Молекулярные механизмы токсичности и побочных эффектов урсодезоксихолевой кислоты: замедление регенерации и индукция состояния клеточного покоя (реферат)Вступительное слово

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 08.07.2014 стр. 1120
Рубрика: Гастроэнтерология Актуальная проблема

Для цитирования: Вовк Е.И. Молекулярные механизмы токсичности и побочных эффектов урсодезоксихолевой кислоты: замедление регенерации и индукция состояния клеточного покоя (реферат)Вступительное слово // РМЖ. 2014. №15. С. 1120

Всамом начале терапевтического применения в1970-х гг. урсодезоксихолевая кислота (УДХК, UDCA) как более эффективный ибезопасный преемник хенодезоксихолевой кислоты применялась для растворения рентгеннегативных конкрементов ибилиарного сладжа упациентов смалосимптомным течением желчнокаменной болезни (ЖКБ).

В самом начале терапевтического применения в 1970-х гг. урсодезоксихолевая кислота (УДХК, UDCA) как более эффективный и безопасный преемник хенодезоксихолевой кислоты применялась для растворения рентгеннегативных конкрементов и билиарного сладжа у пациентов с малосимптомным течением желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Несмотря на то, что эффективность такого перорального литолиза в течение нескольких десятилетий так и не смогла превысить 40–60%, терапия УДХК в сравнении с лечением хенодезоксихолевой кислотой оказалась беспрецедентно безопасной. Высокая эффективность и безопасность холеретического действия уже через 10 лет привели к началу применения УДХК при холестатических заболеваниях: хроническом активном гепатите с синдромом холестаза [Leuschner U. et al., 1985] и первичном билиарном циррозе (ПБЦ) печени [Fisher М. et al., 1986; Poupon R. et al., 1987]. Эти исследования впервые продемонстрировали улучшение клинических симптомов и биохимических маркеров при холестатических заболеваниях печени и положили начало многочисленным исследованиям УДХК, в которых были установлены механизмы плейотропного действия этой гидрофильной желчной кислоты.
Сегодня доказано, что УДХК – конкурентный ингибитор основных хенодезоксихолевой и дезоксихолевой (DCA) желчных кислот на всех уровнях их физиологического действия: молекулярном, клеточном, тканевом и системном. Благодаря существенному вытеснению гидрофобных желчных кислот из энтерогепатической циркуляции УДХК уменьшает их потенциальную токсичность для гепатоцитов, эпителия желчных канальцев и слизистой оболочки желудка, стимулирует бикарбонатный холерез, увеличивает текучесть и снижает литогенность желчи, улучшает обмен холестерина. УДХК оказывает системное глюкокортикоидоподобное, противовоспалительное, иммуносупрессивное и опосредованное антифибротическое действие. Вышеперечисленные эффекты и относительная безопасность применения в низких дозах в течение многих лет позволяли считать УДХК препаратом выбора для лечения ПБЦ. Действительно, ПБЦ – второе основное показание к терапии УДХК, одобренное регуляторными органами в большинстве стран мира. Однако результаты новейших экспериментальных и недавно завершившихся постмаркетинговых исследований заставляют пересмотреть критерии для назначения терапии УДХК.

По мнению авторов Кохрановского обзора [Rudic J.S. et al., 2012], терапия УДХК, возможно, и замедляет гистологическое прогрессирование ПБЦ, но, наряду с несомненным улучшением симптомов холестаза, не влияет на степень фиброза и не улучшает исходы ПБЦ: не снижает смертность, потребность в трансплантации печени, частоту варикозных кровотечений. Близкие данные в отношении эффективности получены в метаанализе G. Poropat et al. (2011) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). По данным E.M. Kuiper et al. (2010), почти у 30% пациентов с ПБЦ развивается ухудшение в начале лечения или резистентность к терапии, а при продолжении лечения у 9% резистентных больных в течение 10 лет и у 20% через 15 лет развивается рак печени. У больных с ПСХ также впервые показана небезопасность увеличения дозы УДХК до 30 мг/кг/сут, что приводит к удвоению частоты варикозных кровотечений, летальности и потребности в трансплантации печени, а также к увеличению частоты колоректального рака [Rudolph G., 2010]. В фокусе проблемы безопасности длительной терапии УДКХ также находятся новые данные о ее возможной цитотоксичности и способности влиять на метаболизм лекарств через индукцию целого набора СУР450: 3A, 2E1, 2B1/2, 1A2 и 1A1, 4A и MDR 3. Очевидно, что новые данные о безопасности УДКХ требуют дополнительного изучения в РКИ. Сегодня требуется более взвешенное отношение к целесообразности применения и дозирования УДКХ не только при холестатических заболеваниях печени, но и в «особых» группах пациентов, а также по показаниям, при которых эффективность УДКХ не была подтверждена в исследованиях с высокой доказательностью: при доброкачественном холестазе у беременных, холестатических заболеваниях у детей, муковисцидозе, длительной профилактике холелитиаза, неалкогольном стетогепатите и алкогольном циррозе печени. С другой стороны, эффективность УДКХ как антиметаболита и средства, блокирующего пролиферацию, также требует более глубокого изучения по совершенно новым показаниям при трансплантации печени и терапии злокачественных новообразований. Публикуемый ниже обзор M.A. Kotb (2012) аккумулирует данные о безопасности и перспективах терапевтического применения УДКХ, этого многообещающего препарата при заболеваниях печени, и будет полезен клиницистам, ориентирующимся на стандарты «качественной медицинской практики».
 
К.м.н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (зав. – профессор А.Л. Верткин)
Е.И. Вовк

Введение
UDCA – нормальная составляющая желчи (около 3% общего пула желчных кислот человека [2]), представляет собой гидрофильную желчную кислоту, эпимер хенодезоксихолевой кислоты. Впервые была обнаружена в желчи гималайского медведя [1, 21–23].

Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) разрешило применение UDCA для растворения камней в желчном пузыре и лечения первичного цирроза печени (primary biliary cirrhosis (PBC)). UDCA улучшает отток желчи, снижает индекс гидрофобности желчи и оказывает иммунодепрессивное действие [3–5].

UDCA не влияет на долговременную выживаемость и выживаемость без трансплантации печени, а также не замедляет течение PBC. Однако она снижает концентрацию общего билирубина сыворотки на 25%, активность аланинаминотрансферазы (ALT) – на 35%, аспартатаминотрансферазы (AST) – на 33%, щелочной фосфатазы – на 40% и γ-глутамилтранспептидазы – на 50%. Эти изменения не связаны с уменьшением кожного зуда, ощущения слабости, утомляемости. Данные об улучшении других параметров, кроме биохимических показателей крови (билирубина и ферментов печени), при РВС отсутствуют [3–5].

Кроме РВС UDCA испытывалась для лечения широкого круга заболеваний печени и других внутренних органов. Она не разрешена к применению у детей [6–9]. В ретроспективном исследовании на 734 пациентах детского возраста с врожденным гигантоклеточным гепатитом, недостаточностью желчных кислот и атрезией желчевыводящих путей у 144 детей (35,9%) из 401 пациента, получавшего UDCA, отмечено полное восстановление оттока желчи. Отсутствие положительного результата наблюдалось у 236 детей (58,8%). Из 333 пациентов контрольной группы полное восстановление оттока желчи наблюдалось у 218 детей (65,5%), отсутствие эффекта – у 30,3%. Таким образом, назначение UDCA при холестазе у детей и новорожденных почти удваивает частоту неудач при лечении и вызывает опасные осложнения, печеночную недостаточность и повышенную смертность. В рассмотренном исследовании опытная и контрольная группы были однородны по возрасту, полу, характеру и тяжести заболевания [11, 12].

Имеющиеся данные указывают на то, что применение UDCA при холестазе у детей неэффективно и небезопасно, что потребовало прекращения использования этого препарата в случаях, которые выходят за рамки одобренного лицензией списка его применения, а также досрочного прекращения испытания препарата у детей, в т. ч. новорожденных детской больницы Каирского университета (Cairo University Children Hospitals), проводимого Верховным комитетом по медицинским препаратам (The Higher Committee For Medications) в ноябре 2010 г. При ПСХ UDCA в исследовании, проведенном в США, оказалась неэффективной в дозировках как 15 мк/кг/сут, так и 28–30 мг/кг/сут. Неэффективность и опасность препарата потребовали досрочного прекращения исследования. Отмечено увеличение смертности более чем в 2 раза среди пациентов с варикозом вен и с необходимостью трансплантации печени по сравнению с контрольной группой (p=0,01) [13]. У пациентов с ПСХ при лечении UDCA стеноз желчных путей без проведения трансплантации печени сопровождается повышением смертности, степень влияния воспалительных заболеваний кишечника у этих пациентов не выяснена [14].

По сообщению Rudolph et al. [15], при лечении UDCA ПСХ частота случаев колоректальной карциномы возрастает в первые 6 лет с последующим спадом.
Онкогенное действие UDCA отмечается не только при ПСХ. Так, у пациентов с РВС при лечении UDCA возрастает частота случаев гепатоцеллюлярной карциномы (hepatocellular carcinoma, HCC). Особенно высока частота НСС в группе пациентов, у которых лечение оказалось нерезультативным: через 10 лет НСС отмечена в 9%, а через 16 лет – в 20% случаев. В данном исследовании под нерезультативным лечением подразумевалось отсутствие нормализации сывороточного билирубина и альбумина через 1 год после начала применения UDCA или отклонение содержания билирубина от нормы за этот же период [16]. Эти показатели наблюдались почти у 40% всех пациентов, получавших UDCA [17, 18].

Проявления токсичности UDCA включают лихорадку, гепатит, холангит, синдром исчезновения желчных протоков, печеночную недостаточность, серозный понос, пневмонию, интерстициальную легочную болезнь, судороги и мутагенное действие [12, 13, 19, 20, 213]. Вероятность развития побочных явлений не зависит от степени воздействия UDCA на активность печеночных ферментов в крови или наличия признаков цирроза в биоптатах печени [12, 13].

Возможные молекулярные механизмы токсичности UDCA
UDCA может превращаться в токсичную литохолевую кислоту

Около 90% терапевтической дозы UDCA после пер­орального приема всасывается в тонком кишечнике. После всасывания она поступает по портальной вене в печень, где почти полностью всасывается гепатоцитами с последующей конъюгацией с глицином или таурином. Затем она поступает в желчь и выводится в двенадцатиперстную кишку. Ее концентрация в желчи, как и других желчных кислот, возрастает в желчном пузыре. Только очень небольшое количество UDCA поступает в общий кровоток и выводится с мочой. В плазме она связана с белками [24].

В печени и слизистой кишечника практически единственным путем метаболизма UDCA является конъюгация. Основным путем ее превращения кишечной микрофлорой является образование 7-кето-литохолевой или литохолевой кислот. Литохолевая кислота способствует холестазу, оказывающему неблагоприятное действие на печень вплоть до летального исхода вследствие печеночной недостаточности у пациентов с нарушением сульфирования. Литохолевая кислота вызывает разрывы ДНК, является сильным комутагеном, способствует клеточной трансформации, приводит к сегментному поражению желчных протоков, печеночной недостаточности и, в конечном счете, к летальному исходу [25, 26]. В норме до 41% UDCA превращается в литохолевую кислоту в течение 2 ч инкубации in vitro [27] и до 100% in vivo в течение от 12 до 24 ч [28, 29]. При этом основной желчной кислотой в экскрементах пациентов, получающих UDCA, является литохолевая кислота. Время полувыведения UDCA сравнительно велико и составляет от 3,5 до 5,8 сут [30].

UDCA угнетает апоптоз, останавливает клеточную регенерацию и репарацию ДНК
Апоптоз играет ключевую роль в удалении поврежденных клеток, поддержании их необходимой численности и служит для элиминации миофибробластов [31–33].
Если объем повреждений ДНК превышает возможности репаративных систем по их устранению [34, 35], то клетки могут перейти в состояние покоя (обычно необратимо) [36–38], подвергнуться апоптозу (запрограммированная гибель клеток) или начать неконтролируемо делиться (опухолевое перерождение). При переходе к апоптозу на наружной поверхности мембраны клетки происходят экспрессия рецепторов тромбоспондина, отщепление остатков сиаловой кислоты и фосфатидилсерина, что служит сигналом для фагоцитирующих клеток о необходимости элиминации поврежденной клетки путем фагоцитоза [39].

UDCA может останавливать апоптоз [40, 41], причем ее действие не ограничивается печенью, будучи гидрофильной, она может распределяться по различным тканям. Механизм антиапоптотического действия UDCA включает подавление экспрессии гена р53, ингибирование циклина D1 [42] и каспазонезависимый механизм [43]. UDCA также останавливает апоптоз непрямым путем, ингибируя проапоптотическое действие цитотоксичных желчных кислот, например дезоксихолевой (DCA). UDCA препятствует связыванию с ДНК активатора протеина-1 и снижает активность как регулируемой внеклеточными сигналами киназы (extracellular signal-regulated kinase, ERK), так и протеинкиназы Raf-1, стимулируемых воздействием DCA. DCA также активирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), тогда как UDCA ингибирует его. Антиапоптотическое действие UDCA включает модуляцию сигнальных путей EGFR, Raf–1 и ERK [44]. Кроме того, она ингибирует вызванный DCA апоптоз в гепатоцитах и других типах клеток крыс in vitro, предохраняя мембраны митохондрий от повреждения, а также снижая содержание белка Вах и образование активных форм кислорода в митохондриях [45].

UDCA регулирует ацетилирование гистонов и способствует переходу клеток к пролиферации или состоянию покоя [46, 47]. Она может прекратить апоптоз даже на стадии экстернализации фосфатидилсерина (рис. 1) [48]. В присутствии UDCA гепатоциты не запускают каскад защитных реакций под действием цитотоксичных желчных кислот [49, 50]. Она также влияет на механизмы регуляции уровня гепатопротекторного цитокератина СК8 [51]. Антиапоптотическое действие UDCA проявляется как в гепатоцитах, так и в других типах клеток, она препятствует связанным с апоптозом изменениям трансмембранного потенциала митохондрий и образованию активных форм кислорода в культурах клеток под действием 0,5% этанола, воздействуя на различные механизмы апоптоза [48]. Антиапоптотическое действие UDCA угнетает непрерывно действующий механизм, обеспечивающий непрерывное и своевременное обновление поврежденных клеток. Кроме того, UDCA нарушает процессы репарации ДНК с участием поли(АДФ-рибоза)-полимеразы [19, 52].
В исследовании на модели фиброза печени у крыс было установлено, что максимум образования соединительной ткани и фибролитической активности связан с массивным апоптозом холангиоцитов и их фагоцитозом макрофагами in vivo [53]. Следует помнить, что ингибирование апоптоза, вызванного желчными кислотами, является фактором риска колоректальных опухолей. Угнетение апоптоза приводит к накоплению клеток с поврежденной ДНК, что связано с увеличением опасности онкологических заболеваний [40, 54].

UDCA ингибирует кофермент А
Еще один механизм нарушения клеточного метаболизма под действием UDCA обусловлен ингибированием зависящих от кофермента А стадий деградации холестерина и конъюгации желчных кислот [55]. Холестерин необходим для формирования и поддержания гомеостаза клеточных мембран и регуляции текучести входящих в их состав липидов [56–58]. Холестерин является предшественником стероидных гормонов, в число которых входят, например, половые гормоны и гормоны надпочечников [59–61].

Кроме ингибирования синтеза холестерина UDCA нарушает ряд важных клеточных реакций на внешние раздражители, например, запускаемые циклическим аденозинмонофосфатом (сАМР). Этот нуклеотид является вторичным мессенджером для сигнальных молекул, неспособных проникать через клеточные мембраны (глюкагон, адреналин), служащим для передачи сигнала внутренним структурам клетки. Он участвует в активации протеинкиназ, действии адреналина и глюкагона, регуляции проницаемости кальциевых каналов, метаболизме углеводов и липидов. UDCA специфически ингибирует синтез сАМР, индуцируемый глюкагоном посредством киназы протеина С [62–64].

Влияние UDCA на транскрипцию
UDCA ингибирует активность многофункционального белка р53 [65, 66]. Этот белковый противоопухолевый фактор играет ключевую роль в элиминации поврежденных клеток, защищая организм от злокачественной трансформации [65–67].
Активация сигнального пути р53 происходит в ответ на большое число внешних и внутренних повреждающих воздействий путем стабилизации и активации р53 за счет ряда посттрансляционных модификаций [68–72].
UDCA ингибирует индукцию и стабилизацию р53 по каспазонезависимому механизму. Кроме того, угнетение желчными кислотами апоптоза, вызванного белком р53, происходит вследствие нарушения его связывания с ДНК. UDCA также влияет на внутриклеточную локализацию р53 [65, 66].

DCA усиливает экспрессию р53 и проапоптотического фактора Вах в гепатоцитах. UDCA действует антагонистически. Так, под действием UDCA происходит уменьшение прироста числа Вах-положительных клеток, вызванного DCA. Механизм влияния UDCA на индуцированный DCA апоптоз состоит в подавлении экспрессии сигнальных молекул р53 и Вах [43, 65, 73, 74].
UDCA также ингибирует деградацию ядерного фактора каппа-В (NF-κB) и его ингибитора [43]. NF-kB представляет собой белковый комплекс, регулирующий транскрипцию ДНК. Он играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа на инфекции, опухолевой трансформации, а также в процессах формирования синапсов и памяти [75–77]. UDCA ингибирует NF-κB путем взаимодействия с рецепторами глюкокортикоидов и регуляции зависимой от NF-κB транскрипции ДНК [78].

Влияние UDCA на NF-κB оказывает антипролиферативное действие и тем самым может тормозить злокачественный рост, ингибирование р53 дает проонкогенный эффект. Предполагается, что UDCA может иметь ценность при лечении онкологических и воспалительных заболеваний [79, 80]. При этом, однако, необходима тонкая регулировка ингибирования NF-κB под действием UDCA с учетом того, что она одновременно угнетает индукцию и стабилизацию р53. В частности, можно отметить, что усиление антиапоптотического действия р73, гомологичного р53 фактора, сопровождается снижением выживаемости при HCC [81].
Все желчные кислоты, за исключением UDCA, активируют сопряженную с «рецептором смерти», зависящую от фактора некроза опухолей (TNF) экспрессию лигандов рецептора 2 DR5 (TRAIL) по пути, зависимому от c-Jun N-терминальной киназы [82].

В настоящее время неизвестны детали механизма воздействия UDCA на транскрипцию. Ее влияние на протеинкиназу С в различных клетках и прямое угнетение пролиферации холангиоцитов в присутствии UDCA позволяют предположить, что она может найти применение в терапии опухолей [83–88].
В то же время UDCA усиливает вирулентность опухолей вследствие ее антиапоптотического действия, проявляющегося в ингибировании р53, взаимодействии с протеинкиназой С и ингибированием деградации NF-κB [89, 90]. Роль UDCA в прогрессировании новообразований необычна и позволяет считать ее новым классом возможных противоопухолевых препаратов с мутагенными и генно-модифицирующими свойствами. Возможность практического применения UDCA в клинике для профилактики и лечения новообразований требует дальнейшего изучения.
UDCA взаимодействует по лигандзависимому механизму с ядерными рецепторами, регулирующими экспрессию генов. Происходящие при этом конформационные изменения рецепторов вызывают диссоциацию корепрессоров и усиливают сродство к коактиваторам, что облегчает активацию транскрипции [91].

Кроме того, UDCA ингибирует гистоновую ацетилтрансферазу [92]. Этот фермент присоединяет к гистонам ацетильную группу, ослабляя связь гистонов с ДНК и тем самым облегчая ее взаимодействие с другими белками. Ингибирование гистоновой ацетилтрансферазы затрудняет репарацию ДНК, что, в конечном счете, приводит к гибели клеток [93].
Влияние UDCA на транскрипцию также проявляется в ее иммуномодулирующем действии и влиянии на процессы детоксикации.

Иммуномодулирующее действие UDCA
UDCA является стероидным соединением с иммуномодулирующим действием. Она подавляет образование иммуноглобулинов M, G и A под действием Staphylococcus aureus штамма Cowan I в мононуклеарах периферической крови здоровых субъектов и лиц с ПБЦ и в культуре клеток В-клеточной лимфомы. Она также ингибирует образование интерлейкинов 2 и 4 под действием конканавалина А и γ-интерферона под действием полиинозиновой-полицитидиловой кислоты. Кроме того, UDCA подавляет опосредованную интерлейкином 1 пролиферацию тимоцитов под действием конканавалина А. Показано, что она снижает экспрессию лейкоцитарных антигенов (HLA класса I) в печени человека [94, 95], но не влияет на выделение гистамина тучными клетками [96].

Ядерные рецепторы стероидов представляют собой активируемые лигандом транскрипционные факторы и играют важную роль в целом ряде физиологических процессов, включая реакции на гормоны и апоптоз. Поскольку UDCA, как и другие желчные кислоты, имеет химическое и структурное сходство со стероидными гормонами, она может взаимодействовать с их ядерными рецепторами [97–100].
UDCA не только может присоединяться к рецепторам глюкокортикоидов, но и изменяет их активность, а также подавляет зависимую от NF-kB транскрипцию [43]. Внезапное прекращение поступления UDCA приводит к результатам, сходным с синдромом отмены стероидных гормонов с повышением уровня сывороточного билирубина и активности трансаминаз. При повторном назначении UDCA явления отмены исчезают [101]. Глюкокортикоиды влияют на синтез простагландинов и активность фосфолипазы А2 [102, 103]. Соответственно, и влияние UDCA на метаболизм простагландина А2 происходит путем изменения уровня транскрипции [104]. Показано, что UDCA активирует внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов пропорционально ее концентрации [99].

UDCA усиливает индуцируемую глюкокортикоидами экспрессию гена тирозинаминотрансферазы, блокированную (путем ингибирования протеинкиназы С) ингибитором транскрипции сфингозином [105]. Рецепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона и андрогенов взаимодействуют сходным образом и с заметной перекрестной активностью с примерно одними и теми же регуляторными структурами [106]. При лечении стероидами рецепторы глюкокортикоидов олигомеризуются в цитоплазме с минералокортикоидами [107]. UDCA активирует ядерные рецепторы глюкокортикоидов и минералокортикоидов [108] и ингибирует рецепторы прогестерона и эстрогенов [109]. UDCA влияет на иммунный ответ, ингибируя деполяризацию мембран митохондрий и образование ионных каналов, образование активных форм кислорода, высвобождение цитохрома С, активацию каспаз и расщепление ядерных поли(АДФ-рибоза)полимераз [110]. Она также увеличивает активность натуральных киллеров при ПБЦ [111]. У больных с холестериновыми камнями в желчном пузыре UDCA увеличивает число активных макрофагов в мышечном слое стенки желчного пузыря [112].

Влияние UDCA на метаболизм и детоксикацию лекарственных препаратов
Предполагается, что UDCA может индуцировать НАДФ-зависимую цитохром (Р450)с редуктазу (NADPH-CYP-c-reductase), аминопирин N-деметилазу CYP3A1/2, p-нитрофенолгидроксилазу CYP2E1, этоксикумарин O-деэтилазу, пентоксирезоруфин O-деалкилазу CYP2B1/2, метоксирезоруфин O-деметилазу CYP1A2, этоксирезоруфин O-деэтилазу CYP1A1 и гидроксилазу лауриновой кислоты CYP4A и ингибировать их инактивацию [113]. Она также повышает до нормы сниженный уровень глутатиона в плазме крови, хотя и не во всех случаях [114]. Кроме того, она индуцирует синтез белка множественной лекарственной устойчивости 3, но не белков 4 и 5. Способность UDCA нейтрализовать токсичные желчные кислоты в настоящее время оспаривается [115].

Жирорастворимые ксенобиотики (чужеродные для организма соединения) в процессе обезвреживания могут свободно диффундировать через мембраны гепатоцитов. Процесс обезвреживания ксенобиотиков обычно протекает в 3 стадии: собственно детоксикация (стадия I), конъюгации (стадия II) и экскреции (стадия III). На стадии I в соединение с помощью ферментных систем гепатоцитов вводятся полярные и химически активные группы. На этой стадии химическая активность ксенобиотика может возрасти. Во многих случаях детоксикация заключается в окислении соединения с участием цитохромов Р-450. В результате введения гидроксильной группы или N-, O- или S-деалкилирования обезвреживаемое соединение приобретает электрофильные (акцептор электронов, кислота Льюиса) или нуклеофильные (донор электронов, основание Льюиса) свойства. На стадии II полученное производное соединяется с остатком глюкуроновой кислоты, сульфата, глутатиона или глицина [116–120]. На стадии III водорастворимый конъюгат выводится из клетки с помощью транспортных белков семейства белков множественной лекарственной устойчивости. Эти белки осуществляют АТФ-зависимый транспорт большого числа гидрофобных анионов во внеклеточное пространство для дальнейшей экскреции или утилизации [121, 122]. Своевременное обезвреживание ксенобиотиков определяет течение, прогноз и лечение инфекционных и онкологических заболеваний [123].
UDCA влияет на стадию I сильнее, чем на стадию II, и не влияет на белки множественной лекарственной устойчивости. Более того, UDCA конкурирует с другими ксенобиотиками за глицин и ресурсы, необходимые для их конъюгации в печени [25, 26].

UDCA как желчегонное средство
UDCA усиливает отток желчи. Однако усиление образования желчи при обструктивном холестазе без устранения его причины может ухудшить состояние пациента вследствие увеличения давления желчи, способного привести к разрывам желчевыводящих путей и инфаркту печени. Обструкция желчевыводящих путей может в ряде случаев сопровождаться их полной облитерацией [124]. Сужение малых желчевыводящих путей без облитерации наблюдается на поздних стадиях РВС, при ПСХ, недостаточности желчных кислот и синдроме исчезновения желчных протоков [115,125].
Стимуляция желчеотделения даже гидрофильной желчной кислотой UDCA у мышей на модели склерозирующего холангита и при перевязке желчевыводящих путей увеличивало повреждение печени, степень тяжести инфарктов и некротического повреждения гепатоцитов [124].

Гидрофильность UDCA
UDCA гидрофильна. Гидрофильные соединения плохо поникают через клеточные мембраны и с трудом метаболизируются, если только для них не существует специфической транспортной системы [126]. Для их обезвреживания необходимы специальные системы, например глиоксалазная [117, 127], а для инактивации активных форм кислорода – и антиоксидантные [128].
Следует отметить большое время полувыведения UDCA, составляющее от 3,5 до 5,8 сут [30], при весьма многообразном физиологическом и токсическом действии как на печень, так и на другие системы.

UDCA подавляет активацию микроглии в ЦНС
UDCA влияет на клетки микроглии, препятствую изменению и восстановлению их потенциала и развитию воспалительной реакции. Это явление может рассматриваться как один из вариантов угнетения экспрессии генов и «замораживания» клеточных функций под действием UDCA. UDCA также прямо ингибирует образование оксида азота в клетках микроглии. Это действие сохраняется до 48 ч [129–131]. Угнетение функций микроглии под действием UDCA и ее способность проникать через гематоэнцефалический барьер позволяют предполагать ее возможное применение при болезни Альцгеймера и амиотрофическом боковом склерозе [132, 133].
Клетки микроглии представляют собой оседлые тканевые макрофаги мозга и в принципе могут продуцировать цитокины в ответ на воспаление, тем самым выполняя нейропротекторную функцию и иммунный надзор [134,135]. Они участвуют в процессах цитотоксичности, презентации антигенов и удаления синапсов (synaptic stripping), играя ведущую роль в регенерации мозга. Микроглиальное воспаление защищает нервную систему, активирует клетки – предшественники нейронов для восстановления поврежденных нейронов, ремиелинизации и даже регенерации аксонов. Факторы, снижающие активность и регенерирующую способность микроглии, приводят к увеличению числа стареющих или нежизнеспособных клеток, что вызывает развитие нейродегенеративных поражений или болезни Альцгеймера [136].
Ярким примером последствий повреждения микроглии являются поражения ЦНС вследствие повышенного содержания несвязанного билирубина при желтухе новорожденных [137]. Нарушения функций микроглии, в первую очередь регенеративной, также составляют важное звено патогенеза болезни Альцгеймера, церебральной формы малярии и болезни Паркинсона [138].

Антипролиферативное действие UDCA
Уникальность UDCA состоит в том, что она как бы «замораживает» клетки и весь организм, затормаживая все протекающие в них процессы. Это торможение ярко проявляется в клинических исследованиях. Применение UDCA при различных заболеваниях на любой стадии не приводит к полному излечению. Несмотря на все надежды и многообещающие первоначальные результаты, реальные достижения при лечении UDCA сводятся лишь к незначительному улучшению суррогатных маркеров без дальнейшей положительной динамики [6–9].

UDCA не влияет на течение карциномы шейки матки, уровень белка резистентности рака молочной железы и клетки карциномы молочной железы, однако ее синтетическое производное HS-1183 вызывает апоптоз клеток карциномы шейки матки человека [139–141]. UDCA задерживает клеточный цикл [142], а также регенерацию гепатоцитов в ответ на действие холерного токсина [143].
UDCA значимо снижает уровень мРНК фактора роста гепатоцитов, повышенный под действием эфира форбол-12-миристат-13-ацетата и холерного токсина, на 40–50% ингибирует повышение экспрессии гена фактора роста гепатоцитов и более чем на 80% ингибирует образование фактора роста гепатоцитов под действием холерного токсина в сроки 24 и 48 ч [143]. Фактор роста гепатоцитов играет важную роль в регенерации различных тканей и эмбриональном развитии [144, 145]. Было показано, что он оказывает лечебное дейстa:2:{s:4:"TEXT";s:80298:"вие в животных моделях хронического гепатита и заболеваний почек, а также фиброза печени и почек и цирроза печени [146, 147].
В высоких концентрациях UDCA заметно тормозит пролиферацию клеток и проявляет скорее антиапоптотическое действие, тогда как в низких – проапоптотическое. Вызванная TNF-α фрагментация ДНК усиливается только при высоких концентрациях UDCA, но не при низких и средних [148].

Возможность применения UDCA для лечения онкологических заболеваний подтверждается повышением доли апоптотических клеток при индуцированном апоптозе. Так, UDCA увеличивает отношение числа клеток, погибших путем апоптоза, к числу клеток, погибших путем некроза при действии SN-38 (цитотоксичного метаболита противоопухолевого препарата иринотекана) в различных линиях клеток аденокарциномы, включая линию НТ-29. Механизм действия UDCA включает деполяризацию мембран митохондрий и активацию каспаз 3 и 9 [149]. Предполагается, что SN-38 является метаболитом препарата СРТ-11, определяющим его противоопухолевую активность [150].
Антипролиферативное действие UDCA еще не нашло применения. Она может применяться системно или местно, например, в составе пластыря, в качестве вспомогательного лечения при местной химиотерапии перед циторедукцией новообразований, радиотерапией, аспирацией или биопсией для предотвращения метастазирования.

Потенциальная цитотоксичность UDCA
В микроядерном тесте UDCA проявляет генотоксичность, пропорциональную концентрации, и анеугенную активность, проявляющуюся во множественных хромосомных нарушениях. Способность соединения вызвать образование микроядер в лимфоцитах периферической крови служит общепризнанным маркером повреждения хромосом в исследованиях генотоксичности и мониторинге безопасности [151]. Микроядра образуются из хромосом и их фрагментов при нарушении нормального протекания анафазы [152]. Способность TNF-α вызывать фрагментацию ДНК усиливается только высокими концентрациями UDCA, но не низкими и средними [148].
UDCA приводит у мышей, получающих гризеофульвин, к выраженной атрофии ткани печени в форме множественных очагов некроза и гепатотоксикоза. При этом у мышей, получавших только гризеофульвин, такого явления не наблюдалось [153].

UDCA усиливает повреждение клеток лейкемии под действием света. При облучении светом в клетках происходят снижение мембранного потенциала митохондрий, высвобождение цитохрома С и запуск каскада реакций, ведущих к апоптозу. При облучении в присутствии UDCA усиливаются снижение мембранного потенциала митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, активация каспазы 3 и запуск каскада реакций, ведущих к апоптозу в фотосенсибилизированных клетках лейкемии мышей L1210 и гепатомы 1с1с7. Эти явления не наблюдаются при добавлении UDCA после облучения [154].
UDCA усиливает цитотоксичность хенодезоксихолевой кислоты, вероятно, за счет усиления проницаемости и снижения потенциала мембран митохондрий и исчерпания энергетических резервов клеток. В присутствии UDCA вызванный хенодезоксихолевой кислотой апоптоз не может завершиться правильно и переходит в некроз [155].

Влияние UDCA на метаболизм билирубина и активность печеночных трансаминаз
Как уже упоминалось, UDCA снижает содержание общего билирубина в сыворотке крови на 25%, активность ALT – на 35%, AST – на 33%, щелочной фосфатазы – на 40% и γ-глутамилтранспептидазы – на 50%, что, однако, не отражается на субъективных ощущениях слабости и утомляемости. Также отмечено снижение содержания общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови под действием UDCA [13, 156]. У пациентов с РВС при назначении UDCA среднее значение общего билирубина сыворотки крови составило 1,58 мг% (от 1 до 2,1 мг%), а в контрольной группе – 2,26 мг% (от 1,6 до 4,6 мг%) [6–9].
Кроме желчегонного действия UDCA увеличивает содержание в желчи гидрокарбоната. Этот эффект ослабляется при перфузии печени крыс растворами, не содержащими натрия, или при добавлении к ним амилорида. Эти и другие данные указывают, что желчегонное действие UDCA обусловлено ее влиянием на механизмы образования желчи, а ее биотрансформация зависит от внутриклеточного рН [157].
Кортикостероиды снижают уровень сывороточного билирубина при гипербилирубинемии. Снижение уровня билирубина под действием кортикостероидов и UDCA не связано с объективным улучшением состояния больного [13, 158–160]. Более того, снижение активности сывороточных трансаминаз не означает само по себе улучшения состояния тканей печени. Пациенты с циррозом печени имеют самый плохой прогноз среди больных хроническими заболеваниями печени, тем не менее у них самая низкая активность печеночных трансаминаз [161]. Указывается, что высокий уровень ALT при гепатите В является хорошим прогностическим признаком [162], тогда как нормальный уровень не говорит о хорошем прогнозе [163].

В когортном исследовании из 41 пациента, одновременно инфицированных ВИЧ и гепатитом С, у которых в процессе лечения интерфероном была достигнута нормализация сывороточной ALT, только у одного произошла полная элиминация вируса гепатита С [164]. В то же время в исследовании естественного течения сочетанной инфекции ВИЧ и гепатита С при высоком уровне ALT полная спонтанная элиминация вируса гепатита С произошла у 15% пациентов [164]. Таким образом, диагностическое и прогностическое значение трансаминаз преувеличено. При остром гепатите с хорошим прогнозом [166, 167] наблюдается высокая активность трансаминаз [168], тогда как низкая активность ALT при аутоиммунном гепатите указывает на развитие цирроза [169].

Имеющиеся факты опровергают корреляцию низкого уровня ALT с благоприятным прогнозом [170, 171], тогда как высокий уровень указывает на большую вероятность элиминации вирусов гепатитов В и С и благоприятного исхода лечения [162, 172]. Нормализация уровня трансаминаз была характерна для пациентов со склерозирующим холангитом, получавших UDCA в недавно досрочно законченном клиническом исследовании в Северной Америке. И именно у этих больных наблюдалась высокая частота печеночной недостаточности и летальных исходов [13]. Это снижение уровня трансаминаз получает иное, неблагоприятное объяснение в свете угнетения клеточных функций, ингибирования репарации ДНК [42, 43], снижения синтеза фактора роста гепатоцитов [143] и пролиферации клеток под действием UDCA.

UDCA как лекарственный препарат
За исключением ПБЦ при других заболеваниях печени эффективность UDCA в доказательных исследованиях не подтверждена, что ставит под сомнение целесообразность его применения. UDCA не устраняет холестаз или патологию тканей печени [8, 156, 173, 174]. Свойства UDCA позволяют предположить ее использование как новый класс обратимых антиметаболитов и противоопухолевых препаратов. Необходимы исследования отдаленных результатов у пациентов, участвовавших в кратковременных клинических испытаниях UDCA, для определения отдаленных последствий влияния UDCA на транскрипцию, ингибирования р53 и образования литохолевой кислоты аналогично тому, как это сделано в упомянутом ранее клиническом исследовании в США, а также анализ послерегистрационных статистических данных и ретроспективных исследований [8, 9, 11–13].

UDCA при PBC
ПБЦ представляет собой иммуноопосредованное заболевание. UDCA при этом заболевании применяется как желчегонное и иммуномодулирующее средство. Было показано, что она способствует одновременному снижению уровня сывороточных аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и билирубина независимо от гистологического улучшения. Влияние UDCA на смертность, потребность в трансплантации печени и гистологическую картину биоптата пока не установлена [8]. UDCA разрешена к клиническому применению только для лечения РВС [3, 5]. В настоящее время обсуждается влияние UDCA на безрецидивную выживаемость и смертность после трансплантации печени. Авторы обзоров и метаанализов в основном согласны, что UDCA позволяет нормализовать ряд биохимических показателей. Однако данные о ее влиянии на гистопатологию и выживаемость после трансплантации невоспроизводимы, а положительный эффект ограничен случаями бессимптомного РВС. Вместе с тем следует признать, что UDCA не приводит к излечению PBC и не может остановить развитие заболевания [133, 175–180].
Кроме того, бессимптомные варианты имеют наиболее благоприятный прогноз и не должны включаться в одну группу с манифестирующими. Следует также учитывать, что если при применении UDCA у больных с бессимптомными формами РВС улучшение отмечается примерно у 1/3 больных [181, 182], то без лечения выживаемость через 10 лет составляет, по разным данным, 57, 70 и более 90% [183–185]. И, наконец, медианное ожидаемое время жизни пациентов с бессимптомным РВС в 2-х больших когортных исследованиях, длившихся до 24 лет, составило 10 и 16 лет [186, 187], а медианное ожидаемое время жизни пациентов с манифестирующим РВС составляет только около 7 лет [187, 188].

В обзоре на основе стандартизованного анализа 16 рандомизированных клинических исследований, в которых оценивалась эффективность UDCA при РВС по сравнению с плацебо или наблюдением без врачебного вмешательства, не было выявлено значимого влияния UDCA на смертность и потребность в пересадке печени. Результаты назначения UDCA не выходили за рамки некоторой нормализации уровней билирубина, трансаминаз и щелочной фосфатазы. При этом наблюдались ослабление или исчезновение таких проявлений РВС, как зуд, слабость, аутоиммунные реакции, гистологическая картина тканей печени, портальное давление.
Применение UDCA очень часто сопровождается побочными явлениями, в первую очередь избыточной массой тела [8]. Отмечаемое снижение уровня общего билирубина на 20% статистически значимо, но с клинической точки зрения его значение невелико, это не более чем нормализация суррогатного показателя [8, 9, 175, 183–185, 189]. Следует, однако, отметить, что кортикостероиды также до некоторой степени нормализуют биохимические показатели при РВС [190]. Более того, риск развития гепатокарциномы у пациентов с РВС, у которых применение UDCA оказалось нерезультативным (по биохимическим показателям), повышается в отдаленные сроки, составляя через 10 лет 9%, а через 15 лет – 20% [16].

UDCA при ПСХ
При применении UDCA в дозировках 13–15 мг/кг/сут отмечается ухудшение гистологических показателей биоптатов печени и клинической симптоматики [191, 192]. В более высоких дозах – 28–30 мг/кг/сут – назначение UDCA приводит к увеличению смертности более чем в 2 раза и потребности в трансплантации печени. Терапевтическая широта (разница между максимально допустимой и терапевтической дозами) UDCA при ПСХ очень мала [13, 26].

UDCA при холестазах у детей
Неизвестны двойные слепые наблюдательные контролируемые исследования, которые бы подтверждали какой-либо лечебный эффект UDCA при врожденном гигантоклеточном гепатите, недостаточности желчных кислот, внепеченочной атрезии желчевыводящих путей и ПСХ у детей [11, 12, 189, 193]. Более того, как уже упоминалось, появление опасных для жизни осложнений и отсутствие улучшения состояния пациентов более чем в половине случаев применения UDCA привели к досрочному прекращению клинического испытания и использования препарата вне клинических показаний в 2010 г. у детей, в т. ч. новорожденных, в детской больнице Каирского университета по решению Верховного комитета по медицинским препаратам. У детей сульфирования и конъюгации в печени имеют особенности по сравнению с таковыми у взрослых [194–197]. Назначение UDCA детям не имеет фактического обоснования. Поскольку UDCA проявляет канцерогенные свойства, ее применение у детей должно ограничиваться тщательно контролируемыми клиническими исследованиями.

UDCA при вирусных гепатитах В и С
В настоящее время нет убедительных данных как за, так и против применения желчных кислот при вирусных гепатитах С и В, включая такие отдаленные результаты, как частота развития HCC, печеночной недостаточности и смертность от заболеваний печени. Для решения вопроса о клиническом применении желчных кислот необходимо проведение рандомизированных исследований на высоком методическом уровне [198].

UDCA при муковисцидозе
Несмотря на то, что в настоящее время ожидаемая продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно возросла, патология печени у этих больных остается важной медицинской проблемой: частота поражений печени у взрослых больных составляет от 7 до 9,7% от их общего числа [199, 200]. Тяжесть поражения печени варьирует от умеренной до цирроза и портальной гипертензии [201].
UDCA улучшает целый ряд биохимических показателей, отражающих патологию печени, но не влияет на течение стеатореи. Подтверждения эффективности UDCA при лечении патологии печени при муковисцидозе с помощью гистологического исследования биоптатов печени не получено [202, 203].

Долговременное испытание возможности лечения поражений печени при муковисцидозе с помощью UDCA не получило разрешения [204, 205]. Кроме того, при муковисцидозе применение UDCA для растворения холестериновых камней неэффективно [206]. Метаанализ применения UDCA при муковисцидозе показал недостаточность данных, обосновывающих ее назначение при этом заболевании [174, 207].

UDCA при неалкогольном стеатогепатите
Метаанализ 4-х рандомизированных клинических исследований, охвативших в общей сложности 279 пациентов, не выявил значимых отличий в смертности или улучшении функций печени после лечения UDCA по сравнению с контролем. Данные радиологических и гистологических исследований слишком ограниченны, чтобы сделать определенные заключения [208]. Даже высокие дозы UDCA не привели к улучшению результатов гистологического исследования у пациентов при неалкогольном стеатогепатите по сравнению с плацебо [209].

Растворение желчных камней с помощью UDCA
Стандартным лечением при манифестирующей ЖКБ является лапароскопическая холецистэктомия. Только пациентам, у которых нехирургическое лечение дает хорошие результаты, с умеренно выраженными симптомами и небольшими некальцифицированными желчными камнями при сохранении функций желчного пузыря и проходимости желчных протоков, показано медикаментозное растворение камней с применением UDCA. В ряде случаев удается достичь уменьшения насыщения желчи холестерином и растворения камней [210]. Поскольку в ряде случаев при холестериновых камнях ЖКБ протекает бессимптомно, потребность в лечении с применением UDCA подлежит уточнению.

UDCA при раке толстого кишечника
В клиническом исследовании в фазе III отдаленных результатов применения UDCA при колоректальных новообразованиях в течение 3–36 мес. не было выявлено снижения частоты выявляемых случаев заболевания. Однако отмечалось снижение частоты дисплазии рецидивных поражений – 5,5% в группе, получавшей UDCA, по сравнению с 8,7% в контроле. Долговременные отдаленные результаты еще требуют изучения [165, 211, 212].

Урок на будущее: что помешало обнаружить токсичность UDCA?
Систематические ошибки и методические погрешности клинических исследований
1. UDCA в организме метаболизуется с образованием литохолевой кислоты, вызывающей разрывы ДНК. Она чрезвычайно комутагенна, способствует трансформации клеток и приводит к печеночной недостаточности и смерти. Клинические исследования UDCA не включали обязательного определения литохолевой кислоты [13, 26].
2. ПБЦ – это редкое заболевание, длящееся пожизненно. В ряде клинических исследований UDCA контрольная группа отсутствовала или заменялась данными, полученными с помощью компьютера [183–185, 214].
3. UDCA вызывает снижение уровня сывороточного билирубина на 25% по сравнению с контролем. Это изменение хотя и статистически значимо, но имеет очень небольшое клиническое и прогностическое значение [8].
4. В клинических исследованиях UDCA использовались в качестве суррогатных маркеров уровни сывороточных трансаминаз и билирубина. Эти показатели не являются надежными маркерами гистопатологии печени и не позволяют выявить фиброз, цирроз или онкологическое заболевание [215].
5. UDCA – это транскрипционный фактор РНК. Для достоверного выявления всех ее отдаленных побочных эффектов требуется не менее 2 лет, но лишь немногие исследования имели достаточную длительность [8].
6. Одной из распространенных ошибок было включение бессимптомных и манифестантных форм ПБЦ в одну группу. Для бессимптомных форм ПБЦ выживаемость через 10 лет составляет 57–90% [183–185, 216].
7. На основании исследования гетерогенных когорт с бессимптомным течением, в которых частота прогнозируемых случаев выраженного поражения печени составляет только 10% от уже пораженной популяции с муковисцидозом, были сделаны заключения об эффективности принятых профилактических мероприятий [199, 207, 217, 218].

Факторы, снижающие доказательную силу исследований
1. Обнаруженное снижение физиологической активности гепатоцитов, фагоцитов и микроглии под действием UDCA и ее антиапоптотическое действие полезны в случае избыточной интенсивности апоптоза, уничтожающего регенерирующие клетки. Однако в случае вирусного заболевания или HCC они являются вредными [31–33, 219–221].
2. Обнаруженное иммуномодулирущее и иммуносупрессивное действие UDCA, обусловленное ее структурным и химическим сходством со стероидными гормонами [94, 95, 97–100].
3. Описание UDCA как «широко используемой», в то время как она разрешена к применению только для лечения ПБЦ и растворения камней желчного пузыря. Она также не разрешена к применению у детей [10].
4. Необоснованное представление UDCA как «гепатопротектора», в то время как доказано, что она не влияет на гистологические показатели печени, смертность, заболеваемость и качество жизни. Попытки использования увеличенных доз UDCA для получения более выраженного «гепатопротекторного действия» привели к увеличению смертности более чем в 2 раза [13, 26].
5. Неверная интерпретация синдрома отмены UDCA как доказательства ее лечебного действия [101, 222].
6. Интерпретация гидрофильности UDCA как ее достоинства. Важно отметить, что чем выше гидрофильность соединения, тем труднее оно обезвреживается и выводится и тем равномернее распределяется по организму [223–225]. Так, время полувыведения UDCA составляет 3,5–8 дней, и она препятствует активации микроглии в центральной нервной системе [30]. Следует упомянуть в этой связи, что угнетение микроглии билирубином является одной из причин ее повреждения при желтухе у новорожденных [137].
7. В клинических исследованиях UDCA, как правило, не определяли уровень литохолевой кислоты, хотя известно, что окисление или восстановление UDCA по 7 атому углерода приводит к образованию 7-кетолитохолевой или литохолевой кислот соответственно [25, 226].
Возможные искажающие факторы
1. Недостаточное внимание к обзорным работам авторов без конфликтов интересов и переоценка работ авторов с установленными конфликтами интересов, но опубликованных в ведущих журналах с высокими импакт-факторами [227].
2. Исследования применения UDCA в рамках регистрационных показаний стимулировали исследования возможности ее применения вне зарегистрированных показаний [22].
3. Использование термина «гепатопротектор», не имеющего объективного содержания. Он только послужил обоснованием испытаний UDCA для применения вне регистрационных показаний, несмотря на недостаточность доказательств его клинической эффективности [8]. Перед тем, как использовать этот термин, необходимо дать его точное определение. В настоящее время он только позволяет широко использовать UDCA вне регистрационных показаний, несмотря на недостаточность доказательств ее клинической эффективности, и тем самым увеличивает число осложнений, обусловленных ее цитотоксичностью.
4. Преувеличение теоретических обоснований применения UDCA [227, 228], в т. ч. использования в народной медицине, при игнорировании недостаточности имеющихся доказательств ее эффективности, а также неоправданное расширение показаний к применению при отсутствии данных о ее влиянии на смертность, гистологические показатели и выживаемость.
5. Малая терапевтическая широта UDCA (разница между безопасной и токсической дозами) требует применять ее в исследованиях с большой осторожностью, контролируя ход лечения не по суррогатным биохимическим маркерам, а по тщательно выбранным объективным показателям [26, 226].
6. Устоявшиеся привычки и традиции врачей не соответствуют научным данным. Около 91% гастроэнтерологов Великобритании назначали UDCA при РВС, несмотря на имеющиеся данные о ее недостаточной эффективности и безопасности [229].

Заключение
UDCA является уникальной молекулой, обладающей цитотоксическими и антипролиферативными свойствами, ослабляющей клеточную регенерацию, подавляющей иммунную систему и ингибирующей р53.
Медицинское применение UDCA должно быть строго ограничено показаниями и подтверждено научными двойными слепыми контролируемыми клиническими исследованиями. При этом необходимо обязательное включение определения уровня литохолевой кислоты, гистологического исследования, а также оценку смертности и заболеваемости. Использование ненадежных суррогатных маркеров и компьютерного моделирования контролей недопустимо.

Возможность использования токсических свойств UDCA, а также ее способности вызывать состояние покоя, применения ее как склерозирующего и цитотоксического вещества в качестве вспомогательного препарата для снижения пролиферации новообразований после циторедукции и биопсии требует изучения.

Подготовлено редакцией РМЖ по статье:
 Kotb M.A. Molecular Mechanisms of Ursodeoxycholic Acid Toxicity & Side Effects: Ursodeoxycholic Acid Freezes Regeneration & Induces Hibernation Mode. Int. J. Mol. Sci. 2012. Vol. 13. P. 8882–8914



Литература
1. Hagey L.R., Crombie D.L., Espinosa E., Carey M.C., Igimi H., Hofmann A.F. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: Biliary bile acids of bears, pandas, and related carnivores // J. Lipid. Res. 1993. Vol. 34. Р. 1911–1917.
2. Hofmann A.F. Pharmacology of ursodeoxycholic acid, an enterohepatic drug // Scand. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 204. Р. 1–15.
3. Bachrach W.H., Hofmann, A.F. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholesterol cholelithiasis // Part I. Dig. Dis. Sci. 1982. Vol. 27. Р. 737–761.
4. Roma M.G., Toledo F.D., Boaglio A.C., Basiglio C.L., Crocenzi F.A., Sánchez Pozzi E.J. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: Linking action mechanisms to therapeutic applications // Clin. Sci. (Lond.) 2011. Vol. 121. Р. 523–544.
5. Leuschner U., Leuschner M., Sieratzki J., Kurtz W., Hübner K. Gallstone dissolution with ursodeoxycholic acid in patients with chronic active hepatitis and two years follow-up. A pilot study // Dig. Dis. Sci. 1985. Vol. 30. Р. 642–649.
6. Heathcote E.J., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R.J., Blendis L.M., Ghent C.N., Michieletti P., Minuk G.Y., Pappas S.C., Scully L.J., et al. The Canadian multicentre double blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1994. Vol. 19. Р. 1149–1156.
7. Degott C., Zafrani E.S., Callard P., Balkau B., Poupon R.E., Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression // Hepatology. 1999. Vol. 29. Р. 1007–1012.
8. Gong Y., Huang Z.B., Christensen E., Gluud, C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 16. CD000551.
9. Reichen J. Review: Ursodeoxycholic acid does not reduce risk for mortality or liver transplantation in primary cirrhosis // ACP J. Club. 2008. Vol. 148. Р. 17.
10. Paediatric Formulary Committee. British National Formulary for Children, Pharmaceutical Press: London, UK, 2010.
11. Kotb M.A. Review of a historical cohort: Ursodeoxycholic acid in extrahepatic biliary atresia // J. Pediatr. Surg. 2008. Vol. 43. Р. 1321–1327.
12. Kotb M.A. Ursodeoxycholic acid in neonatal hepatitis and infantile paucity of intrahepatic bile ducts: Review of a historical cohort // Dig. Dis. Sci. 2009. Vol. 54. Р. 2231–2241.
13. Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A.C., Harrison M.E., McCashland T., Befeler A.S., Harnois D., Jorgensen R., Petz J., Keach J., et al. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. 2009. Vol. 50. Р. 808–814.
14. Rudolph G., Gotthardt D., Kloeters-Plachky P., Rost D., Kulaksiz H., Stiehl A. In PSC with dominant bile duct stenosis, IBD is associated with an increase of carcinomas and reduced survival // J. Hepatol. 2010. Vol. 53. Р. 313–317.
15. Rudolph G., Gotthardt D.N., Kloeters-Plachky P., Kulaksiz H., Schirmacher P., Stiehl A. In PSC with colitis treated with UDCA, most colonic carcinomas develop in the first years after the start of treatment // Dig. Dis. Sci. 2011. Vol. 56. Р. 3624–3630.
16. Kuiper E.M., Hansen B.E., Adang R.P., van Nieuwkerk C.M., Timmer R., Drenth J.P., Spoelstra P., Brouwer H.T., Kuyvenhoven J.P., van Buuren H.R., Dutch PBC Study Group. Relatively high risk for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 22. Р. 1495–1502.
17. Leuschner M., Dietrich C.F., You T., Seidl C., Raedle J., Herrmann G., Ackermann H., Leuschner U. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment // Gut 2000, Vol. 46. Р. 121–126.
18. Bhandari B.M., Bayat H., Rothstein K.D. Primary biliary cirrhosis. Gastroenterol. Clin. North Am. 2011. Vol. 40. Р. 373–386.
19. Burnat G., Majka J., Konturek P.C. Bile acids are multifunctional modulators of the Barrett’s carcinogenesis. J. Physiol. Pharmacol. 2010, Vol. 61. Р. 185–192.
20. Material Safety Data Sheet: Ursodiol MSDS. 2010. Available online: http://www.sciencelab.com/ xMSDS-Ursodiol-9925395 (accessed on 13 June 2010).
21. Nie B., Park H.M., Kazantzis M., Lin M., Henkin A., Ng S., Song S., Chen Y., Tran H., Lai R., et al. Specific bile acids inhibit hepatic fatty acid uptake // Hepatology.2012. Vol. 24. doi:10.1002/hep.25797.
22. Perez M.J., Briz O. Bile-acid-induced cell injury and protection // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. Р. 1677–1689.
23. Iaizzo P.A., Laske T.G., Harlow H.J., McClay C.B., Garshelis D.L. Wound healing during hibernation by black bears (Ursus americanus) in the wild: Elicitation of reduced scar formation // Integr. Zool. 2012. Vol. 7. Р. 48–60.
24. Schiedermaier P., Hansen S., Asdonk D., Brensing K., Sauerbruch T. Effects of ursodeoxycholic acid on splanchnic and systemic hemodynamics. A double-blind, cross-over,
placebo-controlled study in healthy volunteers // Digestion 2000, Vol. 61. Р. 107–112.
25. Nair P., Turjman N. Role of bile acids and neutral sterols in familial cancer syndromes of the colon // Dis. Colon Rectum 1983, Vol. 26. Р. 629–632.
26. Sinakos E., Marschall H.-U., Kowdley K.V., Befeler A., Keach J., Lindor K. Bile acid changes after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis: Relation to disease progression // Hepatology. 2010. Vol. 52. Р. 197–203.
27. Fedorowski T., Salen G., Tint G.S., Mosbach E. Transformation of chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid by human intestinal bacteria // Gastroenterology. 1979. Vol. 77. Р. 1068–1073.
28. Bazzoli F., Fromm H., Sarva R.P., Sembrat R.F., Ceryak S. Comparative formation of lithocholic acid from chenodeoxycholic and ursodeoxycholic acids in the colon // Gastroenterology. 1982. Vol. 83. Р. 753–760.
29. Thistle J.L., Larusso N.F., Hofmann A.F., Turcotte J., Carlson G.L., Ott B.J. Differing effects of ursodeoxycholic or chenodeoxycholic acid on biliary cholesterol saturation and bile acid metabolism in man. A dose-response study // Dig. Dis. Sci. 1982. Vol. 27. Р. 161–168.
30. Angulo P. Use of ursodeoxycholic acid in patients with liver disease // Curr. Gastroenterol. Rep. 2002. Vol. 4. Р. 37–44.
31. Guyot C., Combe C., Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmoulière A. Fibrogenic cell fate during fibrotic tissue remodeling observed in rat and human cultured liver slices // J. Hepatol. 2007. Vol. 46. Р. 142–150.
32. Hansell C., Nibbs R. Professional and part-time chemokine decoys in the resolution of Inflammation // Sci. STKE. 2007. Vol. 384. Р. 18.
33. Brenner. D.A. Molecular pathogenesis of liver fibrosis. Trans // Am. Clin. Climatol. Assoc. 2009. Vol. 120. Р. 361–368.
34. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimmer dissociation // Nature. 2003. Vol. 421. Р. 499–506.
35. Jung D., Alt F.W. Unraveling V(D)J recombination, insights into gene regulation // Cell. 2004. Vol. 116. Р. 299–311.
36. Braig M., Schmitt C.A. Oncogene-induced senescence: Putting the brakes on tumor Development // Cancer Res. 2006. Vol. 66. Р. 2881–2884.
37. Campisi J., d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: When bad things happen to good cells // Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 8. Р. 729–740.
38. Lynch M.D. How does cellular senescence prevent cancer? // DNA Cell Biol. 2006. Vol. 25. Р. 69–78.
39. Li M.O., Sarkisian M.R., Mehal W.Z., Rakic P., Flavell R.A. Phosphatidylserine receptor is required for clearance of apoptotic cells // Science. 2003. Vol. 302. Р. 1560–1563.
40. Powell A.A., Akare S., Qi W., Herzer P., Jean-Louis S., Feldman R.A., Martinez J.D. Resistance to ursodeoxycholic acid-induced growth arrest can also result in resistance to deoxycholic acid-induced apoptosis and increased tumorgenicity // BMC Cancer. 2006. Vol. 6: doi:10.1186/1471-2407-6-219.
41. Solá S., Aranha M.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Game and players: Mitochondrial apoptosis and the therapeutic potential of ursodeoxycholic acid // Curr. Issues Mol. Biol. 2007. Vol. 9. Р. 123–138.
42. Castro R.E., Amaral J.D., Solá S., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues C.M. Differential regulation of cyclin D1 and cell death by bile acids in primary rat hepatocytes // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. Vol. 293. Р. 327–334.
43. Sola S., Ma X., Castro R.E., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues C.M. Ursodeoxycholic acid modulates E2F-1 and p53 expression through a caspase-independent mechanism in transforming growth factor beta1-induced apoptosis of rat hepatocytes // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. Р. 48831–48838.
44. Im E., Martinez J.D. Ursodeoxycholic acid (UDCA) can inhibit deoxycholic acid (DCA)-induced apoptosis via modulation of EGFR/Raf-1/ERK signaling in human colon cancer Cells // J. Nutr. 2004. Vol. 134. Р. 483–486.
45. Rodrigues C.M., Fan G., Wong P.Y., Kren B.T., Steer C.J. Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid-induced apoptosis by modulating mitochondrial transmembrane potential and reactive oxygen species production // Mol. Med. 1998. Vol. 4. Р. 165–178.
46. Koh H., Lee K.H., Kim D., Kim S., Kim J.W., Chung, J. Inhibition of Akt and its anti-apoptotic activities by tumor necrosis factor-induced protein kinase C-related kinase 2 (PRK2) cleavage // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. Р. 34451–34458.
47. Akare S., Jean-Louis S., Chen W., Wood D.J., Powell A.A., Martinez, J.D. Ursodeoxycholic acid modulates histone acetylation and induces differentiation and senescence // Int. J. Cancer 2006. Vol. 119. Р. 2958–2969.
48. Rodrigues C.M., Fan G., Ma X., Kren B.T., Steer C.J. A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apoptosis by modulating mitochondrial membrane perturbation // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 101. Р. 2790–2799.
49. Trauner M., Graziadei I.W. Review article: Mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 13. Р. 979–996.
50. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders // J. Hepatol. 2010. Vol. 35. Р. 134–146.
51. Fickert P., Trauner M., Fuchsbichler A., Stumptner C., Zatloukal K., Denk H. Cytokeratins as targets for bile acid-induced toxicity // Am. J. Pathol. 2002. Vol. 160. Р. 491–599.
52. Martinez-Diez M.C., Serrano M.A., Monte M.J., Marin J.J. Comparison of the effects of bile acids on cell viability and DNA synthesis by rat hepatocytes in primary culture // Biochim. Biophys. Acta. 2000. Vol. 1500. Р. 153–160.
53. Popov Y., Sverdlov D.Y., Bhaskar K.R., Sharma A.K., Millonig G., Patsenker E., Krahenbuhl S., Krahenbuhl L., Schuppan D. Macrophage-mediated phagocytosis of apoptotic cholangiocytes contributes to reversal of experimental biliary fibrosis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 298. Р. 323–334.
54. Garewal H., Bernstein H., Bernstein C., Sampliner R., Payne C. Reduced bile acid-induced apoptosis in “normal” colorectal mucosa: A potential biological marker for cancer risk // Cancer Res. 1996. Vol. 56. Р. 1480–1483.
55. Abate N., Carubbi F., Bozzoli M., Bertolotti M., Farah I., Rosi A., Carulli N. Effect of chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid administration on acyl-CoA: Cholesterol acyltransferase activity in human liver // Ital. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 26. Р. 287–293.
56. Das S., Chakraborty S., Basu A. Critical role of lipid rafts in virus entry and activation of phosphoinositide 3’kinase/Akt signaling during early stages of Japanese encephalitis virus infection in neural stem/progenitor cells // J. Neurochem. 2010. Vol. 115. Р. 537–549.
57. Pontes Soares C., Portilho D.M., da Silva Sampaio L., Einicker-Lamas M., Morales M.M., Costa M.L., Dos Santos Mermelstein C. Membrane cholesterol depletion by methyl-beta-cyclodextrin enhances the expression of cardiac differentiation markers // Cells Tissues Organs 2010. Vol. 192. Р. 187–199.
58. Weber P., Wagner M., Schneckenburger H. Fluorescence imaging of membrane dynamics in living cells // J. Biomed. Opt. 2010. Vol. 15. Р. 046017.
59. Smith L.L. Another cholesterol hypothesis: Cholesterol as antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1991. Vol. 11. Р. 47–61.
60. DuSell C.D., Nelson E.R., Wang X., Abdo J., Mödder U.I., Umetani M., Gesty-Palmer D., Javitt N.B., Khosla S., McDonnell D.P. The endogenous selective estrogen receptor modulator 27-hydroxycholesterol is a negative regulator of bone homeostasis // Endocrinology. 2010. Vol. 151. Р. 3675–3685.
61. Galluzzi L., Morselli E., Kepp O., Vitale I., Rigoni A., Vacchelli E., Michaud M., Zischka H., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial gateways to cancer // Mol. Asp. Med. 2010, Vol. 31. Р. 1–20.
62. Bouscarel. B., Gettys T.W., Fromm H., Dubner H. Ursodeoxycholic acid inhibits glucagon-induced cAMP formation in hamster hepatocytes: A role for PKC // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1995. Vol. 268. Р. 300–310.
63. Bouscarel B., Matsuzaki Y., Le M., Gettys T.W., Fromm H. Changes in G protein expression account for impaired modulation of hepatic cAMP formation after BDL // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. Р. 1151–1159.
64. Peterson T.C., Slysz G., Isbrucker R. The inhibitory effect of ursodeoxycholic acid and pentoxifylline on platelet derived growth factor-stimulated proliferation is distinct from an effect by cyclic AMP // Immunopharmacology. 1998. Vol. 39. Р. 181–191.
65. Amaral J.D., Castro R.E., Solá S., Steer C.J., Rodrigues C.M. p53 is a key molecular target of ursodeoxycholic acid in regulating apoptosis // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. Р. 34250–34259.
66. Amaral J.D., Xavier J.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Targeting the p53 Pathway of Apoptosis // Curr. Pharm. Des. 2010. Vol. 16. Р. 2493–2503.
67. Yu J., Zhang L. PUMA, a potent killer with or without p53 // Oncogene. 2008. Vol. 27. Р. 71–83.
68. Jeffers J.R., Parganas E., Lee Y., Yang C., Wang J., Brennan J., MacLean K.H., Han J., Chittenden T., Ihle J.N. Puma is an essential mediator of p53-dependent and -independent apoptotic pathways // Cancer Cell. 2003. Vol. 4. Р. 321–328.
69. Hoffman W.H., Biade S., Zilfou J.T., Chen J., Murphy M. Transcriptional repression of the anti-apoptotic survivin gene by wild type p53 // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. Р. 3247–3257.
70. Gudkov A.V., Komarova E.A. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy // Nat. Rev. Cancer. 2003. Vol. 3. Р. 117–129.
71. Georgiev P., Dahm F., Graf R., Clavien P.A. Blocking the path to death: Anti-apoptotic molecules in ischemia/reperfusion injury of the liver // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. Р. 2911–2921.
72. Joerger A.C., Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor p53 // Annu. Rev. Biochem. 2008. Vol. 77. Р. 557–582.
73. Park I.H., Kim M.K., Kim S.U. Ursodeoxycholic acid prevents apoptosis of mouse sensory neurons induced by cisplatin by reducing P53 accumulation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 377. Р. 1025–1030.
74. Ji W.J., Qu Q., Jin Y., Zhao L., He X.D. Ursodeoxycholic acid inhibits hepatocyte-like cell apoptosis by down-regulating the expressions of Bax and Caspase-3 // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. Vol. 89. Р. 2997–3001.
75. Albensi B.C., Mattson M.P. Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity // Synapse. 2000. Vol. 35. Р. 151–159.
76. Gilmore T.D. Introduction to NF-κB: Players, pathways, perspectives // Oncogene. 2006. Vol. 25. Р. 6680–6684.
77. Perkins N.D. Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 8. Р. 49–62.
78. Miura T., Ouchida R., Yoshikawa N., Okamoto K., Makino Y., Nakamura T., Morimoto C., Makino I., Tanaka H. Functional modulation of the glucocorticoid receptor and suppression of NF-kappaB-dependent transcription by ursodeoxycholic acid // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. Р. 47371–47378.
79. Garg A., Aggarwal B.B. Nuclear transcription factor-kappaB as a target for cancer drug Development // Leukemia. 2002. Vol. 16. Р. 1053–1068.
80. Sethi G., Sung B., Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB activation: From bench to bedside // Exp. Biol. Med. 2008. Vol. 233. Р. 21–31.
81. Schuster A., Schilling T., De Laurenzi V., Koch A,F., Seitz S., Staib F., Teufel A., Thorgeirsson S.S., Galle P.R., Melino G., et al. DeltaNp73beta is oncogenic in hepatocellular carcinoma by blocking apoptosis signaling via death receptors and mitochondria // Cell Cycle. 2010. Vol. 9. Р. 2629–2639.
82. Higuchi H., Grambihler A., Canbay A., Bronk S.F., Gores G.J. Bile acids up-regulate death receptor 5/TRAIL-receptor 2 expression via a c-Jun N-terminal kinase-dependent pathway
involving Sp1 // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. Р. 51–60.
83. Choi Y.H., Im E.O., Suh H., Jin Y., Yoo Y.H., Kim N.D. Apoptosis and modulation of cell cycle control by synthetic derivatives of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid in human prostate cancer cells // Cancer Lett. 2003. Vol. 199. Р. 157–167.
84. Im E., Akare S., Powell A., Martinez J.D. Ursodeoxycholic acid can suppress deoxycholic acid-induced apoptosis by stimulating Akt/PKB-dependent survival signaling // Nutr. Cancer. 2005. Vol. 51. Р. 110–116.
85. Horowitz N.S., Hua J., Powell M.A., Gibb R.K., Mutch D.G., Herzog, T.J. Novel cytotoxic agents from an unexpected source: Bile acids and ovarian tumor apoptosis // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 107. Р. 344–349.
86. Khare S., Mustafi R., Cerda S., Yuan W., Jagadeeswaran S., Dougherty U., Tretiakova M., Samarel A., Cohen G., Wang J., et al. Ursodeoxycholic acid suppresses Cox-2 expression in colon cancer: Roles of Ras, p38, and CCAAT/enhancer-binding protein // Nutr. Cancer. 2008. Vol. 60. Р. 389–400.
87. Su J.G., Liao P.J., Huang M.C., Chu W.C., Lin S.C., Chang Y.J. Aldo-keto reductase 1C is essential for 1-nitropyrene’s but not for benzo[a]pyrene’s induction of p53 phosphorylation and apoptosis // Toxicology. 2008. Vol. 244. Р. 257–270.
88. Wimmer R., Hohenester S., Pusl T., Denk G.U., Rust C., Beuers U. Tauroursodeoxycholic acid exerts anticholestatic effects by a cooperative cPKC alpha-/PKA-dependent mechanism in rat liver // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 1448–1454.
89. Andersson Y., Juell S., Fodstad Ø. Downregulation of the antiapoptotic MCL-1 protein and apoptosis in MA-11 breast cancer cells induced by an anti-epidermal growth factor receptor-Pseudomonas exotoxin a immunotoxin // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 112. Р. 475–483.
90. Rolo A.P., Palmeira C.M., Holy J.M., Wallace K.B. Role of mitochondrial dysfunction in combined bile acid-induced cytotoxicity: The switch between apoptosis and necrosis // Toxicol. Sci. 2004. Vol. 79. Р. 196–204.
91. Zollner G., Trauner M. Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestatic liver diseases // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 156. Р. 7–27.
92. Huang J., Plass C., Gerhauser C. Cancer chemoprevention by targeting the epigenome // Curr. Drug Targets. 2011. Vol. 12. Р. 1925–1956.
93. Oike T., Ogiwara H., Torikai K., Nakano T., Yokota J., Kohno T. Garcinol, a histone acetyltransferase inhibitor, radiosensitizes cancer cells by inhibiting non-homologous end joining // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012, in press.
94. Calmus Y., Gane P., Rouger P., Poupon R. Hepatic expression of class I and class II histocompatibility complex molecules in primary biliary cirrhosis: Effect of ursodeoxycholic acid // Hepatology. 1990. Vol. 11. Р. 12–15.
95. Yoshikawa M., Tsujii T., Matsumura K., Yamao J., Matsumura Y., Kubo R., Fukui H., Ishizaka S. Immunomodulatory effects of ursodeoxycholic acid on immune responses // Hepatology. 1992. Vol. 16. Р. 358–364.
96. Quist R.G., Ton-Nu H.T., Lillienau J., Hofmann, A.F., Barrett, K.E. Activation of mast cells by bile acids // Gastroenterology. 1991. Vol. 101. Р. 446–456.
97. Solá S., Amaral J.D., Aranha M.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Modulation of hepatocyte apoptosis: Cross-talk between bile acids and nuclear steroid receptors // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13. Р. 3039–3051.
98. Solá S., Amaral J.D., Castro R.E., Ramalho R.M., Borralho P.M., Kren B.T., Tanaka H., Steer C.J., Rodrigues C.M. Nuclear translocation of UDCA by the glucocorticoid receptor is required to reduce TGF-beta1-induced apoptosis in rat hepatocytes // Hepatology. 2005. Vol. 42. Р. 925–934.
99. Weitzel C., Stark D., Kullmann F., Schölmerich J., Holstege A., Falk W. Ursodeoxycholic acid induced activation of the glucocorticoid receptor in primary rat hepatocytes // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 17. Р. 169–177.
100. Amaral J.D., Solá S., Steer C.J., Rodrigues C.M. Role of nuclear steroid receptors in Apoptosis // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 16. Р. 3886–3902.
101. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., Sokal E.M., Bernard O. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 1997. Vol. 25. Р. 519–523.
102. Masferrer J.L., Seibert K. Regulation of prostaglandin synthesis by glucocorticoids // Receptor. 1994. Vol. 4. Р. 25–30.
103. Goppelt-Struebe M. Molecular mechanisms involved in the regulation of prostaglandin biosynthesis by glucocorticoids // Biochem. Pharmacol. 1997. Vol. 53. Р. 1389–1395.
104. Ikegami T., Matsuzaki Y., Fukushima S., Shoda J., Olivier J.L., Bouscarel B., Tanaka N. Suppressive effect of ursodeoxycholic acid on type IIA phospholipase A2 expression in HepG2 Cells // Hepatology. 2005. Vol. 41. Р. 896–905.
105. Mitsuyoshi H., Nakashima T., Inaba K., Ishikawa H., Nakajima Y., Sakamoto Y., Matsumoto M., Okanoue T., Kashima K. Ursodeoxycholic acid enhances glucocorticoid-induced tyrosine aminotransferase-gene expression in cultured rat hepatocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 240. Р. 732–736.
106. Luisi B.F., Xu W.X., Otwinowski Z., Freedman L.P., Yamamoto K.R., Sigler P.B. Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA // Nature. 1991. Vol. 352. Р. 497–505.
107. Savory J.G., Préfontaine G.G., Lamprecht C., Liao M., Walther R.F., Lefebvre Y.A., Haché R.J. Glucocorticoid receptor homodimers and glucocorticoid-mineralocorticoid receptor heterodimers form in the cytoplasm through alternative dimerization interfaces // Mol. Cell. Biol.
2001. Vol. 21. Р. 781–793.
108. Solá S., Castro R.E., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues, C.M. Modulation of nuclear steroid receptors by ursodeoxycholic acid inhibits TGF-beta1-induced E2F-1/p53-mediated apoptosis of rat hepatocytes // Biochemistry. 2004. Vol. 43. Р. 8429–8438.
109. Shi Q.Y., Kong B.H., Ma K.D., Zhang X.L., Jiang S. Effects of ursodeoxycholic acid on the liver plasma membrane fluidity, hepatic glutathione concentration, hepatic estrogen receptors and progesterone receptors in pregnant rats with ethinylestradiol and progesterone induced intrahepatic cholestasis // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003. Vol. 38. Р. 680–682. Abstract.
110. Rodrigues C.M., Ma X., Linehan-Stieers C., Fan G., Kren B.T., Steer C.J. Ursodeoxycholic acid prevents cytochrome c release in apoptosis by inhibiting mitochondrial membrane depolarization and channel formation // Cell Death Differ. 1999. Vol. 6. Р. 842–854.
111. Nishigaki Y., Ohnishi H., Moriwaki H., Muto Y. Ursodeoxycholic acid corrects defective natural killer activity by inhibiting prostaglandin E2 production in primary biliary cirrhosis // Dig. Dis. Sci. 1996. Vol. 41. Р. 1487–1493.
112. Guarino M.P., Carotti S., Morini S., Perrone G., Behar J., Altomare A., Alloni R., Caviglia R., Emerenziani S., Rabitti C., Cicala M. Decreased number of activated macrophages in gallbladder muscle layer of cholesterol gallstone patients following ursodeoxycholic acid // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 1740–1741.
113. Paolini M., Pozzetti L., Montagnani M., Potenza G., Sabatini L., Antelli A., Cantelli-Forti G., Roda A. Ursodeoxycholic acid (UDCA) prevents DCA effects on male mouse liver via up-regulation of CYP [correction of CXP] and preservation of BSEP activities // Hepatology. 2002. Vol. 36. Р. 305–314.
114. Pemberton P.W., Aboutwerat A., Smith A., Warnes T.W. Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis improves glutathione status but fails to reduce lipid peroxidation // Redox. Rep. 2006. Vol. 11. Р. 117–123.
115. Zollner G., Wagner M., Moustafa T., Fickert P., Silbert D., Gumhold J., Fuchsbichler A., Halilbasic E., Denk H., Marschall H.U. et al. Coordinated induction of bile acid detoxification and alternative elimination in mice: Role of FXR-regulated organic solute transporter-alpha/beta in the adaptive response to bile acids // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. Vol. 290. Р. 923–932.
116. Boyland E., Chasseaud L.F. Enzymes catalysing conjugations of glutathione with alpha-beta-unsaturated carbonyl compounds // Biochem. J. 1968. Vol. 109. Р. 651–661.
11

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak