string(5) "21557"

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), ранее известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа (по имени ганноверского врача, впервые описавшего данное состояние в 1735 г.), является гематологическим заболеванием, проявляющимся иммуно–опосредованной тромбоцитопенией. При этом она считается наиболее распространенной иммунной гемопатией у детей и у взрослых, с частотой развития 16 – 32 на 1 млн населения [1,2].
В 2009 и 2010 гг. в двух номерах журнала Blood были опубликованы рекомендации по терминологии, диагностике и лечению ИТП у детей и взрослых, разработанные международной группой признанных экспертов в ходе нескольких согласительных конференций. Следует отметить, что, согласно достигнутому консенсусу, термин «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура» рекомендовано исключить из употребления, а аббревиатуру ИТП (по–английски ITP) следует применять для обозначения иммунной тромбоцитопении. Предложено выделять впервые выявленную ИТП (вместо острой), критерием которой является длительность заболевания до 3 мес., затяжную, или персистирующую, ИТП с длительностью 3–12 мес. и хроническую ИТП – при длительности более 12 мес.
Доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП заключается в повышенной периферической деструкции тромбоцитов, причем степень развития тромбоцитопении определяется как скоростью разрушения тромбоцитов, так и компенсаторными возможностями костного мозга. У 50–60% пациентов с ИТП на тромбоцитах обнаруживаются антитела–иммуноглобулины класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов (GP), находящихся на поверхности мембраны тромбоцитов, таких как GPIIb–IIIa, GPIb–IX и GPIa–IIa [4]. Связанные с антителами тромбоциты распознаются Fc γ–рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Причины, приводящие к продукции аутоантител, неизвестны. Т– и В–лимфоциты, реагирующее с тромбоцитарными аутоантигенами, выявляются в периферической крови и селезенке у пациентов с ИТП [5,6]. Также было показано, что продукция аутоантител осуществляется клетками селезенки, крови и костного мозга [7,8]. На животных моделях ИТП продолжительность жизни тромбоцитов обычно резко сокращается: с 7–10 дней до нескольких часов. Продукция их в костном мозге возрастает или остается нормальной (гиперрегенераторная тромбоцитопения). Уровень тромбопоэтина, находящийся в пределах нормальных значений, может свидетельствовать о нормальном либо о повышенном количестве мегакариоцитов [9]. Однако изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показало, что наряду с повышенной продукцией у многих пациентов выявляется нормальная или даже редуцированная продукция тромбоцитов [10,11]. Исследования in vitro продемонстрировали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы больного ИТП, что говорит об индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов [12,13]. Отсутствие определяемых анти­ген–специфичных аутоантител на тромбоцитах у ряда больных с ИТП может означать присутствие антител к другим поверхностным мембранным антигенам тромбоцитов, обнаружение которых лимитировано чувствительностью методов определения или наличием других механизмов. В начале заболевания у больных, обычно в течение нескольких дней, развивается петехиальная сыпь или пурпура, что сопровождается снижением количества тромбоцитов до 10x109 – 20x109/л.
Диагноз ИТП ставится на основании сбора анамнеза, физикальных и лабораторных исследований, в результате чего исключаются все другие состояния, приводящие к тромбоцитопении. При тщательном сбо­ре анамнеза необходимо исключить прием препаратов, которые могли бы вызвать тромбоцитопению [14], наличие наследственной тромбоцитопении [15] и посттрансфузионной пурпуры. Показатели крови, за исключением уровня тромбоцитов, при ИТП обычно не меняются. При пункции костного мозга выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов без признаков дисплазии. В типичном случае ИТП дополнительных методов диагностики не требуется. ИТП может развиться у больных с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В–клеточными опухолями, иммунными заболеваниями щитовидной железы либо на фоне различных гипогаммаглобулинемий, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49–66%, специфичность 78–92% и диагностическую ценность 80–83% [16].
Лечение пациентов с ИТП должно быть направлено на увеличение уровня тромбоцитов для обеспечения адекватного гемостаза (>20x109– 30x109/л). Также необходимо выполнение мероприятий, направленных на снижение риска кровотечений, таких как исключение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов, контроль артериального давления, предотвращение возможности травм, использование местных кровеостанавливающих препаратов, таких как εε–аминокапроновая кислота при носовых кровотечениях и прогестерон при вагинальных кровотечениях. Лечение впервые выявленной ИТП включает высокодозный внутривенный иммуноглобулин или глюкокортикостероиды в различных режимах и дозах, а при выраженном геморрагическом синдроме рекомендовано комбинированное лечение [17]. При этом международные эксперты не рекомендуют назначать глюкокортикостероиды в лечебной дозе более чем на 14–23 дня. Переливание тромбоцитов производится только при кровотечениях, угрожающих жизни [18]. Рекомбинантный фактор VII может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию [19].
Спленэктомия является резервным методом терапии ИТП у взрослых. Время проведения оперативного вмешательства зависит от тяжести заболевания, выраженности побочных эффектов при первичной терапии. У 75–85% пациентов достигается гемостатический ответ после спленэктомии; из них у 25–40% спустя 5–10 лет может наступить рецидив [20].
Глюкокортикостероиды и внутривенные иммуноглобулины увеличивают количество тромбоцитов при ИТП, прежде всего за счет уменьшения их иммуно–опосредованной деструкции. Однако несмотря на существенный уровень изначальных ответов на кортикостероидную терапию длительной – более 5 лет – ремиссии удается добиться не более чем у 15–20% больных. Именно поэтому в последние годы ведется интенсивный поиск препаратов, которые могли стимулировать продукцию тромбопоэтина – лиганда для тромбопоэтиновых рецепторов на мегакариоцитах и тромбоцитах [21–27].
Недавно были опубликованы результаты лечения пациентов с ИТП с использованием первого перорального непептидного агониста рецептора тромбопоэтина – препарата элтромбопаг (Револейд) [28], стимулирующего продукцию клетками костного мозга мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов. Препарат индуцирует сигнал с тромбопоэтинового рецептора при помощи взаимодействия с трансмембранным доменом рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток мегакариоцитарной линии. Введение элтромбопага увеличивало продукцию тромбоцитов, что было показано в преклинических исследованиях, у добровольцев с нормальным количеством тромбоцитов [29–34] и у пациентов со вторичной тромбоцитопенией при вирусном гепатите C [35].
Целью проведенного исследования [28] явилась оценка возможности применения элтромбопага в лечении пациентов с ИПТ, в том числе рефрактерной. В исследовании участвовало 118 человек не моложе 18 лет с хронической ИТП (не менее последних 6 мес.) и количеством тромбоцитов менее 30x103/мкл, с рецидивами заболевания или рефрактерностью по крайне мере к одному стандартному методу лечения ИТП. Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды), включались в исследование при стабильной дозе препарата в течение последнего месяца, что поддерживалось в течение исследования. Другие методы лечения ИТП были завершены за 2 нед. до включения. Критериями исключения являлись: вторичная иммунная тромбоцитопения (например, пациенты с вирусом иммунодефицита человека или гепатитом C или пациенты с системной красной волчанкой), уровень гемоглобина менее 10 г/дл, застойная сердечная недостаточность, аритмия, тромбоз в течение года до включения или инфаркт миокарда в течение 3 мес. перед включением и беременность. Для включения в исследование были необходимы нормальные показатели уровня нейтрофилов, ретикулоцитов, креатинина и ферментов печени.
Пациенты были рандомизированы и разделены на группы для получения препарата элтромбопаг (по 30, 50, или 75 мг ежедневно) или плацебо. С целью уменьшения риска тромбоцитоза лечение прекращалось при превышении количества тромбоцитов 200x103/мкл. В качестве первичной конечной точки рассматривалось количество тромбоцитов 50x103/мкл и более, наблюдаемое на 43–й день лечения. Вторичной конечной точкой считалось безопасность и переносимость препарата, симптомы кровотечения, уровень сывороточного тромбопоэтина и качество жизни пациентов. Все пациенты обследовались еженедельно с целью оценки безопасности, толерантности и эффективности лечения во время 6–недельного периода терапии и с 2–недельными интервалами в течение 6 нед. после прекращения лечения. В преклинических исследованиях на грызунах было обнаружено формирование катаракты, в связи с чем проводилось офтальмологическое обследование пациентов перед лечением, в конце лечения и спустя 6 мес. после последней дозы препарата.
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 50 лет; 62% были женщинами, 79% пациентов принадлежали к белой (кавказоидной) расе. Сорок семь процентов пациентов перенесли ранее спленэктомию, у 32% проводилась сопутствующая терапия ИТП и у 48% количество тромбоцитов было 15x103/мкл и менее. Семьдесят четыре процента пациентов ранее получали два или более типов лечения ИПТ, и только 20 из этих 117 пациентов получали терапию в течение 3 мес. до начала лечения, эти 20 пациентов были одинаково распределены по четырем группам лечения.
Из 153 пациентов, прошедших скрининг, 118 были рандомизированы и 117 получали терапию элтромбо­пагом. Основной причиной для невключения в исследование было количество тромбоцитов 30х103³/мкл и более (18 пациентов), а также отказ от согласия в исследовании перед рандомизацией (7 пациентов). Из 117 пациентов, которые начали исследование, 7 в группе плацебо и 36 в группах элтромбопага не завершили 6 нед. лечения. Из этих 43 пациентов 28 были исключены досрочно из исследования в связи с повышением количества тромбоцитов у них более чем 200x103/мкл. Четыре пациента с количеством тромбоцитов более 200x103/мкл, не были исключены из исследования. Оценка эффективности терапии проводилась у 109 пациентов, и у 117 пациентов проводилась оценка безопас­ности.
В результате исследования в группе пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 30, 50 и 75 мг в сутки, первичная конечная точка была достигнута у 2, 70 и 81% пациентов соответственно. В группе плацебо конечная точка была достигнута у 11% пациентов. Среднее количество тромбоцитов, наблюдаемое на 43-й день терапии, в группе лечения элтромбопагом в дозе 30, 50 и 75 мг было 26, 128 и 183x103/мкл соответственно; а в группе плацебо количество тромбоцитов составило 16x103/мкл. На 15–й день терапии более чем у 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага, наблюдалось увеличение количества тромбоцитов. После подтверждения того, что при приеме двух самых высоких доз элтромбопага было выявлено соответствие критериям остановки исследования, терапия была прекращена. Дальнейший анализ не продемонстрировал значительного взаимодействия между ответом на лечение элтромбопагом и предшествующей спленэктомией, возрастом или расой. Среди пациентов с начальным количеством тромбоцитов более 15x103/мкл был выявлен существенно более высокий процент отвечающих на терапию во всех группах, за исключением группы, получавшей 30 мг элтромбопага. Во время лечения элтромбопагом (50 или 75 мг) количество кровотечений уменьшилось в связи с возрастанием количества тромбоцитов и постепенно возвращалось к начальным уровням в течение 6 нед. Частота кровотечений во время лечения, независимо от типа и причины, составила 14% в группе плацебо и 17, 7 и 4% в группах получающих 30, 50 и 75 мг элтромбопага соответственно. Средний уровень сывороточного тромбопоэтина в начале исследования составлял 54 нг/л в группе плацебо и 56, 57 и 54 нг/л в группах лечения по 30, 50 и 75 мг соответственно. Подобный уровень сывороточного тромбопоэтина наблюдался на 43–й день терапии (59 нг/л в группе плацебо и 49, 52 и 45 нг/л в группах получающих 30, 50 и 75 мг элтромбопага соответственно). Качество жизни было одинаково в начале и в конце исследования. Единственным исключением было значительное уменьшение от начального уровня эмоционального фона, наблюдавшееся в группе получавших 75 мг элтромбопага (p=0,02). Уровень и серьезность неблагоприятных событий были одинаковы в группах лечения и плацебо. Во время лечения появления катаракты у пациентов отмечено не было, офтальмологическое наблюдение пациентов продолжилось и после завершения исследования.
Таким образом, это исследование продемонстрировало, что суточная доза элтромбопага 50 или 75 мг является эффективным методом лечения хронической ИТП. Однако в лечении ИТП при помощи элтромбопага остаются некоторые вопросы, такие как определение его безопасности и эффективности в отдаленном периоде, эффективность данного пре­парата у пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию, а также остается неопределенной возможность применения более высоких доз элтромбо­па­­га у пациентов, не отвечающих на терапию в дозе 75 мг/сут.
Препарат элтромбопаг (торговое название в России, Европе и большинстве других стран – Revolade / Револейд, в США – Promacta, фармацевтическая компания GlaxoSmithKline) – первый пероральный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина – является многообещающим средством лечения ИТП. Элтром­бопаг в ноябре 2008 г. был разрешен к применению FDA в США, а в декабре 2009 г. – в России и Европе. Значи­мость данного препарата в современных алгоритмах лечения ИТП будет возрастать по мере появления результатов клинических исследований и опыта его клинического применения с выяснением непосредственных и отдаленных эффектов.

Литература
1. George JN, El–Harake MA, Aster RH. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. In Williams Hematology, ed. E Beutler, MA Lichtman, BS Coller, TJ Kipps, 1995;pp. 1315–55. New York: McGraw–Hill.
2. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood. 1999;94:909–13.
3. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N. Engl. J.Med. 2002; 346:995–1008.
4. McMillan R. Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura. Semin. Hematol. 2000;37: 239–48.
5. Kuwana K, Kaburaki J, Ikeda Y. Autoreactive T cells to platelet GPIIb–IIIa in immune thrombocytopenic purpura. Role in production of antiplatelet autoantibody. J. Clin. Invest. 1998;102:1393–402 10.
6. Kuwana M, Okazaki Y, Kaburaki J, et al. Spleen is the primary site for activation of plateletreactive T and B cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. J. Immunol. 2003;168:3675–82.
7. Kuwana M, Okazaki Y, Kaburaki J, et al. Spleen is the primary site for activation of plateletreactive T and B cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. J. Immunol. 2003;168:3675–82 11.
8. McMillan R, Yelenosky RJ, Longmire RL. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura. In Immunoaspects of the Spleen, ed. JR Battisto, JW Streinlein, 1976;pp. 227–37. Amsterdam: North Holland Biomed.
9. Emmons RVB, Reid DM, Cohen RL, et al. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased destruction. Blood. 1996;87:4068–71.
10. Stoll D, Cines DB, Aster RH, et al. Platelet kinetics in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura and moderate thrombocytopenia. Blood .1985;65:584–88 17.
11. Heyns AP, Badenhorst PN, Lotter MG, et al. Platelet turnover and kinetics in immune thrombocytopenic purpura: results with autologous 111–In–labeled and homologous 51–Cr–labeled platelets differ. Blood. 1986;67:86–92.
12. Chang M, Nakagawa PA, Williams SA, et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood. 2003;102:887–95 19.
13. McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult chronic ITP patients. Blood. 2004;103:1364–69.
14. Neylon AJ, Saunders PWG, Howard MR, et al. Clinically significant newly presented autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population–based cohort of 245 patients. Br. J. Haematol. 2003;122:966–74.
15. Drachman JG. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP. Blood. 2004;103:390–98.
16. Brighton TA, Evans S, Castaldi PA, et al. Prospective evaluation of the clinical usefulness of an antigen–specific assay (MAIPA) in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenias. Blood. 1996;88:194–201.
17. Godeau B, Chevret S, Varet B, et al. Intravenous immunoglobulin or high–dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomized multicenter trial. Lancet. 2002;359:23–29.
18. Baumann MA, Menitove JE, Aster RH, et al. Urgent treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura with singledose gammaglobulin infusion followed by platelet transfusion. Ann. Intern. Med. 1986;104:808.
19. Culic S. Recombinant factor VIIa for refractory hemorrhage in autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2003;120:909–10.
20. McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann. Intern. Med. 1997;126:307–14.
21. Vainchenker W, Debili N, Methia N, Mouthon MA, Wendling F. Hematopoiesis and its regulation: comparison between erythropoiesis and megakaryocytopenias. Bull Acad Natl Med 1994;178:753–78.
22. Kuter DJ, Begley CG. Recombinant. human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies. Blood 2002;100:3457–69.
23. von dem Borne A, Folman C, van den Oudenrijn S, Linthorst G, de Jong S, de Haas M. The potential role of thrombopoietin in idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Rev 2002;16:57–9.
24. Geddis AE, Linden HM, Kaushansky K. Thrombopoietin: a pan–hematopoietic cytokine. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:61–73.
25. Newland A, Caulier MT, Kappers–Klune M, et al. An open–label, unit dosefinding study of AMG 531 a novel, thrombopoiesis stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006;135:547–53.
26. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis–stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;355:1672–81. [Erratum, N Engl J Med 2006;355:2054.].
27. Newland A, Caulier MT, Kappers–Klune M, et al. An open–label, unit dosefinding study of AMG 531 a novel, thrombopoiesis stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006;135:547–53.
28. J.B. Bussel, G. Cheng, M.N. Saleh, B. Psaila, L. Kovaleva, B. Meddeb, J. Kloczko, H. Hassani, B. Mayer, N.L. Stone, M. Arning, D. Provan, J.M. Jenkins. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:223747.
29. Kalota A, Brennan K, Erickson–Miller CL, Danet G, Carroll M, Gewirtz A. Effects of SB559457, a novel small molecule thrombopoietin receptor (TpoR) agonist, on human hematopoietic cell growth and differentiation. Blood 2004;104:2913. abstract.
30. Jenkins J, Williams D, Deng Y, et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood 2007;109:4739–41.
31. Sellers T, Hart T, Semanik M, Murthy K. Pharmacology and safety of SB–497115–GR, an orally active small molecular weight TPO receptor agonist, in chimpanzees, rats and dogs. Blood 2004;104:2063. abstract.
32. Erickson–Miller CL, Luengo JI, Nicholl R, et al. In vitro and in vivo biology of a small molecular weight TPO receptor agonist, SB–497115. Presented at the 96th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Anaheim, CA, April 16–20, 2005. abstract.
33. Erhardt J, Erickson–Miller CL, Tapley P. SB 497115–GR, a low molecular weight TPOR agonist, does not induce platelet activation or enhance agonist–induced platelet aggregation in vitro. Blood 2004;104: 3888. abstract.
34. Provan D, Saleh M, Goodison S, et al. The safety profile of eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor, in thrombocytopenic patients and healthy subjects. J Clin Oncol 2006;24:18S:18596. abstract.
35. McHutchinson JG, Afdhal NH, Dusheiko G, et al. Efficacy and safety of eltrombopag an oral platelet growth factor in subjects with HCV–associated thrombocytopenia: final results from a phase II multicenter, randomized, placebo–controlled, double–blind, dose–ranging study. Presented at the 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, October 27–31, 2006. abstract.