них наблюдался НАСГ с высокой биохимической активностью. Динамика цитолитического синдрома и показателей липидного профиля у больных на фоне терапии препаратом Тиотриазолин представлена в таблице 4.
На фоне терапии препаратом Тиотриазолин отмечается значимое улучшение показателей печеночных ферментов и цитолиза после 1-го этапа и почти полная нормализация показателей к концу 2-го этапа. Липидный профиль, который представлен ОХ и ТГ, имеет тенденцию к улучшению показателей к концу терапии.
