Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 19.08.2003 стр. 941
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике // РМЖ. 2003. №16. С. 941

МГМСУ им. Н.А. Семашко

 

Эпидемиология

В настоящее время во всем мире отмечается высокая распространенность железодефицитной анемии (ЖДА). По данным ВОЗ – 600 млн. человек страдает ЖДА. Наиболее часто анемия встречается у женщин детородного возраста, беременных и детей различных возрастных групп. В Европе и в России у 10–12% женщин детородного возраста развивается ЖДА.

 

Также железодефицитная анемия является самым распространенным анемическим синдромом (он составляет 80% всех анемий), характеризующимся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге и развитием трофических нарушений в органах и тканях.

Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30%, а в некоторых регионах (Север, Сев. Кавказ, Восточная Сибирь) – 50–60%.

Скрытый дефицит железа (предстадия ЖДА, латентная анемия, «анемия без анемии») характеризуется снижением железа в запасах и сыворотке крови при нормальном уровне гемоглобина; повышением железосвязывающей способности сыворотки (ЖСС); отсутствием гемосидерина в макрофагах костного мозга; наличием тканевых проявлений.

Обмен железа

Железо – жизненно важный для человека элемент, входит в состав гемоглобина, миоглобина, играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях. Находясь в комплексе с порфирином и будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо не только обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, но и принимает участие в целом ряде жизненно важных окислительно–восстановительных процессов. В норме процессы обмена железа в организме строго регулируются, поэтому их нарушения сопровождаются либо его дефицитом, либо избытком.

 

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения (мясо, свиная печень, почки, сердце, желток), которые содержат железо в наиболее легко усвояемой форме (в составе гема).

Количество железа в пище при полноценном и разнообразном питании составляет 10–15 мг/сут., из которых только 10–15% усваивается организмом.

Обмен железа в организме включает следующие процессы:

Всасывание в кишечнике

Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается примерно 1–2 мг железа в сутки. Механизмы всасывания различны для двух типов всасывания железа, присутствующего в пище: негемового и гемового. Легче абсорбируется железо в составе гема, нежели вне его. Абсорбция негемового железа определяется диетой и особенностями желудочно–кишечной секреции. Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, этилендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта, антацидные препараты, тетрациклины.

 

 

Акорбиновая, лимонная, янтарная, яблочная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид усиливают всасывание железа. Гемовые формы железа мало подвержены влиянию пищевых и секреторных факторов. Более легкая всасываемость гемового железа является причиной лучшей утилизации железа из продуктов животного происхождения по сравнению с растительными. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.

Транспорт к тканям (трансферрин)

Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком – плазматическим белком трансферрином, который представляет собой JЗ–глобулин, синтезируемый в печени. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250–400 мг железа на 100 мл плазмы. Это так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС). В норме трансферрин насыщен железом на 20–45%.

Утилизация тканями (миоглобин, гем, негемовые ферменты)

Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями.

Депонирование (ферритин, гемосидерин)

В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe2+ и окислять его до Fe3+. Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Уровень сывороточного ферритина зависит не только от количества железа в тканях депо, но и от скорости высвобождения ферритина из тканей. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина.

Экскреция и потери

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, кожей, волосами, ногтями, независящие от пола, составляют 1–2 мг/сут; у менструирующих женщин – 2–3 мг/сут.

 

Потребность в железе: суточная потребность в железе у женщин составляет 1,5–1,7 мг; у женщин с обильными menses суточная потребность в железе возрастает до 2,5–3 мг; в период беременности, родов, лактации суточная потребность возрастает до 3,5 мг. При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сутки развивается дефицит железа.

Этиология ЖДА

Хронические постгеморрагические ЖДА

1. Маточные кровотечения (меноррагии различного генеза, гиперполименорея, нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли).

 

 

2. Кровотечения из ЖКТ (при выявлении хронической кровопотери проводится тщательное обследование пищеварительного тракта «сверху донизу» с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистной инвазии анкилостомой).

3. Донорство (у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда – главным образом у женщин–доноров с многолетним стажем (более 10 лет) – провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5–6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин–доноров составляет 4–5 мг в сутки.

4. Другие кровопотери (носовые, почечные, ятрогенные, искусственно вызванные при психических заболеваниях).

5. Кровоизлияния в замкнутые пространства (легочный гемосидероз, гломические опухоли, особенно при изъязвлении, эндометриоз).

ЖДА, связанная с повышенной потребностью в железе (беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение цианокобаламином у больных с В12–дефицитной анемией).

ЖДА, связанная с нарушением поступления железа – алиментарная (нутритивная) ЖДА; нарушение всасывания (энтериты, резекция кишечника и др.).

ЖДА, связанная с нарушением транспорта железа (врожденная атрансферринемия, наличие антител к трансферрину, снижение трансферрина за счет общего дефицита белка).

В очень редких случаях причиной анемии является нарушение образования гемоглобина вследствие недостаточного использования железа (нарушение взаимообмена железа между протоплазмой и ядром).

Клиника ЖДА

Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов анемии, обусловленных гемической гипоксией, и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром).

 

Общеанемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, особенно в душных помещениях, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне АД, часто наблюдается умеренное повышение температуры, нередко сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервность, плаксивость, снижение памяти и внимания. Вследствие плохого кровоснабжения кожи больные гиперчувствительны к холоду. Иногда отмечается тяжесть в эпигастральной области, ухудшение аппетита, диспептические симптомы, тошнота, метеоризм.

Выраженность жалоб зависит от адаптации к анемии. Пожилые люди переносят анемию тяжелее, чем молодые. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации.

Сидеропенический синдром

Железо входит в состав многих ферментов (цитохромы, пероксидазы, сукцинатдегидрогеназа и др.). Дефицит этих ферментов, возникающий при ЖДА, способствует развитию многочисленных симптомов.

 

1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, восковая бледность). Волосы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют, усиленно выпадают. У 20–25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия) – как признак тяжелого длительного дефицита железа.

2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит, повышена склонность к парадонтозу и кариесу).

3. ЖКТ (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия).

4. Мышечная система (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, иногда ночное недержание мочи у девочек).

5. Пристрастие к необычным запахам (бензин, керосин, газетная бумага, мазут, ацетон, лаки, гуталин, нафталин, запах сырой земли, резины).

6. Извращение вкуса. Наиболее часто у детей и подростков. Выражается в неодолимом желании есть что–либо малосъедобное: мел, зубной порошок, уголь, глину, песок, лед (ногофагия), крахмал (амилофагия), сырое тесто, фарш, крупу, семечки. Нередко появляется стремление к острой, соленой, кислой пище.

7. Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии.

8. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В–лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, снижение уровня Т– и В–лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА).

9. Функциональная недостаточность печени (при длительном и тяжелом течении анемии. На фоне гипоксии возникает гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия).

10. Изменения со стороны половой системы (нарушение менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея).

Лабораторная диагностика ЖДА

Три этапа обеднения организма железом (по Гейнриху).

 

1. Прелатентный дефицит железа:

а) отсутствует анемия – гемоглобиновый фонд железа сохранен;

 

б) сидеропенический синдром не выявляется, нормален тканевой фонд железа;

в) уровень сывороточного железа в норме (сохранен транспортный фонд);

г) снижены запасы железа, но это не сопровождается уменьшением количества железа, предназначенного для эритропоэза (снижение ферритина сыворотки).

2. Латентный дефицит железа:

а) сохранение гемоглобинового фонда железа;

 

б) появление клинических признаков сидеропенического синдрома;

в) снижение уровня сывороточного железа (гипоферремия);

г) повышение ОЖСС, отражающей уровень в крови трансферрина.

д) эритроциты крови: микроцитарные и гипохромные.

3. Железодефицитная анемия – возникает при снижении гемоглобинового фонда железа:

а) преимущественное снижение не эритроцитов, а гемоглобина. Возможны случаи ЖДА с нормальным уровнем эритроцитов. Цветовой показатель (ЦП) всегда снижен. Гематокрит используют для суждения о выраженности анемии, при которой, как правило, отмечается его снижение;

б) эритроциты: гипохромные, анулоцитоз, наклонность к микроцитозу, анизо– и пойкилоцитоз;

в) осмотическая стойкость эритроцитов нормальна или несколько повышена;

г) уровень ретикулоцитов чаще нормален. Небольшое повышение – при значительной кровопотере, а также при лечении препаратами железа;

д) нередко тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выраженной кровопотере возможен тромбоцитоз.

Степень тяжести анемии (по А.А. Митереву)

– легкая: гемоглобин – 120–90 г/л

 

– средней тяжести: гемоглобин – 90–70 г/л

– тяжелая: гемоглобин – менее 70 г

ЖДА у беременных

Наблюдается у 40% беременных и составляет 90% всех анемий у беременных.

 

Развивается в основном за счет увеличения потребности в Fe, особенно при повторных беременностях (интервал менее 3 лет), многоплодии, гестозах.

Таким образом, невосполнимая потеря железа при каждой беременности ~ 700 мг. Обеднение депо на 50%.

Потребность в Fe во время беременности:

I триместр – 2 мг/сутки.

II триместр – 2–3 мг/сутки.

III триместр – 3–5 мг/сутки.

Особенно возрастает потребность в Fe с 16–20 недель беременности, когда начинается костномозговое кроветворение плода и увеличивается масса крови в материнском организме. Если до беременности был скрытый дефицит Fe, то к 20 неделе беременности – истинная ЖДА.

Чаще при наличии: заболеваний ЖКТ, хронической инфекции (ревматизм, холецистит, пиелонефрит и др.), длительных многолетних лактаций. ЖДА развивается преимущественно в зимне–весеннее время.

Во время беременности 300–500 мг Fe используется для выработки дополнительного Hb, 25–50 мг – на построение плаценты, 250–300 мг – мобилизуется на нужды плода, около 50 мг – откладывается в миометрии, 100–150 мг теряется во время родов, 250–300 мг – во время лактации за 6 мес. Прекращение менструации не компенсирует этих потерь.

Во II половине беременности может определяться умеренная относительная анемия из–за увеличения объема плазмы на 40%. От истинной анемии отличается отсутствием морфологических изменений эритроцитов.

ЖДА влияет на течение беременности, родов, развитие плода:

Гестозы в 1,5 раза чаще, преждевременное прерывание беременности 15–42%, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод – у каждой 3–ей беременной слабость родовых сил 15%, повышение кровопотери в родах 10%, послеродовые септические осложнения 12%, гипогалактия 39%.

Плод: внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия.

У детей: угнетение эритропоэза, к году жизни – гипохромная анемия.

По рекомендации ВОЗ все беременные на протяжении II и III триместров беременности и в первые 6 месяцев лактации должны принимать препараты железа.

При отсутствии дефицита железа до беременности во II и III триместре – 30–50 мг лекарственного железа, если же до беременности имелся дефицит железа – 100–120 мг Fe в сутки.

Парентеральный путь введения железа для большинства беременных неприемлем (повышение Нb кратковременное, утилизация незначительна). Опасность: выкидыш, мертворожденность, гемолитическая болезнь новорожденных.

Меноррагия в развитии ЖДА

Гиперполименорея – menses более 5 дней, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков более суток. При нормальных менструациях теряется 30–40 мл крови (15–20 мг Fe). Критическая зона – потеря 40–60 мл, более 60 мл – дефицит Fe.

 

При отсутствии явной гинекологической патологии, как причины меноррагий, необходима длительная терапия препаратами железа.

Целесообразно выбирать препараты с высоким содержанием железа, позволяющие осуществлять одно– или двукратный прием в сутки. После нормализации уровня Hb – поддерживающая терапия.

Перерывы в лечении не должны быть длительными, т.к. продолжающиеся меноррагии быстро истощают запас Fe с риском развития рецидива ЖДА.

Проблема ЖДА всегда остро стояла перед акушерами–гинекологами. Учитывая тот факт, что миома матки, эндометриоз являются наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями с тенденцией к омоложению, а процент анемизации беременных растет, вопрос об адекватном, современном лечении ЖДА становится все более актуальным.

В Центре диагностики и лечения миомы матки на базе ЦКБ МПС мы изучали эффективность, переносимость, комплайенс препарата Ферретаб (Ланнахер, Австрия) у пациентов с ЖДА и латентным дефицитом железа.

Нами обследовано 20 больных в возрасте 17–55 лет, которые были разделены на четыре группы. Первые три группы включали больных с ЖДА различной степени тяжести, четвертую группу составили пациенты со скрытым дефицитом железа.

1 группа (n=5) ЖДА легкой степени – Hb 120–91 г/л.

Возраст больных – от 17 до 42 лет. Этиологические факторы развития ЖДА в данной группе: миома матки в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, аденомиозом и наружным эндометриозом – 2; гиперпластический процесс эндометрия, полип цервикального канала – 2; маточная беременность 7–8 недель –1.

При исследовании анамнестических данных у 3 больных ранее наблюдалась ЖДА. Основными жалобами были: слабость, повышенная утомляемость, бледность и сухость кожных покровов, обильные со сгустками менструации.

Реже отмечалось изменение структуры волос, головная боль, тахикардия, гипотония, извращение вкуса, пристрастие к необычным запахам. Длительность ЖДА на момент обследования – от нескольких месяцев до нескольких лет.

При обследовании обнаружено: средний уровень гемоглобина 102,3±1,64 г/л; цветового показателя – 0,76±0,02; эритроцитов – 3,74±0,03х1012/л; гематокрита – 31,1±1,12%, а также снижение железа сыворотки, ферритина, повышение ОЖСС, микроцитоз, анизо–пойкилоцитоз.

2 группа (n=5). ЖДА средней степени тяжести (Hb 90–70 г/л).

Возраст больных от 21 до 50 лет. Этиологический фактор развития ЖДА: миома матки + менометроррагии с последующим раздельным лечебно–диагностическим выскабливанием слизистых цервикального канала и полости матки – 3; гиперпластический процесс эндометрия – 1; беременность 11–12 недель в сочетании с фолиевым дефицитом – 1; алиментарный фактор в сочетании с беременностью 14–15 недель – 1. У обеих беременных – угроза выкидыша. Длительность ЖДА – от нескольких месяцев до нескольких лет.

Основные жалобы данной группы: слабость, очень быстрая утомляемость, снижение внимания и памяти, одышка при привычной физической нагрузке, снижение АД и мелькание «мушек» перед глазами, выпадение волос, ломкость ногтей, бледность кожных покровов. Обильные со сгустками более 2 дней менструации. Часто – изменение вкуса, металлический привкус во рту, головная боль, нарушение сна.

При обследовании обнаружено: средний уровень гемоглобина 81,3±1,53 г/л; цветового показателя 0,66±0,02; эритроцитов 3,43±0,02х1012/л; гематокрита 27,6±0,02%. Снижение железа сыворотки, ферритина, повышение ОЖСС, микроцитоз, анизо – и пойкилоцитоз.

3 группа (n=5). ЖДА тяжелой степени (Hb менее 70 г/л).

Возраст больных – от 32 до 55 лет. ЖДА в данной группе являлась полиэтиологическим заболеванием. Наряду с распространенными гинекологическими заболеваниями, гиперпластическими процессами, менометроррагиями выявлены интенсивные занятия спортом, донорство в течение 8 лет, приверженность к вегетарианскому питанию, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, суставов, почек, ротоглотки, маточная беременность 5–6 недель. Длительность ЖДА на момент исследования – от нескольких недель до нескольких лет. Отмечена высокая выраженность общеанемического и сидеропенического синдромов.

Средний уровень гемоглобина 65,4±1,0 г/л; цветового показателя 0,56±0,02; эритроцитов 2,2±0,04х1012/л; гематокрита 23,6±0,02%, низкий уровень железа сыворотки, ферритина, повышение ОЖСС, выраженный анизо– и пойкилоцитоз.

4 группа (n=5). Латентный дефицит железа.

Возраст больных – от 20 до 32 лет. У 2 пациенток ЖДА в анамнезе.

Миома матки, аденомиоз, беременность малых сроков в сочетании с нарушением питания – основные причины развития латентного дефицита железа. Основные жалобы на слабость, утомляемость, незначительные изменения трофики ногтей.

При обследовании выявлено: средний уровень гемоглобина 122±1,0 г/л; уровень цветового показателя, эритроцитов, гематокрита в пределах средних величин нормы. Отмечено повышение латентной железосвязывающей способности сыворотки, а также снижение уровня ферритина.

Оценка эффективности препарата Ферретаб

Всем больным назначали Ферретаб, содержащий железа фумарат 154 мг, что соответствует 50 мг иона Fe++, и фолиевую кислоту 0,5 мг.

 

Больные второй и третьей групп, а также беременные первых трех групп принимали Ферретаб по 1 капсуле 2 раз в день за 40 минут до еды для купирования анемии.

Больным первой группы для купирования анемии назначали Ферретаб по 1 капсуле 1 раз в день за 40 минут до еды.

Клиническое улучшение состояния в этих группах отмечалось к концу первой недели приема препарата.

Также во всех группах определяли уровни гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя, железа сыворотки, ОЖСС, ферритина. Первая оценка результатов осуществлялась на 25–30–й день приема препарата.

Таким образом терапия, направленная на купирование анемии, в первой и второй группе занимала от 25 до 42 дней, в третьей от 1,5 до 2 месяцев.

Терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме) больным первых трех групп осуществлялась приемом Ферретаба по 1 капсуле 1 раз в сутки. Контроль осуществляли оценкой уровня ферритина.

Длительность данного этапа была индивидуальна и составила от 2 до 4 недель.

Поддерживающая терапия также назначалась в каждом случае индивидуально, учитывая прогноз основного гинекологического заболевания и наличие беременности у больных. Как правило, она заключалась в приеме 1 капсулы Ферретаба в сутки до еды. Терапия проводилась:

а) в течение 5–7 дней после окончания менструации, когда menses более 7 дней, наличие сгустков более суток, при менструальном цикле менее 26 дней.

б) в течение 2 и 3 триместров беременности и 6 месяцев лактации.

Восстановление запасов железа в 4 группе осуществлялось назначением Ферретаба по 1 капсуле 1 раз в сутки до еды. Средний уровень гемоглобина на 25 день лечения составил 134±1,0 г/л. Максимальная продолжительность терапии составляла 4 недели под контролем ОЖСС, железа сыворотки, подсчета уровня латентного дефицита железа, уровня ферритина.

Далее назначали поддерживающую терапию по описанной выше схеме.

Таким образом, состав и структура препарата Ферретаб (микрогранулы внутри капсулы) обеспечивают его пролонгированное действие, что позволяет применять препарат 1–2 раза в день. Существенным требованием к препаратам железа для приема внутрь является удобство их применения и хорошая переносимость, что позволяет обеспечить высокий уровень приверженности больного назначенному лечению. Все эти требования были соблюдены при лечении Ферретабом. Ни в одном случае нами не было зафиксированно непереносимости данного препарата, что обеспечивает высокий комплайенс к проводимой терапии, особенно у беременных.

Ферретаб не оказывает неблагоприятного влияния на слизистую желудка, так как состоит из микрогранул, высвобождающихся в тонком кишечнике. Соль железа – фумарат – наиболее физиологична (всасывание, усвояемость, переносимость) из всех солей железа, применяемых в составе лекарственных препаратов железа. Содержание фолиевой кислоты значительно сокращает неонатальную смертность, риск развития кровотечения, выкидыша во время беременности, стимулирует эритропоэз, увеличивая всасывание и утилизацию железа. Прием фолиевой кислоты снижает риск пороков внутриутробного развития плода, в частности, дефекта нервной трубки, расщелин нёба и верхней губы, врожденных пороков сердца, мочевого тракта, конечностей, а также гипотрофии плода, послеродовой депрессии у матери.

 

Литература:

1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение ЖДА.–М., 1999.

2. Харрисон Г.Р. В кн.: Внутренние болезни. Том 7.– М.: Медицина, 1996, с. 572–587.

3. Мишуков В.И. и соавторы. Новые лекарственные препараты. Выпуск 2.– М., 2002, с.3–6.

4. Дворецкий Л.И. ЖДА. – М.: «Ньюдиамид–АО», 1998.

5. Шехтман М.М. В кн.: Экстрагенитальная патология и беременность. –Медицина, 1987, с.143–155.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak