Функциональная диспепсия – подход к терапии, основанной на этиологии и патогенезе

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 08.07.2014 стр. 1098
Рубрика: Гастроэнтерология Актуальная проблема

Для цитирования: Махов В.М., Кашеварова С.С., Володина Т.В., Панфeров А.С. Функциональная диспепсия – подход к терапии, основанной на этиологии и патогенезе // РМЖ. 2014. №15. С. 1098

Функциональная диспепсия (ФД)— это симптомокомплекс, включающий боль, жжение и/или чувство раннего насыщения, тяжести ипереполнения вэпигастральной области. При этом, несмотря натщательное обследование, неудается выявить убольного какое-либо органическое заболевание, способное объяснить эти проявления [1].

С 1988 г. в Риме (Италия) международная группа по изучению функциональных расстройств желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) занималась разработкой диагностических критериев для функциональной гастроэнтерологической патологии. В Римских критериях I (1988), II (1999) и III (2006) последовательно пересматривались и уточнялись понятие ФД и включаемые в нее симптомы [2].

В 2006 г. международные эксперты в ходе Римского III консенсуса предложили новые диагностические категории ФД: постпрандиальный дистресс-синдром (ППДС), т. е. диспептические симптомы, вызываемые приемом пищи, и эпигастральный болевой синдром (ЭБС). При ЭБС ведущим симптомом является боль или жжение в эпигастрии, для ППДС характерны беспокоящее чувство полноты после еды, возникающее после приема обычного объема пищи, и быстрая насыщаемость (сытость), в связи с чем невозможно съесть обычное количество пищи до конца. Тошнота и вздутие в эпигастральной области в настоящее время исключены из числа симптомов ФД.

По данным разных авторов, диспепсические симптомы испытывают около 20–45% населения Европы и Америки, при этом, как показали исследования, в 33–40% случаев обнаруживаются заболевания, объясняющие органическую природу, а в 60–67% — устанавливается диагноз ФД [3]. Распространенность ФД в России, по данным О. В. Решетникова и С. А. Куриловича, оказалась сходна с таковой в США и Норвегии — 20–28% [4]. По результатам популяционного исследования, проведенного в г. Новосибирске (Россия), оказалось, что диспепсию испытывают 55,4% женщин и 65,2% мужчин, часто жалуются на диспепсию 36,2% женщин и 18,3% мужчин. Эти данные свидетельствуют о чрезвычайной актуальности проблемы необследованной диспепсии в нашей стране [4].

Следует отметить, что в большинстве случаев в эпидемиологические исследования включались лица с изжогой, которая является специфичной для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и была исключена из определения ФД. Многие эпидемиологические исследования использовали термин «дискомфорт в эпигастрии», который впоследствии был признан некорректным.

По данным систематического обзора, проведенного H. B. El-Serag и N. J. Tally в 2004 г., распространенность неисследованной диспепсии варьирует от 10 до 40%, если включать в это понятие жжение за грудиной и регургитацию. Когда определение диспепсии ограничивается только симптомами в эпигастральной области, распространенность ее снижается до 5–12% [5]. По данным других исследователей, распространенность ФД варьирует от 15 до 20% [6].

В критерии ФД входит временной параметр — пациент отмечает жалобы в течение последних 3 мес., при этом первые жалобы появились не менее 6 мес. назад.

В круг обязательно исключаемых при ФД заболеваний входят язвенная болезнь (ЯБ), опухоли желудка, эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — НПВП-гастропатии. Наибольшую сложность представляет отношение «ФД — хронический гастрит» (ХГ). ХГ довольно часто является самым ошибочным диагнозом. Для его подтверждения требуется морфологическая верификация изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) с 5 гастробиопсиями, что практически не проводится. ФД может быть ассоциирована с ХГ (протекать одновременно), а может наблюдаться и без воспалительных и других структурных изменений СОЖ.

Постановка диагноза «ФД» предполагает, что основным является нарушение моторики желудка, важным является тот факт, что клинические симптомы ФД не зависят от морфологического статуса СОЖ.

Российская медицинская общественность предпочитает использовать диагноз «ХГ», не готовы к диагнозу «ФД» и пациенты. ФД не относится к разряду тяжелых заболеваний, но это хроническое рецидивирующее состояние, значительно влияющее на психическое и социальное благополучие и в конечном итоге ухудшающее качество жизни больных [7].

Велика экономическая составляющая терапии ФД. Отмечено, что пациенты с ФД тратят на диагностику и лечение на 5138 долларов больше, чем пациенты без ФД [8].

Рассматривают различные возможные варианты нарушения моторики желудка, приводящие к симптомам ФД. Исследования с применением баростата, сцинтиграфии, ультрасонографии, компьютерной томографии свидетельствуют о наличии нарушенной аккомодации более чем у 40% пациентов с ФД [9]. Обнаружена связь нарушенной желудочной аккомодации с симптомами раннего насыщения.

3 широкомасштабных исследования, проведенных в Европе, продемонстрировали, что пациенты с замедленной эвакуацией твердой пищи с большей вероятностью будут испытывать переполнение в эпигастральной области после еды, тошноту и рвоту [10–12], хотя в 2-х других больших мультицентровых исследования в США такая зависимость не обнаружена [13, 14].

В проведенном в Китае исследовании в дополнение к этим данным была установлена достоверная связь между замедленной эвакуацией жидкостей из желудка и гиперчувствительностью к его растяжению [15]. В исследовании, проведенном в Италии с использованием ультразвуковых методов, было подтверждено наличие замедленной эвакуации у больных с ФД, но не обнаружено корреляции с симптоматикой [16]. Сообщается о наличии взаимосвязи между замедленной эвакуацией из желудка и постпрандиальным переполнением как причине основного симптома [17].

Данные ультрасонографии верхних отделов ЖКТ свидетельствуют о наличии антральной гипомоторики у больных с ФД [18].

В литературе отмечается значение негативного воздействия психологических факторов, главным образом тревожности, на аккомодационный рефлекс [19]. Несмотря на значительное количество данных, свидетельствующих о связи нарушенной аккомодации с клиническими проявлениями ФД, ее роль и причины возникновения до сих пор остаются предметом дискуссии.

Существует весомое мнение, что висцеральная гиперчувствительность является одним из основных патофизиологических механизмов ФД [20]. Так, было четко установлено, что пациенты с ФД имеют повышенную чувствительность к изобарическому растяжению желудка.

Выявлено, что у 2/3 пациентов с ФД имеются отклонения в регуляции миоэлектрической активности желудка, измеренной посредством кожной электрогастрографии: тахигастрия, брадигастрия, антральная фибрилляция [21]. Но следует отметить, что похожие нарушения выявлялись и у здоровых лиц. Достоверной связи между аритмиями желудка и симптомами ФД установить не удалось.

Продемонстрировано, что дуоденальная инфузия соляной кислоты вызывает тошноту у некоторых пациентов с ФД (в отличие от здоровых лиц), что предполагает у них дуоденальную гиперчувствительность к НСl [22]. Обсуждается возможность повышения кислотообразующей функции при ФД, но установлено, что различия в уровне секреции соляной кислоты у больных ФД и здоровых людей отсутствуют. K. J. Lee et al. [23] выявили, что дуоденальное закисление у здоровых волонтеров усиливает механочувствительность проксимального отдела желудка, стимулирует релаксацию этого отдела и препятствует его аккомодации в ответ на поступление пищи.

Активно изучалась возможная роль Н. pylori при ФД. Основной вывод: достоверных различий в распространенности и тяжести диспепсических симптомов, уровне желудочной эвакуации, релаксации желудка в ответ на поступление пищи и степени чувствительности к растяжению желудка между Н. pylori-позитивными и Н. pylori-негативными пациентами с ФД обнаружено не было [24]. Имеются данные о наличии связи между инфекцией Н. pylori и жжением или болью в эпигастральной области, замедленной эвакуацией из желудка или сниженной аккомодацией. Однако в более поздних и широкомасштабных исследованиях не удалось установить такую зависимость [25].

В последние несколько лет активно проводятся популяционные исследования, изучающие роль генетических факторов в формировании ФД, т. к. имеются данные о более высоком риске развития ФД у родственников первой степени родства, чем у супругов [26].

Обсуждается возможное значение полиморфизма гена GNB3 и других, в т. ч. полиморфизм (С825Т) гена β3-субъединицы G-протеина и ФД. Результаты метаанализа 8 исследований продемонстрировали отсутствие ассоциации СС генотипа с ФД (OR 1,19, 95% CI 0,84–1,67) [27].

Показана связь возникновения симптомов ФД и острого гастроэнтерита, вызванного сальмонеллезом, лямблиозом [28]. В ряде работ указывалось, что по сравнению с пациентами с идиопатической ФД у пациентов с предположительно постинфекционной ФД более часто отмечались чувство раннего насыщения, потеря массы тела, тошнота и рвота, имелась значительно более высокая распространенность сниженной аккомодации проксимального отдела желудка за счет дисфункции на уровне нейронов [29].

Метаанализ 9 исследований (5755 пациентов) продемонстрировал повышенный риск развития ФД после перенесенного инфекционного гастроэнтерита (OR 2,18, 95% CI 1,70–2,81). При этом риск развития диспепсии снижается со временем, а также при документально подтвержденной инфекции [30].

ФД нередко связывают с характером и нарушением режима питания. Сообщается о плохой переносимости жирной пищи, молочных продуктов, кофе.

Результаты многочисленных исследований достоверно свидетельствуют о высокой частоте и значительном полиморфизме психических расстройств у больных с ФД. Психопатологические проявления включают в себя тревожные, депрессивные, ипохондрические, истероневротические расстройства [31–33]. Для больных с ФД характерны психологический дистресс, озабоченность своим здоровьем, чeткая связь диспептических жалоб с психосоциальными факторами, расстройства адаптации.

Помимо жалоб, обусловленных ФД, пациентов беспокоят симптомы других заболеваний органов пищеварения, возможно, сосуществующих с ФД. Выделяют «синдром функционального перекрeста», т. е. соналичие, например ФД и синдром раздраженного кишечника, ФД и дискинезия желчевыводящих путей [34]. Выявление ГЭРБ также не исключает ФД. Часто пациенты излагают жалобы, обусловленные не гастроэнтерологической патологией.

Важнейшими задачами являются исключение органической причины диспепсии, своевременное выявление и интерпретация «симптомов тревоги». Недостаточная изученность, гипотетичность вопросов этиологии и патогенеза ФД — причины активного обсуждения подходов к лечению.

Анализ клинических проявлений ФД демонстрирует или возникновение симптомов после приeма пищи, или ухудшение симптомов. К сожалению, подробной детализации нет. Общие рекомендации: исключить раздражающие, острые приправы, особенно красный острый перец, трудноперевариваемые продукты (грибы, орехи), принимать пищу небольшими порциями. Желательно сократить количество жиров — употреблять нежирную пищу. Все эти рекомендации не имеют строгой доказательной базы. Целесообразным является исключение той пищи, связь которой с возникновением диспепсических симптомов совершенно убедительна. Курение и алкоголь считаются факторами риска ФД, поэтому их запрет является оправданным.

Прокинетики концептуально можно рассматривать как средства, потенциально влияющие на опорожнение желудка и, следовательно, позитивно воздействующие на симптомы ФД. Прокинетики — группа препаратов, нормализующих моторику ЖКТ посредством влияния на различные рецепторы, в т. ч. ацетилхолиновые, допаминовые, рецепторы мотилина и серотонина. Большая часть клинических исследований препаратов этой группы основывалась только на оценке динамики клинических симптомов, не учитывая состояние моторики желудка и ДПК. Анализ литературы обнаруживает противоречивые результаты применения этих препаратов.

Прокинетики широко используют в гастроэнтерологии и, в частности, при ФД, им посвящены систематические обзоры и метаанализы. Так, 14 исследований (1053 пациента) позволили сделать вывод: результаты применения прокинетика при ФД несущественны [35]. Следует отметить при этом, что длительное применение метоклопрамида и домперидона не рекомендовано из-за возникающих экстрапирамидных расстройств, цизаприд в ряде стран не рекомендован из-за кардиологических проблем. Внимание гастроэнтерологов привлечено к итоприду [36, 37].

Предполагалось, что эрадикация Н. pylori (исходя из его роли в генезе патологии желудка) должна уменьшить симптомы ФД. Следует признать, что значение эрадикации Н. pylori при ФД заметно меньше, чем при ЯБ. Вопрос о назначении антихеликобактерной терапии при лечении ФД является, пожалуй, одним из самых противоречивых. Целесообразность назначения эрадикационной терапии вызывает сомнение из-за высокого значения NNT, которое составило 18 [38].

Проведенное в Бразилии перспективное исследование с включением 404 больных с ФД, соответствующих Римским критериям III, показало, что в группе, получавшей ингибиторы протонной помпы (ИПП) и 2 антибиотика, симптомы ФД уменьшились у 50% больных, а в группе лечившихся только ИПП — у 37% [39, 40].

Метаанализ свидетельствует, что эрадикация Н. pylori на протяжении 12 мес. после ее окончания дает небольшое, но статистически достоверное уменьшение симптоматики [41]. Несмотря на статистическую достоверность, клиническое значение этих данных менее понятно, т. к. эффект проявляется намного позже и является относительно маленьким — необходимо пролечить 15 пациентов, чтобы получить одно излечение.

Метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований продемонстрировал уменьшение симптомов ФД на конец периода наблюдения (не менее 12 мес.) на фоне эрадикации H. pylori по сравнению с группой плацебо (OR 1,38, 95% CI 1,18–1,62) [42].

В предыдущих версиях кокрановских обзоров, посвященных влиянию эрадикации H. pylori на симптомы неязвенной диспепсии, отмечался небольшой, но статистически значимый эффект такого лечения. При этом оговаривалась возможная экономическая эффективность такого терапевтического подхода. Однако опубликованных на тот момент исследований было недостаточно для окончательного суждения на этот счет [43].

При этом в последнее время отмечается снижение частоты инфицированности H. pylori, а также заболеваемости и смертности, ассоциированных с H. pylori. В то же время уменьшается эффективность эрадикационной терапии, связанная в первую очередь с резистентностью H. pylori к антибактериальным препаратам, а также с полиморфизмом гена CYP2C19, участвующего в метаболизме некоторых ИПП.

Особо хотелось бы отметить роль подавления секреции соляной кислоты в терапии ФД. Исследования, проведeнные с 1988 по 2006 г., показали позитивный эффект применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов при ФД. Однако критический анализ работ позволяет отметить гетерогенность групп обследованных, разные лекарственные препараты, расхождения при определении показаний к назначению и прекращению приeма препаратов, различия в длительности терапии. С учeтом этого эффективность применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов представляется незначительной при лечении ФД [44].

Наиболее эффективными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты, в настоящее время признают ИПП. Непосредственное воздействие на париетальную клетку, отсутствие эффекта «усталости рецепторов», оптимальная длительность и предсказуемость эффекта — всe это выдвинуло ИПП на ведущие позиции среди кислотоподавляющих средств. Применение ИПП при ФД предполагает уменьшение силы и сокращение длительности воздействия HCl на слизистую желудка и ДПК, уменьшение объeма желудочного содержимого, оптимизацию эвакуации.

По данным метаанализа [45], при использовании ИПП при ФД позитивных результатов достоверно больше, чем при применении плацебо. В настоящее время ведущими средствами, снижающими продукцию НСl, являются ИПП, значительно превосходящие другие группы по эффективности кислотоподавляющего действия и минимальности побочных проявлений.

Первый ИПП — омепразол под торговой маркой Лосек (AstraZeneca, Швеция) был зарегистрирован в Европе в 1988 г. В 1996 г. Лосек стал самым востребованным фармацевтическим препаратом в мире [46]. Высокая эффективность и безопасность лекарства подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями [47]. Позитивную динамику клинических и эндоскопических симптомов при приeме Лосека отмечали при ГЭРБ, НПВП-гастропатии [48–50].

Важным преимуществом препарата является то, что он выпускается в удобной форме — таблетки МАПС (англ. MUPS — Multiple Unit Pellet System). Кроме того, Лосек МАПС после недавнего снижения цены находится в доступной ценовой категории омепразолов.

При ЯБ было показано, что Лосек МАПС оказывает значительное и длительное кислотоснижающее действие. Вследствие подавления кислотопродукции отмечаются быстрая ликвидация болевого синдрома и создание благоприятных условий для заживления язвенного дефекта, а также позитивной эрадикации H. pylori [51]. Позитивный эффект обусловлен коротким латентным периодом действия Лосека МАПС [51].

В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования, позволяющие сравнить эффективность различных ИПП при лечении ФД. При этом, однако, следует обратить внимание на то, что только омепразол и лансопразол имеют зарегистрированные показания к применению у больных с ФД [52].

Как уже указывалось, Лосек выпускается в форме таблетки МАПС, обладающей рядом структурных особенностей. Эта лекарственная форма омепразола — продукт высоких технологий, запатентован компанией AstraZeneca. Каждая МАПС-таблетка состоит из множества микрогранул омепразола (более 1000), покрытых дополнительной энтеросолюбильной защитной оболочкой. В силу этого активно действующее вещество не подвергается агрессивному воздействию соляной кислоты, омепразол высвобождается лишь в щелочной среде ДПК, что обеспечивает предсказуемый и воспроизводимый антисекреторный эффект Лосека.

ИПП демонстрируют большую эффективность в подгруппах пациентов с ФД, которых прежде всего беспокоят боли и кислая диспепсия. Метаанализ 7 плацебо-контролируемых исследований, охвативших 3725 пациентов, показал, что явное преобладание при сравнении с подгруппой больных, получавших плацебо, было у больных с язвенно-подобной и рефлюксно-подобной ФД. Преимуществ не выявлено у пациентов с дисмоторной диспепсией и неопределeнной диспепсией [53].

Позитивная динамика симптомов ФД при приeме средств, снижающих продукцию париетальными клетками соляной кислоты, убедительно подтверждает включение ФД в группу кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). В основе объединения — негативное воздействие соляной кислоты при нарушении процессов еe секреции и нейтрализации. В клинической практике наиболее значимы входящие в КЗЗ нозологии: ГЭРБ, H. pylori-ассоциированный ХГ, ЯБ желудка и ДПК, НПВП-гастропатия, хронический панкреатит.

Следует отметить общие механизмы повышения продукции НСl при ЯБ, H. pylori-ХГ и ФД. В их основе лежат колонизация H. pylori, воспаление СОЖ с образованием интерлейкинов, их влияние на G-клетки и париетальные клетки.

Если больной ХГ предъявляет жалобы, то преобладают синдромы кислой и дисмоторной диспепсии, что объединяет клинические проявления. Поэтому главной задачей гастроэнтеролога является воздействие на кислотопродукцию. При этом необходимо убедиться в отсутствии ЯБ, НПВП-гастропатии и опухоли и при ФД, и при ХГ, определить, желательно неинвазивно, наличие или отсутствие H. pylori и решить вопрос с эрадикацией.

При 4-недельном лечении омепразолом пациентов с ФД отмечено умеренное преимущество над плацебо [54], но улучшение не касалось суггестивных синдромов.

Согласно МКБ-10 ФД входит в 2 раздела: заболевания органов ЖКТ (К.30) и психические болезни, в категорию F4 «невротические и соматоформные расстройства» (F45.31): соматоформная вегетативная дисфункция верхних отделов ЖКТ.

Торпидность суггестивных симптомов, многообразные психовегетативные девиации требуют от врача знания психосоматических аспектов ФД, а также междисциплинарного подхода, вдумчивого применения психотропных средств.

Значение антидепрессантов в лечении ФД отмечено рядом исследователей и продолжает изучаться. Результаты различных работ демонстрируют, что после лечения анксиолитиками или антидепрессантами выраженность симптомов ФД становится меньше, чем при применении плацебо. Показана эффективность применения антидепрессантов у пациентов с ФД, которые изначально были неудачно лечены фамотидином или мозапридом, с ответом на лечение до 71% [55].

Полиэтиологичная, с многофакторным патогенезом ФД, отличающаяся разносторонней клинической картиной, требует междисциплинарного подхода и поливалентной терапии.

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak