Алгоритмы диагности и лечения анемий

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 29.04.2003 стр. 427
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Дворецкий Л.И. Алгоритмы диагности и лечения анемий // РМЖ. 2003. №8. С. 427

ММА имени И.М. Сеченова



Широкий спектр самых разнообразных заболеваний, приводящих к анемии наряду с различными механизмами развития анемического синдрома позволяет считать целесообразным осуществление диагностического поиска в определенной последовательности с решением конкретной диагностической задачи на каждом из этапов поиска.

На начальном этапе диагностического поиска основной целью является определение так называемого патогенетического варианта анемии (АН), т.е. основного механизма, обусловливающего снижение уровня гемоглобина у конкретного пациента.

На основании преобладающего механизма (не причины!) формирования различных видов анемий можно условно выделить несколько патогенетических вариантов:

– железодефицитные АН

– сидероахрестические (железонасыщенные) АН

– железоперераспределительные АН

– В12– дефицитные и фолиеводефицитные АН

– гемолитические АН

– анемии при костно–мозговой недостаточности

– анемии при уменьшении объема циркулирующей крови

– анемии со смешанным механизмом развития.

На данном этапе фактически речь идет о синдромной диагностике, так как каждый из патогенетических вариантов представляет собой лишь отдельный анемический синдром (синдром железодефицитной, синдром гемолитической анемии и т.д.). Указанные варианты отражают лишь ведущий патогенетический механизм, в то время как причины развития АН при каждом патогенетическом варианте могут быть различными. Например, причиной железодефицитной анемии могут быть хронические кровопотери из ЖКТ, патология кишечника с нарушением всасывания, алиментарная недостаточность и др. Сидероахрестические анемии могут развиваться у больных хронической свинцовой интоксикацией, на фоне лечения некоторыми лекарственными препаратами (изониазид и др.).

На следующем этапе диагностического поиска после определения патогенетического варианта анемии задачей врача является распознавание заболевания или патологического процесса, лежащего в основе имеющегося анемического синдрома, т.е. выявление причины анемии у конкретного больного. Данный этап диагностического поиска может быть условно обозначен, как нозологическая диагностика. Последняя приобретает важное значение, поскольку позволяет во многих случаях проводить не только патогенетическую терапию анемии, например, препаратами железа, но и воздействовать на основное заболевание (устранение хронической кровопотери при железодефицитной анемии, купирование инфекционно–воспалительного процесса и т.д.).

Железодефицитные анемии

Основным патогенетическим механизмом развития железодефицитной анемии (ЖДА) является недостаток в организме железа – главного строительного материала для построения молекулы гемоглобина, в частности, его железосодержащей части – гема. Основными критериями ЖДА являются следующие:

– низкий цветовой показатель

– гипохромия эритроцитов, микроцитоз

– снижение уровня сывороточного железа

– повышение общей железосвязывающей способности сыворотки

– снижение содержания ферритина в сыворотке.

На этапе нозологической диагностики поиск причины ЖДА должен проводиться с использованием наиболее информативных методов исследования для конкретной клинической ситуации (данные анамнеза, объективного обследования, дополнительные методы и т.д.) (рис. 1).

 

Рис. 1. Алгоритм диагностического поиска при гипохромной и нормо-/гиперхромной анемии

Основные причины развития ЖДА:

1. Хронические кровопотери различной локализации:

1. Хронические кровопотери различной локализации:

– желудочно–кишечные (гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, эрозивно–язвенные поражения желудка, опухоли желудка и толстой кишки, терминальный илеит, неспецифический язвенный колит, дивертикулиты, кровоточащий геморрой и др.);

– маточные (меноррагии различной этиологии, миома, эндометриоз, внутриматочные контрацептивы;

– носовые (наследственная геморрагическая телеангиэктазия и другие геморрагические диатезы);

– почечные (IgA–нефропатия, геморрагический нефрит, опухоли почек, перманентный внутрисосудистый гемолиз);

– ятрогенные и искусственные кровопотери (частые кровопускания и заборы крови для исследований, лечение гемодиализом, донорство и др.).

2. Нарушение всасывания железа (энтериты различного генеза, синдром недостаточности всасывания, резекции тонкой кишки, резекция желудка с выключением 12–перстной кишки).

3. Повышенная потребность в железе (беременность, лактация, интенсивный рост и пубертатный период, В12 –дефицитная анемия, леченная цианокобаламином).

4. Нарушение транспорта железа (гипопротеинемии различного генеза).

5. Алиментарная недостаточность.

Лечение. При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на ее устранение (оперативное лечение опухоли желудка, кишечника, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). В целом ряде случаев (меноррагии и др.) основное значение приобретает патогенетическая терапия лекарственными препаратами железа (ПЖ).

В клинической практике ПЖ применяются внутрь или парентерально. Путь введения препарата у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией. В большинстве случаев для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний ПЖ следует назначать внутрь. На российском фармацевтическом рынке имеется широкий выбор ПЖ для приема внутрь. Они различаются количеством содержащихся в них солей железа, в том числе двухвалентного железа, наличием дополнительных компонентов (аскорбиновая и янтарная кислоты, витамины, фруктоза и др.), лекарственными формами (таблетки, драже, сиропы, растворы), переносимостью, стоимостью (табл. 1)

 

Клинические рекомендации лечения ПЖ для приема внутрь:

– назначение ПЖ в виде солей внутрь с достаточным содержанием двухвалентного железа;

– назначение ПЖ в виде солей внутрь с достаточным содержанием двухвалентного железа;

– назначение ПЖ, содержащих вещества, усиливающие всасывание железа;

– нежелательность одновременного приема пищевых веществ и лекарственных препаратов, уменьшающих всасывание железа;

– целесообразность назначения препаратов железа, содержащих фолиевую кислоту, цианокобаламин при наличии смешанного характера анемии;

– назначение препаратов железа парентерально при нарушении кишечного всасывания;

– достаточная продолжительность насыщающего курса терапии (не менее 1–1,5 мес);

– необходимость проведения поддерживающей терапии ПЖ в соответствующих ситуациях.

При выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться на содержание в нем двухвалентного железа, которое только и всасывается в кишечнике. Входящие в состав многих лекарственных форм ПЖ аскорбиновая кислота, цистеин, фруктоза усиливают всасывание железа. Назначение препаратов железа в высоких дозах (300 мг в сутки) не приводит к увеличению всасывания ионов железа, однако вызывает значительное увеличение числа побочных эффектов. С учетом этого комбинированные препараты, содержащие в своем составе фолиевую кислоту, как необходимый компонент для нормального синтеза и созревания эритроцитов, и цианокобаламин, необходимый для нормального обмена фолиевой кислоты, являющийся основным фактором образования из нее активной формы, приводят к значительному увеличению скорости синтеза гемоглобина и повышают эффективность терапии железодефицитной анемии. Всем этим критериям удовлетворяет комплексный антианемический препарат Ферро–фольгамма, содержащий в своем составе, кроме сульфата железа, 100 мг аскорбиновой кислоты, 10 мкг цианокобаламина, 5 мг фолиевой кислоты. Так, например, при назначении препарата с низким содержанием двухвалентного железа количество принимаемых таблеток должно быть не менее 8–10 в сутки, в то время как препараты с высоким содержанием двухвалентного железа (Ферро–фольгамма) можно принимать в количестве 1–2 таблеток в сутки. Необходимо учитывать, что всасывание железа может уменьшаться под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (фосфорная кислота, соли кальция и др.), а также при одновременном применении ряда медикаментов (тетрациклины, соли магния). Во избежание этого в препарате Ферро–фольгамма все активные компоненты находятся в специальной нейтральной оболочке, обеспечивающей их всасывание главным образом в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую желудка способствует хорошей переносимости.

Среди побочных проявлений на фоне применения ПЖ внутрь наиболее часто возникают тошнота, анорексия, металлический привкус во рту, запоры, реже – поносы.

Показаниями для применения ПЖ парентерально могут быть следующие клинические ситуации:

– нарушение всасывания;

– непереносимость ПЖ для приема внутрь, не позволяющая дальнейшее продолжение лечения;

– необходимость более быстрого насыщения организма железом, например, перед оперативным вмешательством (миома матки, геморрой и др.).

Алгоритм ведения больших ЖДА представлен на рисунке 2.

 

Рис. 2. Алгоритм ведения больных железодефицитной анемией

Сидероахрестические анемии

Существует группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако включение железа в молекулу гемоглобина (в силу различных причин) нарушено, в связи с чем железо не используется для синтеза гема. Такие анемии обозначаются, как сидероахрестические («ахрезия» – неиспользование). Их удельный вес в структуре гипохромных анемий невелик. Тем не менее верификация сидероахрестической («железонасыщенной») анемии и ее дифференциальная диагностика с ЖДА имеют важное практическое значение. Ошибочная диагностика ЖДА у больных с сидероахрестическими анемиями обычно влечет за собой неоправданное назначение препаратов железа, которые в данной ситуации не только не оказывают эффекта, но еще больше «перегружают» запасы железа в депо. Критериями сидероахрестических анемий являются следующие:

Существует группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако включение железа в молекулу гемоглобина (в силу различных причин) нарушено, в связи с чем железо не используется для синтеза гема. Такие анемии обозначаются, как сидероахрестические («ахрезия» – неиспользование). Их удельный вес в структуре гипохромных анемий невелик. Тем не менее верификация сидероахрестической («железонасыщенной») анемии и ее дифференциальная диагностика с ЖДА имеют важное практическое значение. Ошибочная диагностика ЖДА у больных с сидероахрестическими анемиями обычно влечет за собой неоправданное назначение препаратов железа, которые в данной ситуации не только не оказывают эффекта, но еще больше «перегружают» запасы железа в депо. следующие:

– низкий цветовой показатель;

– гипохромия эритроцитов;

– повышенное (реже нормальное) содержание железа в сыворотке;

– нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки;

– нормальное или повышенное содержание ферритина в сыворотке;

– повышенное количество сидеробластов в костном мозге;

– повышенная экскреция железа с мочой после введения десферала;

– отсутствие эффекта от препаратов железа.

Сидероахрестические анемии представляют собой гетерогенную группу и возникают в результате различных причин. Поэтому нозологический этап диагностического поиска при сидероахрестических анемиях должен проводиться с учетом как клинической ситуации, так и знания основных заболеваний и патологических процессов, сопровождающихся развитием данного анемического синдрома. Известны несколько форм сидероахрестических анемий:

– наследственные формы (аутосомные и рецессивные, чувствительные и рефрактерные к применению пиридоксина);

– связанные с дефицитом фермента гемсинтетазы (обеспечивающей включение железа в молекулу гема);

– связанные с нарушением синтеза гемоглобина из–за патологии его глобиновой части (талассемия). Это заболевание рассматривается обычно в группе гемолитических анемий;

– приобретенные формы (алкогольная интоксикация, хроническая свинцовая интоксикация, воздействие некоторых медикаментов, миелопролиферативные заболевания, кожная порфирия, идиопатические формы).

Клинические рекомендации ведения больных сидероахрестическими анемиями:

– коррекция основного патологического процесса (отмена подозреваемого медикамента, ЭДТА при свинцовой интоксикации и др.);

– назначение пиридоксина при некоторых формах (наследственных);

– назначение десфериоксиамина при высоком уровне сывороточного железа;

– трансфузии эритроцитов по строгим показаниям (выраженная анемия у больных с сопутствующей патологией);

– противопоказание к назначению препаратов железа.

Железоперераспределительные анемии

Среди гипохромных анемий определенное место занимают анемии при различных воспалительных заболеваниях как инфекционного, так и неинфекционного происхождения. При всем многообразии патогенетических механизмов анемий в данных ситуациях одним из основных считается перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при различных воспалительных (инфекционных и неинфекционных) или опухолевых процессах. Поскольку истинного дефицита железа при этих анемиях не наблюдается, более оправданно говорить о железоперераспределительных анемиях.

Критерии железоперераспределительных АН:

  • умеренно гипохромный характер анемии;
  • нормальное или умеренно сниженное содержание сывороточного железа;
  • нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки;
  • повышение содержания ферритина в сыворотке;
  • повышение количества сидеробластов в костном мозге;
  • клинико–лабораторные признаки активного процесса (воспалительного, опухолевого);
  • отсутствие эффекта от препаратов железа.

Выделение данного патогенетического варианта и осведомленность о нем практических врачей имеет важное значение ввиду сходства железоперераспределительных анемий с ЖДА и некоторыми сидероахрестическими анемиями (табл. 2), хотя сущность и терапевтические подходы при этих анемиях различны.

 

Наиболее частыми инфекционно–воспалительными заболеваниями, при которых возникают железоперераспределительные анемии, являются активный туберкулез различной локализации, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы брюшной полости, легких, почек, эмпиема и др.), инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемий может развиваться при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит и инфекционные артриты с высокой активностью), хронических гепатитах, опухолях различной локализации при отсутствии хронических и острых кровопотерь. Назначение препаратов железа, цианокобаламина в этих ситуациях обычно неэффективно и лишь затягивает своевременное выявление основной причины анемии и соответствующую терапию. Основным способом коррекции анемии у данной категории пациентов является лечение активного воспалительного процесса.

В12 – дефицитные и фолиеводефицитные анемии

В основе данного патогенетического варианта лежит дефицит витамина В12, реже – фолиевой кислоты, возникающий вследствие различных причин. В результате дефицита происходит нарушение синтеза ДНК в кроветворных клетках, развивается неэффективный мегалобластический эритропоэз (в норме существует только у плода) с продукцией нестойких мегалоцитов и макроцитов.

Критерии В12– дефицитной АН:

– высокий цветовой показатель;

– макроцитоз, мегалоцитоз;

– эритроциты с остатками ядер (тельца Жолли, кольца Кэбота);

– ретикулоцитопения;

– гиперсегментация нейтрофилов;

– лейкопения (нейтропения);

– тромбоцитопения;

– повышение содержания железа в сыворотке;

– мегалобластическое кроветворение в костном мозге;

– неврологические нарушения и психические расстройства.

На этапе синдромной диагностики основным методом является исследование костного мозга, при котором выявляется мегалобластический эритропоэз. Данное исследование должно проводиться до назначения цианокобаламина, который широко и часто необоснованно назначается по поводу неясных АН или различной неврологической симптоматики. При невозможности выполнить диагностическое исследование костного мозга (отказ больных и др.) допустимо пробное назначение цианокобаламина с последующим обязательным исследованием количества ретикулоцитов через 3–5 дней (не позже), приобретающим диагностическое значение. Если АН связана с дефицитом витамина В12, то под влиянием нескольких инъекций препарата происходит трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое, что отражается в периферической крови значительным увеличением количества ретикулоцитов по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз).

Основными причинами развития В12–дефицитной анемии, на исключение которых должен ориентироваться врач на этапе нозологической диагностики, являются следующие:

– нарушение всасывания витамина В12 (атрофический гастрит, рак желудка, операция гастрэктомии, резекция тонкой кишки, наложение кишечных анастомозов с формированием «слепой петли», энтериты с нарушением всасывания, спру, целиакия, селективный дефект (аутосомно–рецессивный) всасывания в сочетании с протеинурией, проявляющийся в раннем детском возрасте (синдром Имерслунд);

– повышенная потребность в витамине В12 (инвазия широким лентецом, дивертикулез толстой кишки, дисбактериоз кишечника, быстрый рост у детей, гипертиреоз, хронические заболевания печени);

– нарушение транспорта витамина В12 (дефицит транскобаламина II (аутосомно–рециссивно наследуемый дефект, проявляющийся в раннем детском возрасте);

– нарушение использования при приеме некоторых медикаментов (ПАСК, неомицин, метформин);

– алиментарная недостаточность (редкая причина) главным образом в детском возрасте, при длительном парентеральном питании без дополнительного введения витаминов.

Фолиево–дефицитные АН по своим гематологическим признакам (макроцитоз, мегалобластический эритропоэз) напоминают В12– дефицитные АН, но встречаются значительно реже и имеют несколько иной спектр вызывающих эти АН заболеваний. Среди причин фолиеводефицитных анемий основными следует считать:

– алиментарную недостаточность (частая причина у пожилых);

– энтериты с нарушением всасывания;

– прием некоторых медикаментов, угнетающих синтез фолиевой кислоты (метотрексат, триамтерен, противосудорожные, барбитураты, метформин);

– хроническую алкогольную интоксикацию;

– повышенную потребность в фолиевой кислоте (злокачественные опухоли, гемолиз, эксфолиативный дерматит, беременность).

Алгоритм ведения больных с макроцитарной анемией неясного происхождения представлен на рисунке 3.

 

Рис. 3. Алгоритм ведения больных макроцитарной анемией неустановленной причины

Гемолитические анемии

Основным патогенетическим механизмом развития гемолитической АН (ГАН) является укорочение продолжительности жизни эритроцитов (в норме 100–120 дней) и их преждевременный распад под воздействием различных причин.

Основным патогенетическим механизмом развития гемолитической АН (ГАН) является укорочение продолжительности жизни эритроцитов (в норме 100–120 дней) и их преждевременный распад под воздействием различных причин.

Критериями ГАН являются следующие:

нормальный цветовой показатель (низкий при талассемии);

– ретикулоцитоз;

– наличие в крови ядросодержащих эритроидных клеток (эритрокариоцитов);

– увеличение числа эритрокариоцитов в костном мозге (свыше 25%);

– повышение содержания непрямого билирубина в сыворотке с наличием желтухи или без таковой;

– повышение содержания железа в сыворотке;

– наличие в моче гемосидерина (при некоторых формах с внутрисосудистым гемолизом);

– повышение содержания свободного гемоглобина в плазме (при внутрисосудистом гемолизе);

– увеличение селезенки (при некоторых формах).

Большинство ГАН являются нормо– или гиперхромными за исключением ГАН, связанной с нарушением синтеза глобина (талассемия), которая является гипохромной.

Направление диагностического поиска на назологическом этапе определяется особенностями клинической ситуации (возраст больного, наличие и характер фоновой патологии, прием медикаментов, семейные случаи, острый или хронически протекающий гемолиз и т.д.). Следует различать наследственные и приобретенные ГАН.

Наследственные ГАН связаны с различными генетическими дефектами, в частности, с дефектом мембраны эритроцитов (наследственный микросфероцитоз, овалоцитоз), дефицитом некоторых ферментов в эритроцитах (глюкозо–6–фосфат–дегидрогеназа, пируваткиназа и др.), нарушением синтеза цепей глобина (талассемия), наличием нестабильных гемоглобинов.

Талассемию следует заподозрить у больных гипохромной анемией с нормальным или высоким содержанием сывороточного железа в сочетании с признаками гемолиза, а также при отсутствии эффекта от препаратов железа, нередко по ошибке назначаемых таким больным. Для подтверждения диагноза и определения формы талассемии необходимо электрофоретическое исследование гемоглобина.

Среди приобретенных ГАН наиболее распространенными являются аутоиммунные ГАН (симптоматические и идиопатические). Симптоматические аутоиммуные ГАН возникают на фоне лимфопролиферативных заболеваний (хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз и др.), системных васкулитов (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), хронического активного гепатита, некоторых инфекций, в частности; вирусных, при приеме ряда медикаментов. Если причина аутоиммунного гемолиза не выявляется, то говорят об идиопатических ГАН. К приобретенным ГАН относятся болезнь Маркиафавы (перманентный внутрисосудистый гемолиз), микроангиопатические ГАН (гемолиз вследствие ДВС–синдрома на фоне различных заболеваний), механический гемолиз при протезированных сосудах и клапанах сердца, маршевой гемоглобинурии, ГАН при воздействии различных токсических веществ (уксусная кислота, мышьяк и др.).

Ведение больных аутоиммунными ГАН определяется вариантом ГАН (симптоматический или идиопатический) На рисунке 4 представлен алгоритм ведения больных аутоиммунной ГАН.

 

Рис. 4. Алгоритм лечения аутоиммунной гемолитической анемии

Анемии при костно–мозговой недостаточности

В основе данного патогенетического варианта АН лежит нарушение нормальной продукции эритроидных клеток в костном мозге. При этом часто одновременно с угнетением эритропоэза имеет место нарушение продукции клеток гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков, что отражается на составе периферической крови (панцитопения) и служит ориентиром в распознавании возможного механизма развития АН.

В основе данного патогенетического варианта АН лежит нарушение нормальной продукции эритроидных клеток в костном мозге. При этом часто одновременно с угнетением эритропоэза имеет место нарушение продукции клеток гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков, что отражается на составе периферической крови (панцитопения) и служит ориентиром в распознавании возможного механизма развития АН.

Критерии АН при костно–мозговой недостаточности:

нормохромная (реже гиперхромная) АН;

– ретикулоцитопения (вплоть до полного отсутствия ретикулоцитов при некоторых формах);

– лейкопения за счет снижения содержания нейтрофильных гранулоцитов (гранулоцитопения);

– тромбоцитопения различной степени выраженности;

– лихорадка, инфекционные осложнения, язвенно–некротические поражения слизистых;

– геморрагический синдром;

– изменения картины костно–мозгового кроветворения в соответствии с характером основного патологического процесса (замещение жировой тканью, инфильтрация бластными клетками и др.).

На рисунке 5. представлен диагностическаий алгоритм у больных с различными вариантами цитопенического синдрома (панцитопения, бицитопения). На рисунке 6 представлен алгоритм ведения больных с апластической анемией.

 

Рис. 5. Алгоритм диагностического поиска у больных панцитопенией

Рис. 6. Алгоритм ведения больных апластической анемией

Клинические рекомендации ведения больных апластической анемией:
  • устранение выявленной причины (отмена лекарственного препарата, удаление тимомы, лечение вирусных инфекций и т.д.);
  • HLA–типирование родных братьев и сестер больных с целью подбора донора костного мозга;
  • трансфузии тромбоцитов при количестве тромбоцитов ниже 10х109/л или при менее глубокой тромбоцитопении, но выраженном геморрагическом синдроме;
  • трансфузии тромбоцитов от HLA–совместимых доноров при профузных кровотечениях;
  • трансфузии эритроцитов при снижении Нв ниже 70 г/л или при менее глубокой анемии у пожилых и стариков;
  • нецелесообразны трансфузии компонентов крови от родственников–потенциальных доноров костного мозга;
  • эффективность антитимоцитарного глобулина и циклоспорина оценивается через 3–6 месяцев;
  • назначение глюкокортикоидов в качестве монотерапии нецелесообразно;
  • недоказанная эффективность рекомбинантных препаратов ростковых факторов (Г–КСФ, ГМ–КСФ, ИЛ–1, ИЛ–3);
  • обеспечение условий, предупреждающих инфекционные осложнения.

Анемии с сочетанными патогенетическими механизмами

В клинической практике нередко встречаются АН, в развитии которых могут иметь значение два или более патогенетических механизма. Сочетанный патогенетический вариант может встречаться у больных пожилого и старческого возраста (например, железодефицитная анемия в сочетании с фолиеводефицитной анемией). В таких ситуациях оправдано назначение препаратов, содержащих железо и фолиевую кислоту.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak