Оральные антикоагулянты - антивитамины К. Более полувека в медицине.

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 04.01.1999 стр. 4
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Кабаева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты - антивитамины К. Более полувека в медицине. // РМЖ. 1999. №1. С. 4

Как уже часто происходило в медицине, начало применению оральным антикоагулянтам положил случай. История их открытия связана с диагностикой странного геморрагического диатеза, наблюдавшегося у крупного рогатого скота в Северной Америке и Канаде в начале XX столетия. В 20-е годы появились работы, объясняющие это заболевание дефицитом протромбина в крови [1], возникающим при употреблении коровами сена из загнивающего сладкого клевера [2]. Точный диагноз был поставлен лишь после открытия A.Quick в 1935 г. метода определения протромбинового времени [3]. Результаты этого теста показали, что причиной смертельных кровотечений у животных был дефицит факторов протромбинового комплекса, а токсическое вещество, выделенное из загнивающего сладкого клевера, было охарактеризовано как 4-гидроксикумарин и получило название "дикумарол" [4,5].


   В виде лекарственного средства бисгидроксикумарин был получен в 1940 г. американским биохимиком K. Link, давшим ему название "дикумарол" [6]. Почти одновременно проводимые Н. Dam исследования показали, что у цыплят, находящихся на диете, лишенной эфирорастворимой фракции, также возникали геморрагические симптомы, связанные с дефицитом протромбина [7]. Вещество, недостающее в диете, было названо витамином К (коагуляционный витамин). Тогда же было показано, что витамин К является эффективным антидотом при недостаточности протромбина, вызванной бисгидроксикумарином [8]. Дикумарол вскоре стал родоначальником большого числа производных, все из которых вызывали антикоагулянтное действие благодаря антагонистическому взаимодействию с витамином К.
   Эту группу противотромботических препаратов стали называть антивитаминами К (АВК) или непрямыми антикоагулянтами.
Таблица 1. Дозы и период полувыведения оральных антикоагулянтов

Лекарство

Период полувыведения, ч

Поддерживающая доза, мг/сут

средняя

амплитуда

Варфарин

42

6

1-20

Фенпрокумон

160

3

0,75 - 6

Дикумарол

24 -100

75

25-150

Этилбискумацетат

2,5

450

150 - 900

Фениндион

5

100

25 - 200

Фенилин

5

75

50 -150

   С начала 40-х годов эти вещества стали применяться в клинической практике как противотромботические средства [9-14].
   Антикоагулянты, как и многие другие лекарственные препараты, в процессе внедрения в клинику прошли три этапа: 1) этап всеобщего увлечения и переоценки лечебной эффективности; 2) этап выявления недостатков и некоторого разочарования; 3) этап установления терапевтической ценности и разрешения многих вопросов тактики и методики терапии, основанный на клиническом опыте и специальных исследованиях [15]. Однако, несмотря на большой, более 50 лет, опыт применения антивитаминов К в клинике, ряд вопросов еще до конца не решен. Остаются дискутабельными и показания к их назначению.
   В настоящее время уже не подлежит сомнению эффективность применения АВК при лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. В последнем случае длительное лечение антивитаминами К показано главным образом для профилактики повторных эпизодов тромбоэмболии [16 - 18]. Эти препараты с успехом применяют для предупреждения тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии любого генеза [19, 20]. Необходимость использования АВК у больных после оперативных вмешательств на сердце подчеркивают как отечественные, так и зарубежные исследователи. Доказана их эффективность и для предупреждения тромбоэмболических осложнений при имплантации искусственных клапанов сердца [21]. Оральные антикоагулянты нашли свое место в ряде мероприятий по борьбе с послеоперационным тромбозом. Отдавая заслуженный приоритет в этом виде профилактики тромбообразования малым дозам гепарина (или низкомолекулярному гепарину), в некоторых клинических ситуациях (при пластике тазо-бедренного сустава и других операциях, сопровождающихся массивным разрушением тканей и выделением в кровоток большого количества тканевого тромбопластина) предпочтительнее пользоваться АВК. Это показали многочисленные клинические исследования данной категории больных, результаты которых демонстрировали лучший профилактический эффект антивитаминов К по сравнению с гепарином [22].
   Если при всех перечисленных клинических ситуациях вопрос о назначении АВК решен положительно подавляющим большинством исследователей, то о целесообразности назначения данной группы препаратов при ишемической болезни сердца до сих пор дискутируют врачи как в нашей стране, так и за рубежом. Именно для лечения инфаркта миокарда были впервые использованы оральные антикоагулянты [13]. С тех пор проведено множество клинических исследований по выяснению эффективности оральных антикоагулянтов у данной категории больных, результаты которых говорят как в пользу их назначения, так и не обнаруживают действенности АВК.
   Только тщательный ретроспективный анализ множества клинических наблюдений позволил обнаружить ряд методических ошибок при их проведении, в результате которых чаще всего нивелировался положительный эффект АВК. Эти ошибки были связаны с принципом подбора больных, правильностью формирования контрольных групп, числом больных и длительностью наблюдения за ними, а также критериями эффективности лечения оральными антикоагулянтами и поддерживаемым уровнем гипокоагуляции. Так, Chalmers и соавт. (1977) проанализировали 32 клинических исследования, проведенных в различных странах мира у больных в госпитальной фазе инфаркта миокарда, получавших АВК, и сделали вывод о том, что эти лекарственные препараты снижают смертность на 20%. Исследователи заключили свою работу словами: "Трудно представить, что страх перед геморрагическими осложнениями может зачеркнуть небольшое, но статистически достоверное снижение смертности, а также клинически впечатляющее и статистически достоверное уменьшение тромбоэмболических осложнений при применении антивитаминов К у больных с острым инфарктом миокарда". Последующее длительное лечение АВК больных, перенесших инфаркт миокарда, также подтвердило их эффективность. По данным ряда авторов, у этих больных на фоне 5-летнего приема оральных антикоагулянтов общая смертность снизилась в 2 раза, а частота реинфарктов - в 3 раза по сравнению с контрольной группой [23, 24].
Таблица 2. Рекомендуемые терапевтические значения МНС при проведении лечения оральными антикоагулянтами

Клинические показания

БОГ (1990)

АИС, Л и К (1989)

Профилактика постоперационных тромбозов глубоких вен (общая хирургия)

2,0 - 2,5

2,0 - 3,0

Профилактика постоперационных тромбозов глубоких вен во время хирургических операций и переломов бедра

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Инфаркт миокарда, профилактика венозной тромбоэмболии

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Лечение тромбозов вен

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Лечение легочной эмболии

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Преходящие ишемические атаки, профилактика

2,0 - 3,0

-

Ткань клапанов сердца, профилактика

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Предсердная фибрилляция, профилактика

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Заболевание клапанов, профилактика

2,0 - 3,0

2,0 - 3,0

Тромбоз глубоких возвратных вен и легочная эмболия, профилактика

3,0 - 4,5

2,0 - 3,0

Артериальные заболевания, включая инфаркт миокарда, профилактика

3,0 - 4,5

2,0 - 3,0

Механические протезы клапанов, профилактика

3,0 - 4,5

3,0 - 4,5

Возвратная системная эмболия, профилактика

3,0 - 4,5

3,0 - 4,5

Примечание: АИСЛ и К - Американский институт сердца, легких и крови; БОГ-Британское общество гематологов.

   Разрабатываемые в последнее время вопросы клинической значимости снижения уровня антитромбина III и его лечения нашли еще одно показание для использования АВК. Замечено, что при лечении АВК уровень антитромбина III повышается. Этот феномен описан как для больных с наследственным, так и приобретенным его дефицитом [25]. Данные наблюдения дали основание рекомендовать профилактическое и лечебное назначение АВК больным с острым нефротическим синдромом, у которых также отмечено снижение уровня антитромбина III [26].
   Без сомнения, по мере углубления наших знаний о механизмах тромбообразования и его роли в развитии и прогрессировании различных болезней показания к назначению АВК будут расширяться.

Механизм действия оральных антикоагулянтов

   Характеризуя механизм действия оральных антикоагулянтов, необходимо отметить, что в отличие от других лекарств, тормозящих формирование фибрина (гепарина, дефибринаторов), АВК препятствуют образованию в гепатоците полноценных в коагуляционном плане II, VII, IX и Х факторов свертывания крови, вызывая состояние гипокоагуляции.
   Данное действие АВК объясняется их влиянием на витамин К-зависимое карбоксилирование предшественников факторов свертывания путем блокады регенерации витамина К из его эпоксида [27].
   Эти препараты объединяет то, что они не влияют на кровь вне организма, эффективны при приеме внутрь, их действие реализуется через белки протромбинового комплекса, у них имеется общий антагонист-витамин К. Общим является и время появления противотромботического эффекта - в среднем через 3-5 дней. Хотя под действием АВК уже через несколько часов из плазмы начинает исчезать фактор VII, имеющий самый короткий период полувыведения, полноценное противотромботическое действие наступает только тогда, когда снижается концентрация всех четырех витамин К-зависимых факторов [28]. Принимая во внимание период полувыведения остальных трех факторов (соответственно 3-4, 1 и 2 дня для протромбина, факторов IX и X), противотромботический эффект можно ожидать только через несколько дней после начала лечения, независимо от первоначальной дозы и вида АВК. Именно эти наблюдения позволили отказаться от применения ударных доз, которые не давали, как оказалось, никаких преимуществ, а лишь приводили к резкому снижению в первые 48 ч уровня фактора VII, вызывая геморрагические осложнения и некрозы кожи [29].
   По химической структуре антикоагулянты непрямого действия можно подразделить на 4 подгруппы: производные монокумарина, дикумарина, циклокумарина и индандиона.
   С клинической же точки зрения эти препараты отличаются друг от друга по способности адсорбироваться в желудочно-кишечном тракте, продолжительности периода полувыведения, частоте вызываемых побочных проявлений. В табл. 1 дана характеристика наиболее часто используемых в мире АВК.
   В России опыт по применению варфарина ограничен, хотя он наиболее часто назначается за рубежом благодаря его хорошей переносимости и оптимальной продолжительности действия, позволяющей принимать его 1 раз в день. К недостаткам многих производных кумаринов можно отнести трудности контроля их антикоагулянтного действия из-за слишком длительного (фенпрокумон) или слишком короткого (этилбискумацетат) периода полувыведения, неполной адсорбции в желудочно-кишечном тракте (дикумарол). Производные индандиона (отечественный представитель - фенилин, назначаемый подавляющему большинству больных) обладают подобным кумаринам антикоагулянтным действием, но, по мнению J. Perkins [30], не должны быть препаратами первого ряда в связи с высокой частотой вызываемых ими побочных действий (многообразные кожные проявления и токсическое влияние на печень). Исключение составляют больные, имевшие аллергические реакции на производные кумарина или хорошо переносящие длительный прием индандиона. Кроме того, метаболиты фениндиона могут вызывать розовое или оранжевое окрашивание мочи, вводя в заблуждение больных и врачей относительно возможной гематурии. Последняя исключается, если при добавлении к моче нескольких капель разбавленной уксусной кислоты окраска исчезает [31].
   Трудности лечения АВК заключаются в необходимости определения такой оптимальной дозы препарата, которая обеспечит предотвращение тромбообразования, не вызвав при этом кровотечения. Однако величина оптимальной дозы строго индивидуальна и зависит от пола больного, возраста, диеты, сопутствующих заболеваний, параллельно принимаемых им лекарственных препаратов и многого другого. Причины для этих вариаций кажутся бесконечными, и оптимальная доза АВК различается в процессе лечения даже у одного больного.
   В связи с необходимостью поддержания оптимальной гипокоагуляции в организме больного в течение всего периода лечения важность лабораторного контроля не требует доказательств.
   На протяжении всего клинического применения АВК основным методом контроля было и остается определение протромбинового времени (ПВ) по методу A. Quick (1937) или его модификации - Р и Р тест, и Тромботест. Этот метод основан на активации свертывания крови тканевым экстрактом "тромбопластином". В данную реакцию вовлекаются факторы "внешнего" каскада фибринообразования, содержание которых главным образом и снижается под действием АВК. В настоящее время для активации свертывания крови или плазмы при выполнении данного теста используется около 30 тромбопластинов. Они получаются из различных источников (трупный мозг человека, мозг кролика или быка и др.), различаются по чувствительности к дефектам свертывания крови
, возникающим под действием АВК; в неодинаковой степени ингибируются PIVKA (белками, образующимися в отсутствие витамина К). Это определяет значительные расхождения в результатах исследований ПВ, проводимых различными лабораториями, и затрудняет выработку единого оптимального уровня гипокоагуляции.
   Дополнительные сложности возникали еще и из-за существования различных способов выражения результатов ПВ, а именно в виде: 1) протромбинового соотношения - отношение результатов ПВ больного к ПВ донора; 2) процентов протромбиновой активности, вычисляемых по кривой разведения (физиологическим раствором или адсорбированной плазмой); 3) протромбинового индекса (используемого в России и на территории бывшего Союза), представляющего собой величину, обратную протромбиновому соотношению, умноженную на 100%. Интенсивные попытки по стандартизации метода определения ПВ привели к положительным результатам: на основании предложения ВОЗ были прокалиброваны наиболее распространенные в мире тромбопластины [32] и создана единая стандартная шкала выражения интенсивности гипокоагуляции (относительно Британского сравнительного тромбопластина). Единый показатель результатов определения ПВ получил название Международного нормализующего соотношения (МНС). Для проверки уровня гипокоагуляции стали применяться референтные плазмы, как приготовленные искусственно [32, 33], так и полученные из крови больных, принимающих АВК [32, 34, 35]. Определенные в процессе стандартизации тромбопластинов калибровочные константы, так называемый международный индекс чувствительности (МИЧ), дали возможность сравнивать результаты ПВ независимо от используемого тромбопластина. Как правило, в инструкции к тромбопластину сейчас указывается МИЧ, с помощью которого по формуле можно определить МНС: [МНС = (ПВ больного / ПВ донора)МИЧ].
   Подобная стандартизация наиболее широко применявшихся в нашей стране тромбопластинов ("каунасского" и "кировского") была выполнена в 1983 г. [36]. МИЧ данных тромбопластинов оказался очень близок к мировому стандарту - Британскому сравнительному тромбопластину (БСТ) и составил чуть больше единицы [37].
   Именно проведение стандартизации методов контроля за лечением АВК позволило исследователям всего мира еще раз убедиться, что одним из основных факторов, влияющим на эффективность терапии, является правильно подобранная доза. К настоящему времени уже четко доказана зависимость противотромботического эффекта оральных антикоагулянтов от уровня гипокоагуляции. Анализ результатов исследований по сопоставлению показателей ПВ и частоты инфаркта миокарда показал, что лишь при снижении процента протромбиновой активности до 15-25 частота рецидивов не превышала 50%, но уже при показателях протромбиновой активности выше 28% она составляла 100% [38]. Работы по определению оптимального уровня контрольных тестов для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии у больных с тромбозом вен, получающих АВК, выявили, что при уровне протромбиновой активности в пределах 10-29% частота тромбоэмболий была в 2,5 раза меньше, чем при значениях этого теста в
пределах 30-49% [39]. По данным L. Pоller, частота венозных тромбозов снижается с 29,7 (контрольная группа) до 2,8% на фоне лечения АВК, если МНС составляет 2,0-2,5 и возрастает до 8,5% при назначении мини-доз варфарина (1 мг/дн) [40]. У больных с искусственными клапанами сердца частота тромбоэмболических осложнений при многолетнем наблюдении была в 3 раза ниже у тех, у которых показатели ПВ были большую часть времени (не менее 75%) в пределах терапевтического уровня по сравнению с пациентами, получавшими адекватное лечение меньшее время [21].
   Многочисленные исследования, проводившиеся в этом направлении, позволили выработать оптимальные уровни гипокоагуляции, которые обеспечивают максимальную эффективность и безопасность при лечении АВК, для больных различными заболеваниями. В
табл. 2 приведены значения МНС: в левой колонке - рекомендуемые Британским обществом гематологов (1990), а в правой - Американским институтом сердца, легких и крови (1989). Для используемого в России протромбинового индекса (определяемого с применением "кировского" и "каунасского" тромбопластина) оптимальный уровень гипокоагуляции составляет 30-45%.

Терапия оральными антикоагулянтами

   Объем статьи не позволяет остановиться подробно на нюансах терапии оральными антикоагулянтами. Отважным врачам, которые, несмотря на сложности, сопровождающие этот вид противотромботической терапии, решат лечить АВК, помогут следующие практические советы: при отсутствии противопоказаний (повышенная тенденция к геморрагиям в результате различных причин, недавние операции на центральной нервной системе и глазах, диастолическое давление выше 110 мм рт.ст., язвенные поражения желудочно-кишечного тракта) АВК назначают в дозе, чуть выше средней суточной. В 1-ю нед лечения определение ПВ проводят через день, во 2-ю нед - 2 раза в нед, а затем, при стабилизации лабораторных показателей, в среднем 1 раз в 4 нед.
   Если у больного со стабилизированным уровнем гипокоагуляции результаты ПВ несколько отличаются от оптимального уровня, не следует торопиться изменять дозу препарата. Следующий анализ назначают несколько раньше контрольного срока, и только при повторных отклонениях от желаемого уровня доза изменяется. Если контрольные показатели у больного нестабильны, нужно постараться обнаружить причины этого. Чаще всего виной тому бывает изменение диеты, прием новых или отмена длительно принимаемых препаратов, злоупотребление алкоголем, обострение основного заболевания и др. По нашему мнению, на фоне длительного лечения АВК, помимо ПВ, у больных необходимо исследовать и мочу для определения количества эритроцитов. Появление микрогематурии (больше 10-15 эритроцитов в поле зрения) служит ранним признаком превышения дозы антикоагулянта. Наиболее часто геморрагические осложнения проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, кожи и слизистой носа. Большую часть смертельных кровотечений составляли желудочно-кишечные и внутричерепные [41]. Лечение геморрагических осложнений зависит от их выраженности. При гипокоагуляции, зафиксированной только лабораторно, необходимо прекратить лечение на несколько дней (с учетом типа антикоагулянта и длительности его периода полувыведения), а затем, уменьшив дозу, продолжить лечение. Резкое прерывание терапии АВК, по данным многочисленных клинических исследований, не приводит к развитию "рикошетных" тромботических осложнений [29, 31, 42].
   Жизнеугрожающие кровотечения требуют немедленного переливания концентрата факторов протромбинового комплекса (ППСБ и т.п.), свежезамороженной плазмы или цельной крови (500
мл). Показана эффективность трансфузий и препарата фактора VII. При более благоприятной ситуации возможно внутривенное введение витамина К1 в дозе 25-50 мг, который восстановит полноценный гемостаз в течение 6-24 ч, но сделает больного резистентным к антикоагулянтной терапии в последующие 2 нед [29, 31]. Доза 5-15 мг уменьшит явления гипокоагуляции, но позволит продолжить лечение АВК при необходимости. Имеются препараты витамина K1 и для внутримышечного введения, и для приема внутрь.
   Нужно отметить, что антидотом антикоагулянтов непрямого действия является только витамин K1 (канавит, канакион), а не витамин К3 (викасол). Последний быстро, уже в течение 40 мин, выводится из организма и не успевает вытеснить антикоагулянт из комплекса с апоферментом. Это удается только витамину K1, который циркулирует в плазме 24-36 ч.
   Резистентность к АВК встречается крайне редко, и в большинстве случаев бывает ложной, обусловленной неаккуратным или неправильным приемом препарата, взаимодействием орального антикоагулянта с другими лекарствами, например, с барбитуратами. Иногда этому способствует употребление богатой витамином К пищи: зеленолиственных овощей, особенно корнеплодов и цветной капусты.
   Однако все проблемы, связанные с терапией АВК, можно разрешить, если врач и пациент составляют одну, сплоченную команду, команду смелого и ответственного врача и отважного и послушного больного. Только при действительно тесном контакте этих заинтересованных лиц лечение может быть максимально эффективным и безопасным.   

Литература:

   1. Roderick LM. The pathology of sweet clover disease in cattle. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1929;74:314.
   2. Schofield FW. Damaged sweet clover. The cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagie septicemia and blackleg. Journal of the American Veterinary Medical Association, 1924;64:553.
   3. Quick AJ, Leu M. Quantitative determination of prothrombin. Journal of Biological Chemistry, 1937;119:81.
   4. Campbell HA, Smith WK, Roberts WL, Link KP. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. The bioassay of the hemorrhagic concentrates by following the prothrombin level in the plasma of rabbit blood. - J Biol Chem, 1941;138:1.
   5. Stachmann MA. Huebner CF, Link KP. Studies on the hemorrhagic
sweet clover disease. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent. - J Biol Chem. 1941;138:513.
   6. Link KP. Discovery of Dicumarol and its sequels. Circulation, 1959;19:97.
   7. Dam H, Glavind J, Vitamin К in human pathology. - Lancet, 193
8;1:720.
   8. Cromer НE, Barker NW. The effect of large doses of menadione bisulfite (synthetic vitamin K) on excessive hvpoprothrombinemia induced by Dicumarol. - Proc. Staff. Meet. Mayo Clin., 1944;19:217.
   9. Bingham JB, Meyer OO, Pohle FJ. Studies
on the hemorrhagic agent 3,3 - methylene-bis (4-hydroxycoumarine). lts effect on the prothrombin and coagulation time of the blood of dogs and humans. - Am J Med Sci, 1941;202:653.
   10. Butt HK, Aleen EV. Bollman JL., A preparation from spoiled sweet clover (3,3-methylene-bis-4-hydroxycoumarine) which prolongs coagulation and prothrombin time of the blood: preliminary report of experimental and clinical studies. - Proc Mayo Clin, 1941;16:388-95.
   11. Pradoni A, Wright I, The anticoagulants. Heparin and the dicoumarine 3,3 - methylene-bis - (4-hydroxycoumarin).- Bulletin of the New York Academy of Medicine. 1942;18:433.
   12. Lehmann J, Forsok till ku ratev och profylaktisk behandlung av thromboser med eff per-os-preparat (3,3 - methylene - di -(4 - hydroxycoumarine). - Soenska Lakartidningen. 1942;39:73.
   13. Allen EV, The clinical use of anticoagulants. - Journal of the American Medical Association. 1947;134:323.
   14. Allen EV, Barker NW. Waugh JM, A preparation from spoiled sweet clover (3,3 -
methylene-bis (4-hydroxycoumarine) which prolongs coagulation and prothrombin time of the blood: a clinical study.- Journal of the American Medical Association, l942;120:1009.
   15. Закирджаев Д.Д. Материалы к изучению причин и патогенеза осложнений антикоагулянтной терапии. Автореф. дис. на соиск. учен. степени д-ра мед. наук (777). Баку, 1972, 47 с.
   16. O'Sullivan EF, Duration of anticoagulant therapy in venous thromboembolism. - Med J. Aust 1972;2;1104-7.
   17. Schulman S. Lockner D. Juhlin - D
anntelt A. The duration of oral anticoagulation after deep vein thrombosis - a randomised study. Acta Med Scand 1985;217:547-52.
   18. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet, 1992;340:873-6.
   19. British Society for Haematology. Cuidelines on oral anticoagulation, second edition. - J Clin Pathol 1990;43:177-83.
   20. Dale J, Myhre E. Incidence and prevention of arterial thromboembolic complications in patients with prosthetic heart valves. - Scandinavian Journal of Haematology. 1981;27:121-9.
   21. Pinto DJ. Controlled trial of an anticoagulant (warfarin sodium) in the prevention of venous thrombosis: following-up surgery. - British Journal of Surgery, 1970;57:349.
   22. Chalmess Th, Matta R, Smith H, Kunzler AM. Evidence favoring the use of anticoagulants in the hospital phase of acute myocardial infarction. - New England Journal of Medicine. 1977;17:1091-4.
   23. Locliger LA, Oral anticoagulation after myocardial infarction. - Scandinavian Journal of Haematology, 1981;27:87-95.
   24. The sixty plus reinfarction study research group. A double - blind trial to assess long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction. - Lancet, 1980;989-93.
   25. Marciniak E, Farly CH, De Simone PA. Familial thrombosis due to antithrombin III deficiency. - Blood. 1974;43:219-31.
   26. Thaler E, Balzar E. Kopsa H., Pinggera WF. Acquired antithrombin III deficiency in patients with glomerular proteinuria. - Haemostasis, 1978;257-72.
   27. Suttie JW. How coumarine anticoagulants work. - Drug Therapy. 1979;9:63-71.
   28. Deykin D, Wessler S, Reemer SM. Evidence for an antithrombotic effect of dicoumarol. - Am J Physiol, 1960;199:1161-4.
   29. Brozovic M. Oral anticoagulants in clinical practice. - Seminars in Haemotology, 1978;15:27-34.
   30. Perkins J. Phenindion sensitivity. - Lancet, 1962;1:127.
   
31. М. Ферстрате, Ж. Фермилен "Тромбозы" M, "Медицина". 1986.
   32. A. D'Angelo Prothrombin Time Standardization: The Problem of the Control Plasma. - Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1995;12:1019-22.
   33. Nichols WL, Bowie EJW. Standardization of Proth
rombin Time With Use of INR System. - Mayo Clinic Proceedings, vol 68, 9, 897-8.
   34. Moritz B, Lang H. "AK - Calibrants": A step forward in the standardization of the INR. - Annals Hemat 1995;70: A 27.
   35. Preston FE. Quality Control and Oral Anticoagulation "Thrombosis and Haemostatis" Schattauer FK. Verlagsgeseltschaft mbH (Stuttgart) 74 (I) 515-20 (1995).
   
36. Кабаева E.В. Автореферат канд. диссертации М., 1983
   37. Кабаева Е.В, Торик Ж.Н., Бокарев И.Н., Дынкина И.М. Опыт стандартизации тромбопластинов и определение оптимального уровня гипокоагуляции при лечении АВК. В кн.: II Всесоюзная конфер. "Противотром. терапия в клинич. практике" М., 1982;100.
   38. Bierkelund ChJ. Anticoagulant therapy in myocardial infarction. - Heart and Lung, 1975;4:61-8.
   39. Coon WW.. WiIIis PW.. Symons MJ. Assessment of anticoagulant treatment оf venous thromboembolism. -
Annual Surgery, 1969;170:559-68.
   40. Poller L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulant. - Recent Adv Blood Coagul, 1991;5:245-64.
   42. Michaels L. Incidence of thromboembolism after stopping anticoagulant therapy. - J.A.M.A., 1971;215:595-9.
   41. Barbui T, Finazzi G, Remuzzi A. Clin Coagulation Laboratory and Oral Anticoagulant Therapy Treatment, Instrumentation and Methodology. - "Thrombosis and Haemostasis" Schattauer FK. Verlugs (Stuttgart) 1995;74(1):511-4.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak