Лечение препаратами железа женщин без анемии и с необъяснимой усталостью: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 09.07.2010 стр. 941
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Verdon F., Burnand B., Fallab Stubi C-L. Лечение препаратами железа женщин без анемии и с необъяснимой усталостью: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование // РМЖ. 2010. №15. С. 941

Введение Усталость – частая жалоба среди населения. Ее распространенность колеблется от 14 до 27% в соответствии с данными первичного звена. В 1–2% случаев усталость является главной причиной обращения за медицинской помощью [1–6]. Женщины в 3 раза чаще жалуются на усталость в исследованиях, проводимых в общей практике [7]. Хотя усталость относят к симптомам железодефицитной анемии (ЖДА), существует немного доказательств взаимосвязи дефицита железа с утомляемостью при отсутствии анемии. Однако в недавнем длительном исследовании по изучению женского здоровья был выявлен дефицит железа, связанный с повышенной утомляемостью [8]. В европейском исследовании примерно у 20% женщин детородного возраста уровень сывороточного ферритина составил менее 15 µg/l, и лишь у 4% из этих женщин была ЖДА [9].

Усталость – частая жалоба среди населения. Ее распространенность колеблется от 14 до 27% в соответствии с данными первичного звена. В 1–2% случаев усталость является главной причиной обращения за медицинской помощью [1–6]. Женщины в 3 раза чаще жалуются на усталость в исследованиях, проводимых в общей практике [7]. Хотя усталость относят к симптомам железодефицитной анемии (ЖДА), существует немного доказательств взаимосвязи дефицита железа с утомляемостью при отсутствии анемии. Однако в недавнем длительном исследовании по изучению женского здоровья был выявлен дефицит железа, связанный с повышенной утомляемостью [8]. В европейском исследовании примерно у 20% женщин детородного возраста уровень сывороточного ферритина составил менее 15 µg/l, и лишь у 4% из этих женщин была ЖДА [9].
Методы
Наше исследование проводилось в условиях первичного звена: академический центр (57 пациентов) и 8 частных общих практик (87 пациентов). Пациенты включались в исследование с декабря 1997-го по март 2000-го. В исследовании принимали участие женщины в возрасте от 18 до 55 лет при условии, что главной причиной их обращения за медицинской помощью была усталость. Из исследования исключались женщины, если у них выявлялись: уровень гемоглобина ниже 117 г/л, другие очевидные физические или психологические причины для усталости или синдром хронической усталости. Отклонение от протокола, выявленное после рандомизации, приводило к исключению женщины из исследования. Причины для столь позднего исключения были определены заранее: беременность, выявленная во время исследования, гемохроматоз, физические или психические расстройства, выявленные после включения, прием витаминов или препаратов железа во время исследования.
Рандомизация, главные исходы
и комплайенс
Наше исследование было рандомизированным, плацебо-контролируемым. Пациенты получали либо 80 мг/сут. per os длительно действующего сульфата железа или плацебо в течение 4 нед. Железо и плацебо выглядели одинаково, были одинаковы по вкусу и по режиму дозирования. Рандомизация выполнялась в независимой аптеке, в соответствии с заранее установленным списком. Пациенты, фармацевты и исследователи были «ослеплены» к назначенному лечению до конца исследования. Каждая упаковка имела уникальный номер в соответствии с рандомизационным списком. Номера выдавались фармацевтом и оставались нерасслепленными до завершения анализа.
Главным исходом был уровень усталости, о котором сообщал пациент, оцениваемый исходно и через 1 мес. лечения по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, от 1 (совсем нет усталости) до 10 (очень сильная усталость). Также использовался валидизированный вопросник по самоконтролю, состоящий из 24 пунктов, объединенных по 8 вопросов на каждый из 3 симптомов (усталость, тревога, депрессия) [10]. Уровень депрессии и тревоги исследовались как дополнительные исходы. Баллы по каждому вопросу определялись по визуальной аналоговой шкале. Общий балл получался для каждого симптома путем суммирования баллов по 8 вопросам (от 0 до 40). Пациентов спрашивали о любых возможных побочных эффектах и интеркуррентных физических, психологических и геморрагических событиях. Полный анализ крови выполнялся исходно, определение сывороточной концентрации ферритина проводилось с помощью хемолюминометрического иммунологического анализа. Врачи могли использовать другие тесты для выяв­ления патологии для объяснения усталости. Сыворо­точная концентрация ферритина измерялась через 1 мес. у пациентов, у которых изначальное значение составляло 20 µг/л.
Комплайенс контролировался с помощью электронного прибора (MEMS; Aardex Europe, Швейцария), который записывал дату и время открытия контейнера с препаратом [11]. Также подсчитывались неиспользованные таблетки. Комплайенс рассчитывался путем деления числа раз открытия контейнера к общему количеству дней наблюдения.
Статистический анализ
Рассчитанный размер выборки для выявления различий в 1 балл между группами по визуальной аналоговой шкале составил 63 пациента. Статистический анализ включал расчет стандартного отклонения в 2 балла для двустороннего критерия (t=0,05, мощность=0,80). Мы вычислили изменения выраженности симптомов и баллов во время исследования для каждого пациента путем сравнения результатов, полученных на follow-up-визите в сравнении с исходными значениями. Принципиальный анализ выполнялся в соответствии с протоколом по намерению лечиться. Исполь­зованные тесты – тест для 2 выборок – t тест, 2 тесты и линейный регрессионный анализ и др.
Результаты
У 366 женщин усталость была главной причиной обращения за консультацией к врачу, 222 были исключены из-за психиатрических расстройств (110 женщин), соматической патологии (61), отказов (16) или других причин (35). Из 144 включенных пациенток 136 (94%) завершили исследование, с 7 (5%) был потерян контакт и одна выбыла из-за развития побочных эффектов – тошноты и рвоты (рис. 1). Группы не различались по исходным характеристикам (табл. 1). Были типичны низкие сывороточные концентрации ферритина: 50 µг/л у 115 (85%) пациенток и 20 µг/л у 69 (51%). Число баллов по тревоге и депрессии было низким в обеих группах.
Среднее снижение общей выраженности усталости между исходным уровнем и через 1 мес. был выше в группе лечения, чем в группе плацебо (–1,82±1,7) -0,85 (2,1) балла, различие 0,95 балла, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,32 до 1,62, p=0,004; табл. 2). Путем выбора точки отсчета в 50 µг/л мы выявили отсутствие количественно значимого ответа более 50 µг/л (р=0,64). В группе лечения железом выявлено большее снижение по общей шкале усталости (–7,5±8,0 –4,6 (7,5) балла, отличие 3,0 баллов, 0,3 до 5,6, р=0,03). Различие по шкале депрессии не было статистически значимо между 2 группами (–2,1±6 –1 (7) баллов, р=0,31), в то время как большее снижение тревоги наблюдалось в группе лечения (–1,7±6 1,3 (6), р=0,003).
После стандартизации по возрасту, начальному уровню депрессии и тревоги и сывороточному уровню ферритина во множественном линейном регрессионном анализе, терапия железом была наиболее важной переменной, связанной со снижением общей выраженности усталости, что соответствует эффекту в –1 балл по визуальной аналоговой шкале. Меньший возраст был также связан с большим снижением выраженности усталости.
Множественный линейный регрессионный анализ в группе лечения железом показал, что возраст, исходные уровни депрессии и тревоги, сывороточное содержание ферритина и уровень гемоглобина не были предиктивными в отношении снижения общей выраженности усталости. Лучшим предиктором ответа было количество принятых таблеток в группе лечения, чего не наблюдалось в группе плацебо.
Комплайенс и уровень выбытия были сходными в обеих группах: 95% (12) 98% (9), р=0,25) для комплайенса и 4 из 75 (5%) 4 из 69 (6%) для выбытия для группы лечения и плацебо соответственно. После лечения концентрация сывороточного ферритина была выше в группе железа (21,0 (9,2) vs 13,7 (6,9), р<0,001). После исключения 5 пациентов анализ по протоколу не отличался от анализа по намерению лечиться.
Обсуждение
В соответствии с нашими данными это первое рандомизированное клиническое исследование женщин детородного возраста (18–55 лет), которое показало, что заместительная терапия препаратами железа может влиять на выраженность усталости при отсутствии анемии. Эффект, однако, ограничен у женщин с низким или пограничным значением сывороточной концентрации ферритина. В одном исследовании было показано, что у 35 женщин без анемии с повышенной утомляемостью или плохо определяемыми симптомами улучшилось самочувствие при приеме железа в большей степени, чем при приеме плацебо [12]. Молодые женщины также выигрывают при лечении препаратами железа: уменьшается утомляемость, увеличивается способность концентрироваться на занятиях в школе, улучшается настроение. В другом исследовании прием 20 мг элементарного железа в сутки улучшил вербальное запоминание и память [13,14]. В нерандомизированном сравнении австралийских женщин усталость снизила и качество жизни, которое повысили прием препаратов железа или диета с высоким содержанием железа [15].
Женщины с усталостью часто связывают ее симптомы с психологическим стрессом, а не с возможными эмоциональными или биомедицинскими причинами [4,16,17]. Напротив, врачи обычно связывают усталость с эмоциональными причинами и намного реже с биомедицинской причиной [4–6,16,18]. Мы выявили, что дефицит железа может быть недооцененной причиной усталости у женщин детородного возраста. Таким образом, дефицит железа у женщин без анемии – потенциальная причина усталости, что крайне важно и позволяет избежать присвоения симптомов предполагаемым эмоциональным причинам или жизненным стрессовым ситуациям и таким образом снизить неоправданное использование ресурсов здравоохранения. Раннее начало терапии препаратами железа также может повысить качество жизни [8].
Мы выявили значимый ответ только у пациентов с исходной концентрацией сывороточного ферритина 50 µг/л. Это указывает на возможный дефицит даже при «нормальном» уровне сывороточного ферритина. Дейст­вительно, рассмотрение более низкой границы сывороточного уровня ферритина дает противоречивые результаты: запасы железа в костном мозге могут служить лучшим показателем дефицита железа [19]. В одном исследовании по сравнению сывороточного уровня ферритина с запасом железа в костном мозге выявлено, что значение сывороточного уровня ферритина в 50 µг/л было связано с 50%-ной возможностью развития дефицита железа в костном мозге [20]. Более низкие референтные значения сывороточного уровня ферритина и содержания гемоглобина считаются слишком низкими для женщин [21]. Авторы исследования поддерживают адаптацию таких референтных значений как для мужчин, так и для женщин и считают, что они «внесут фундаментальный и положительный вклад в женское здоровье и благосостояние». Наше исследование косвенно поддерживает их заключение, показывая, что женщины выигрывают при приеме препаратов железа даже при нормальном содержании эритроцитов в крови.
Дефицит железа даже при отсутствии анемии связан со снижением активности железозависимых ферментов и таким образом влияет на метаболизм нейротрансмиттеров [22,23]. У людей с железодефицитной анемией симптомы исчезнут быстрее, чем произойдет прирост соответствующих гематологических индексов [24]. Это показывает, что некоторые клеточные функции поддаются лечению железом независимо от уровня гемоглобина. Однако мы не измеряли содержание гемоглобина после приема препаратов железа и поэтому не оценивали, повышался ли его уровень у людей с исходно низкими, но нормальными значениями гемоглобина, что могло быть связано с уменьшением выраженности усталости.
Ограничения исследования
Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, «ослепление» для распределения по подгруппам было важным моментом, особенно для группы лечения, в связи с развитием побочных эффектов. Не представлялось возможным скорректировать изменение цвета стула путем добавления висмута в плацебо, поскольку он является активной субстанцией. Для минимизации побочных эффектов мы назначали низкие дозы сульфата железа во время завтрака. Участники обеих групп также были предупреждены о возможном изменении цвета стула. Мы не просили участников предполагать их принадлежность к той или иной группе. В недавнем плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено статистически значимой разницы по частоте «угадывания» метода лечения между группами железа и плацебо несмотря на то, что применялась в 3 раза большая в сравнении с нашим исследованием доза элементарного железа [14]. Мы не выявили различий в комплайенсе между 2 группами, предполагая, что пациенты не узнавали о попадании в группу плацебо. Во-вторых, у нас не было процедур по контролю включения всех возможных пациентов, поскольку это трудно применимо в условиях крайне загруженной клинической практики. В-третьих, концентрация ферритина была единственным показателем содержания железа в исследовании, потому что он считается лучшим неинвазивным индикатором запасов железа [20]. И, кроме того, нашим первичным исходом была усталость – субъективный показатель, сообщаемый пациентом.

Реферат подготовлен Э.Р. Великовой
по материалам статьи F. Verdon, B. Burnand,
C-L. Fallab Stubi, еt al. «Iron supplementation
for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomised placebo controlled trial».
lBMJ 2003; 326: 1124

Что уже известно по данному вопросу?
Необъяснимая усталость характерна для молодых женщин
Дефицит железа высоко распространен среди женщин дето-
родного возраста
Терапия препаратами железа – хорошо доказанное лечение
усталости при наличии железодефицитной анемии, но не при ее
отсутствии
Что привнесло данное исследование?
Заместительная терапия препаратами железа может быть
оправдана у женщин в возрасте от 18 до 55 лет без анемии и с
необъяснимой усталостью. Однако эффект может быть ограни-
чен у женщин с низким или пограничным значением ферритина
сыворотки крови

Рис.1. Движение пациентов во время исследования
Таблица 1. Характеристика женщин, получающих препараты железа или плацебо для лечения необъяснимой усталости при отсутствии анемии. Приведены средние значения (стандартное отклонение)
Таблица 2. Изменение выраженности усталости женщин через 1 мес. после начала приема препаратов железа или плацебо, назначенных для лечения необъяснимой усталости при отсутствии анемии. Приведены средние значения (стандартное отклонение), если не указано иное

Литература
1. Cathebras PJ, Robbins JM, Kirmayer LJ, Hayton BC. Fatigue in primary care. J Gen Intern Med 1992;7: 276-86.[ISI][Medline]
2. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, Ware NC, Lee J, Thoyer E, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care practice. Arch Intern Med 1993;153: 2759-65.[Abstract/Free Full Text]
3. Kroenke K, Arrington ME, Mangelsdorff AD. The prevalence of symptoms in medical outpatients and the adequacy of therapy. Arch Intern Med 1990;150: 1685-9.[Abstract/Free Full Text]
4. Pawlikowska T, Chalder T, Hirsch SR, Wallace P, Wright DJM, Wesley SC. Population based study of fatigue and psychological distress. BMJ 1994;308: 763-6.[Abstract/Free Full Text]
5. Sugarman JR, Berg AO. Evaluation of fatigue in family practice. J Fam Pract 1984;19: 643-7.[ISI][Medline]
6. Morrison JD. Fatigue as a presenting complaint in family practice. J Fam Pract 1980;10: 795-801.[ISI][Medline]
7. Ridsdale L, Evans A, Jerrett W, Mandalia S, Osler K, Vora H. Patients with fatigue in general practice: a prospective study. BMJ 1993;307: 103-6.[Abstract/Free Full Text]
8. Patterson AJ, Brown WJ, Powers JR, Roberts DC. Iron deficiency, general health and fatigue: results from the Australian longitudinal study on women’s health. Qual Life Res 2000;9: 491-7.[CrossRef][ISI][Medline]
9. Galan P, Yoon H-C, Preziosi P, Viteri P, Fieux B, Briancon S, et al. Determining factors in the iron status of adult women in the SU.VI.MAX study. Eur J Clin Nutr 1998;52: 383-8.[CrossRef][ISI][Medline]
10. Pichot P, Brun JP. Questionnaire bref d’auto-evaluation des dimensions depressive, asthenique et anxieuse. Ann Med Psychol 1984;142: 862-5.
11. Averbuch M, Weintraubn M, Pollak DJ. Compliance assessment in clinical trials: the MEMS device. J Clin Res Pharmacoepidemiol 1990;4: 199-204.
12. Beutler E, Larsh SE, Gurney CW. Iron therapy in chronically fatigued, nonanaemic women: a double-blind study. Ann Intern Med 1960;52: 378-94.[Abstract/Free Full Text]
13. Ballin A, Berar M, Rubinstein U, Kleter Y, Hershkovitz A, Meytes D. Iron state in female adolescents. Am J Dis Child 1992;146: 803-5.[Abstract/Free Full Text]
14. Bruner AB, Joffe A, Duggan A, Casella JF, Brandt J. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient girls. Lancet 1996;348: 992-6.[CrossRef][ISI][Medline]
15. Patterson AJ, Brown WJ, Roberts DC. Dietary and supplement treatment of iron deficiency results in improvements in general health and fatigue in Australian women of childbearing age. J Am Coll Nutr 2001;20: 337-42.[Abstract/Free Full Text]
16. Stewart D, Abbey S, Meana M, Boydell KM. What makes women tired? A community sample. J Women’s Health 1998;7: 69-76.[ISI][Medline]
17. Bensing JM, Hulsman RL, Schreurs KM. Gender differences in fatigue: biopsychosocial actors relating to fatigue in men and women. Med Care 1999;37: 1078-83.[CrossRef][ISI][Medline]
Manu P, Matthew DA, Lane TJ. The mental health of patients with a chief complaint of chronic fatigue. A prospective evaluation and follow-up. Arch Intern Med 1988;l48: 2213-7.
18. Hallberg L, Bengtsson C, Lapidus L, Lindstedt G, Lundberg PA, Hulten L. Screening for iron deficiency: an analysis based on bone-marrow examinations and serum ferritin determinations in a population sample of women. Br J Haematol 1993;85: 787-98.[ISI][Medline]
19. Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIlroy W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anaemia. J Gen Intern Med 1992;7: 145-53.[ISI][Medline]
20. Rushton DH, Dover R, Sainsbury AW, Norris MJ, Gilkes JJ, Ramsay ID. Why should women have lower reference limits for haemoglobin and ferritin concentrations than men? BMJ 2001;322: 1355-7.[Free Full Text]
21. Dallman PR. Iron deficiency: does it matter? J Intern Med 1989;226: 367-72.[ISI][Medline]
Scrimshaw NS. Functional consequences or iron deficiency in human populations. J Nutr Sci Vitaminol 1984;30: 47-63.
22. Ohira Y, Edgerton VR, Gardner GW, Senewiratine RJ, Barnard RJ, Simpson DR. Work capacity heart rate and blood lactate response to iron treatment. Br J Heamatol 1979;41: 365-72.[ISI][Medline]

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak