Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №17 от 22.07.2013 стр. 896
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Васильев С.А., Виноградов В.Л., Смирнов А.Н., Погорельская Е.П., Маркова М.Л. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ. 2013. №17. С. 896

Тромбофилии (или повышенная склонность к тромбозам) представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [1]. Тромбообразование – процесс формирования сгустков крови в местах повреждения сосудистой стенки с целью остановки гемостаза и обеспечения сохранности сосудистой системы [1]. Тромбообразование является нормальным по своей сути процессом, который препятствует избыточному истечению крови в местах повреждений сосудистой стенки. Однако в том случае, если тромботический процесс становится избыточным или является самостоятельной причиной повреждения сосудистых формирований, он представляет собой патологический тромбоз. Тромбоз – патология, вызванная аномальным формированием тромба в кровеносных сосудах [1, 2]. Заболевания, так или иначе связанные с тромбозами сосудов различных локализаций, составляют до 65% от всех патологических форм. Так, в США наблюдается 600 тыс. случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в год, при этом в 10% случаев наступает летальный исход [2–4].

Тромбофилии (или повышенная склонность к тромбозам) представляют собой наследственные и приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [1]. Тромбообразование – процесс формирования сгустков крови в местах повреждения сосудистой стенки с целью остановки гемостаза и обеспечения сохранности сосудистой системы [1]. Тромбообразование является нормальным по своей сути процессом, который препятствует избыточному истечению крови в местах повреждений сосудистой стенки. Однако в том случае, если тромботический процесс становится избыточным или является самостоятельной причиной повреждения сосудистых формирований, он представляет собой патологический тромбоз. Тромбоз – патология, вызванная аномальным формированием тромба в кровеносных сосудах [1, 2]. Заболевания, так или иначе связанные с тромбозами сосудов различных локализаций, составляют до 65% от всех патологических форм. Так, в США наблюдается 600 тыс. случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в год, при этом в 10% случаев наступает летальный исход [2–4].
Классификация. Тромбозы подразделяются на артериальные, артериолярные, микроциркуляторные (капиллярное русло), венозные, смешанные (поражение различных типов сосудов).
Причины тромбозов:
– избыток в кровотоке клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты);
– нарушения взаимодействия сосудистой стенки с тромбоцитами;
– снижение концентрации и активности факторов противосвертывающей системы крови (антитромбина (АТ) III); протеина С (РС); протеина S (РS);
– повышение активности факторов (Ф) свертывания крови (Ф VIII); Ф VII; Ф IX; Ф X; Ф Виллебранда;
– повышение концентрации фибриногена;
– снижение активности металлопротеиназы, расщепляющей Ф Виллебранда (ADAMTS-13);
– аномалии факторов фибринолиза (растворения тромбов);
– снижение активности плазминогена;
– снижение активности Ф XII;
– снижение содержания тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator) (t-PA);
– избыток ингибитора активатора плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor 1) (PAI-I);
– избыток гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
– повышение содержания в крови волчаночного антикоагулянта; антител к кардиолипину и β2-гликопротеину 1 IgG, IgM (антифосфолипидный синдром (АФС));
– опухолевые заболевания;
– влияние некоторых лекарственных средств (гепариновые и варфариновые тромбозы);
– комбинированные формы тромбозов [1].
Впервые генетическая причина венозных тромбозов – дефицит АТ III – была обнаружена в 1965 г. В 1981–1982 гг. выявлены тромбофилии, вызванные дефицитом РС и РS. Затем была выявлена резистентность Ф Vа к активированному РС. Активированный РС ингибирует Ф Va и Ф VIIIa, замедляя тем самым выработку тромбина. Вскоре эта аномалия была идентифицирована как замещение единичной аминокислоты в одном из субстратов РС – Ф V; позднее она получила название Ф V Лейден [Bertina et al.]. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность больных к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска тромбоза [5, 6].
ФVL-мутация встречается в основном среди представителей белой расы. Ее распространенность составляет 5–8%, достигая 15% в отдельных регионах (Греция, Швеция, Ливан). Многие исследования показывают, что Ф V Лейден может быть причиной тромбоза глубоких вен, нередко переходящего в ТЭЛА. Кроме того, эта мутация может обусловливать повторяющиеся выкидыши вследствие тромбоза плацентарных сосудов. Не менее 25% носителей Ф VL в возрасте 50 лет имеют хотя бы один случай тромботического заболевания. В целом риск развития тромбоэмболии у гетерозиготных носителей этой мутации увеличен семикратно по сравнению с нормой; для гомозиготных носителей риск развития тромботических заболеваний возрастает в 80 раз.
Известны и другие мутации Ф V (Ф V Кембридж, Ф V Гонконг) [5]. Избыточная активность протромбина (Ф II) в плазме крови также стимулирует формирование тромбов. Протромбин – предшественник тромбина, конечного продукта каскада коагуляции, обладающий, помимо прокоагулянтной, также антикоагулянтной и антифибринолитической активностью. Поэтому любые нарушения его функциональной активности влекут за собой множественные сдвиги в гемостатическом равновесии. Мутация гена протромбина (протромбин G20210А) встречается главным образом среди белого населения, причем наиболее он распространен в Испании. Общая его распространенность в различных регионах составляет от 0,7 до 6,5%. Протромбин G20210А повышает риск развития тромбоза у носителя приблизительно втрое по сравнению с нормой. При этом как генетическая аномалия, так и повышенная протромбиновая активность в равной мере являются маркерами предрасположенности к тромботическому заболеванию.
Дефицит РС встречается реже, чем Ф V Лейден или мутация гена протромбина. Его распространенность среди белого населения составляет 0,2–0,5%. Этот протромбогенный дефект наследуется по аутосомно-доминантному типу и нередко ассоциируется с семейным венозным тромбозом. Ген РС расположен на хромосоме 2 и тесно связан с геном Ф IX. Прямая функция этого белка – инактивация факторов свертывания Va и VIIIa. Оба эти фактора необходимы, в конечном счете, для адекватной выработки тромбина; их избыток ведет к стимуляции его выработки сверх нормы.
Таким образом, дефицит РС (количественный или функциональный) в итоге означает повышенную генерацию тромбина и тромбогенность. Особенность этого дефекта состоит в том, что он может иметь клинические проявления уже в младенчестве. У гомозиготных носителей это может быть фульминантная (молниеносная) пурпура, у гетерозиготных – повышенный риск варфарин-индуцированного некроза кожи (в более позднем возрасте). При беременности дефицит РС может быть причиной тромбоза глубоких вен, преэклампсии, ограничения внутриматочного роста и рецидивирующих выкидышей.
Проведенные в Нидерландах и США исследования показали, что дефицит РС означает 8–10-кратное возрастание риска развития тромбоза и что в возрасте 40 лет у более 50% носителей имеются случаи тромботических заболеваний. Приблизительно у 60% носителей развивается рецидивирующий венозный тромбоз и приблизительно у 40% имеются признаки ТЭЛА. При этом риск развития тромбоза в разных семьях очень неодинаков. В одних семьях 75% носителей имеют случаи тромботических заболеваний, в других – частота тромбоза гораздо ниже.
Протеин S – кофактор РС, способствующий расщеплению последним Ф Va и Ф VIIIa. Этот белок кодируется двумя гомологичными генами, располагающимися на хромосоме 3. Дефицит РS наследуется по аутосомно-доминантному типу и имеет приблизительно ту же распространенность, что и дефицит РС. Клинические проявления этого дефекта также аналогичны дефициту РС и АТ III. У гетерозиготных носителей дефицита РS развивается тромбоз при уровне его функциональной активности 15–50% от нормы.
По данным ряда опубликованных исследований, вероятность развития тромбоза в течение жизни у носителей дефицита РS в 8,5 раза выше, чем у лиц, не имеющих этого дефекта. Как показало одно из исследований, проведенное в Швеции, вероятность того, что у носителей дефекта не разовьется тромбоз до 45 лет, составляет от 35 до 50%. Клинические проявления у гетерозиготных носителей, как правило, имеют место в зрелом возрасте. В сочетании с другими тромбогенными дефектами или в гомозиготной форме дефицит РS обычно проявляется у новорожденных в виде фульминантной (молниеносной) пурпуры.
Дефицит антитромбина III, как и все описанные выше генетические дефекты, наследуется по аутосомно-доминантному типу и поэтому может присутствовать как у мужчин, так и у женщин. Известно несколько типов дефицита АТ III.
Тип I – сниженный биосинтез биологически нормальных молекул. Этот тип характеризуется снижением как антигенной, так и функциональной АТ-активности в крови носителя. У гетерозиготных носителей обе величины бывают снижены приблизительно на 50%. В основе типа I дефицита АТ могут лежать свыше 80 мутаций.
Тип II характеризуется внутримолекулярными дефектами, т.е. нарушениями структуры молекул белка АТ. Проявляется он в том, что при нормальной иммунологической активности функциональная активность АТ резко снижена, что ведет к риску развития тромбоза.
Для типа III характерны нормальные уровни АТ (функциональный и антигенный) при нарушенном взаимодействии с гепарином, без которого АТ выполняет свою функцию крайне медленно. 70% больных со сниженной АТ-активностью имеют в анамнезе тромбоэмболические заболевания до достижения 50-летнего возраста. Для детского возраста клинические проявления дефекта нехарактерны.
Наиболее распространенной аномалией АТ является тип II. Его распространенность в Шотландии составила 1:630 при той же величине общей распространенности дефекта по всем типам; распространенность других типов дефекта весьма мала. При разных видах наследственной тромбофилии вероятность тромботического заболевания в течение жизни при дефиците РS в 8,5 раза выше, чем в норме (при отсутствии дефекта); при типе I АТ-дефицита – в 8,1 раза; при дефиците РС – в 7,3 раза; при Ф V Лейден – в 2,2 раза.
Дисфибриногенемия (функциональный дефицит фибриногена) также может быть причиной предрасположенности к формированию тромбов. Механизм тромбофилии, по всей видимости, состоит в нарушении фибрин-опосредованной активации плазминогена (точнее, усиления его активации тканевым плазминоген-активирующим фактором). В основе дисфункции, как правило, лежат мутации, число которых, согласно одной из последних баз данных, достигает 330. Тип наследования, за редким исключением, аутосомно-доминантный. В большинстве случаев дисфибриногенемия протекает бессимптомно. Однако иногда бывают случаи геморрагического диатеза или тромбофилии; возможно сочетание кровотечений и тромбоэмболии.
Данные по риску тромбоза при дисфибриногенемии противоречивы. Исследование, выполненное в 1990 г. на группе больных с сочетанием кровотечений и тромбоэмболии, показало существенно повышенный риск развития тромбоза при некоторых типах дисфибриногенемии. Однако метаанализ данных 9 исследований в США и различных странах Европы не смог выявить четкой взаимосвязи между дисфибриногенемией и тромбозом. Распространенность врожденной дисфибриногенемии среди больных с венозными тромбозами в анамнезе, по последним данным, составляет 0,8%. Истинная распространенность тромбозов среди носителей дисфибриногенемии неизвестна, по оценкам разных авторов, она составляет от 10 до 20%.
Гипергомоцистеинемия в последние годы признана независимым фактором риска развития тромбоза. Этот дефект, который может быть как врожденным, так и приобретенным, в умеренной форме встречается часто – от 5 до 7% случаев в общей популяции. Механизм тромбогенного действия избытка гомоцистеина пока не вполне ясен. Наиболее характерным генетическим дефектом, следствием которого является накопление гомоцистеина в крови, считается мутация, обусловливающая выработку термолабильного варианта MТГФР со сниженной активностью. Этот дефект выявляется у 1,4–15% белого населения. Данные метаанализа показали, что у носителей термолабильного варианта MTГФР вероятность развития коронарной недостаточности на 16% выше по сравнению с контролем. По другим данным, увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови свыше 22 мкмоль/л ведет к возрастанию риска (отношения шансов) развития тромбоза глубоких вен до 4,0. Сниженная активность MTГФР может привести к замедлению метилирования гомоцистеина с его последующим накоплением. В то же время сниженная активность этого фермента означает недостаточную выработку окиси азота – важнейшего вазодилататора. Это, в свою очередь, ведет к сужению кровеносных сосудов с нарушением целостности эндотелия и последующим тромбированием [5].
Избыток фактора VII внешнего пути свертывания крови означает избыточное формирование комплекса тканевого фактора (Ф VIIа плюс Ф III) и повышенную активность Ф Х и Ф IX с последующим усилением выработки тромбина и формирования фибриновых волокон (тромбов). Одно из проспективных исследований начала 1990-х гг. показало выраженную взаимосвязь между уровнем Ф VIIа и риском развития тромбоза. Ф VII (проконвертин) представляет собой неактивный витамин К-зависимый профермент, синтезируемый в печени и секретируемый ею в кровоток. Под действием тканевого фактора и последующим действием Ф Ха он переходит в активную форму, после чего формирует комплекс Ф VIIа/тканевой фактор, активирующий Ф Х и Ф IX. Ген, кодирующий проконвертин, имеет 5 полиморфных сайтов (участков), которые могут влиять на уровень циркулирующего фактора в крови.
По последним данным, повышение активности Ф VII в крови является неоспоримой предрасположенностью к тромбозу. Повышенная активность Ф VIII в настоящее время также признана независимым фактором тромботического риска. Проведенное в 1995 г. в Нидерландах контролируемое исследование показало, что отношение шансов по первичному эпизоду венозного тромбоза у лиц с уровнями Ф VIII свыше 150% составляет 4,8 по сравнению с лицами, у которых активность Ф VIII составляет менее 100%. Частота встречаемости повышенной активности Ф VIII равна приблизительно 25%. Описаны случаи еще более выраженной зависимости между повышенной Ф VIII-активностью и риском развития тромбоза. Имеются даже предположения о прямой зависимости между уровнем активности Ф VIII и тромботическим риском.
Фактор IX (Ф Кристмаса) – один из ключевых компонентов свертывания крови, содержание которого в крови с возрастом увеличивается. Ф IX вместе с активной формой Ф VIII и другими компонентами формирует внутренний теназный комплекс, активирующий Ф Х. Повышенное содержание Ф IX в крови, бесспорно, сопряжено с тромботическим риском. Исследование, проведенное в Нидерландах в 2000 г., показало, что у лиц с уровнем активности Ф IX свыше 129 ед/дл риск развития венозного тромбоза в 2–3 раза выше, чем у лиц с активностью Ф IX ниже этого значения. Хотя гены Ф VIII и Ф IX располагаются на длинном плече Х-хромосомы, не имеется каких-либо сведений о связи наследования избыточной активности этих факторов с половым признаком. Нет также четких сведений о генетических мутациях, лежащих в ее основе. Имеются, однако, сведения о семейной предрасположенности избыточной активности Ф VIII, а также о ее взаимосвязи с группой крови и содержанием в крови Ф Виллебранда. Кроме того, имеются убедительные данные в пользу возрастания тромботического риска при повышенной активности Ф XI, активирующего Ф IX и стимулирующего, в ряду прочих факторов, выработку тромбина.
По данным одного из исследований, отношение шансов развития тромбоза глубоких вен при этом дефекте с поправкой на пол и возраст составило 2,2. Как и в случаях Ф VIII и Ф IX, генетические механизмы повышенной активности Ф XI пока еще четко не выяснены, но есть все основания предполагать его наследуемость.
Фактор XII (Ф Хагемана) – профермент, инициирующий внутренний путь свертывания крови и участвующий, кроме этого, в процессе фибринолиза. Дефицит Ф XII может способствовать тромбозу и быть наследственным. Хотя роль этого дефекта в стимуляции избыточного формирования тромбов невелика, но сниженная фибринолитическая активность создает реальную угрозу тромбозов и должна считаться фактором риска.
Липопротеин (Lp)а – наследственный фактор риска развития тромбоэмболии. Lp(a) ингибирует связывание плазминогена с поверхностью клетки, уменьшая тем самым выработку плазмина и растворение фибриновых сгустков. Кроме того, Lp(a) инактивирует ингибитор пути тканевого фактора (внешнего пути активации гемостаза) – главный эндогенный регулятор этого пути свертывания. При повышенном уровне Lp(a) (>300 мг/л) риск тромбозов и венозной тромбоэмболии возрастает приблизительно вдвое. Риск тромбоэмболического события у детей с повышенным уровнем Lp (a) составляет 7,2.
Система фибринолиза включает 2 основных компонента: плазминоген и тканевой t-PA. Под действием t-PA в присутствии фибрина плазминоген превращается в активный фермент плазмин (фибринолизин), растворяющий фибрин с образованием растворимых продуктов деградации фибрина. Дефицит какого-либо из компонентов системы фибринолиза (количественный или функциональный) означает снижение растворения фибрина и избыточное присутствие фибриновых волокон, т.е. предрасположенность к тромбозу и тромбоэмболии. Распространенность дефицита плазминогена составляет 0,5–2% общего числа случаев тромботических заболеваний. PAI-1 подавляет t-PA; его избыток означает повышенный тромботический риск. Однако компоненты фибринолитической системы увеличивают риск развития тромбоза и тромбоэмболии не столько самостоятельно, сколько в сочетании с другими наследственными факторами тромбофилии.
Полиморфизм генов тромбоцитарных гликопротеинов. Агрегация тромбоцитов и формирование активных комплексов на их поверхности лежат в основе тромбообразования. Для этих процессов необходимы поверхностные рецепторы тромбоцитов, роль которых и выполняют гликопротеины. Генетические мутации, ведущие к изменениям в их структуре, могут означать тенденцию к тромбозу и тромбоэмболии. Сниженная активность тромбомодулина также является наследственным фактором тромбофилии. Тромбомодулин – главный компонент антикоагулянтного комплекса РС. Этот комплекс состоит из тромбина (Ф IIa) в качестве фермента, тромбомодулина в качестве кофактора, РS – кофактора РС и РС в качестве субстрата. Тромбомодулин — белок, который фиксируется на поверхности эндотелиальных клеток. По мере роста фибринового сгустка тромбин связывается с тромбомодулином, что вызывает конформационные изменения в его молекулах. В результате этих изменений он приобретает способность активировать РС и теряет способность активировать тромбоциты и расщеплять фибриноген. Генетический дефект, обусловливающий снижение выработки тромбомодулина, нарушает антикоагулянтную систему РС и создает предрасположенность к тромбозу.
Комбинированные генетические дефекты, ведущие к тромбофилическим состояниям. В клиническом исследовании, проведенном в 1998 г. в Австрии, у 4 из 14 больных с дефицитом РS был выявлен Ф V Лейден; тот же дефект был выявлен у 6 из 15 больных с дефицитом РС. У носителей двойного дефекта риск тромбоза оказался выше, чем у их родственников с единичными дефектами. Исследование, проведенное в 1995 г. в Нидерландах, показало, что 73% членов семей с носительством дефицита РС в сочетании с Ф V Лейден имели случаи тромботических заболеваний; в то же время при единичных дефектах частота заболеваний составила 31% по дефициту РС и 13% по Ф V Лейден. В 2000 г. во Франции у 14% лиц с дефицитом РС была выявлена мутация Ф V Лейден. Было установлено, что при АТ-дефиците дополнительный дефект Ф V увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в молодом возрасте. При одновременном наличии обоих дефектов заболеваемость достигала 80%. В 1999 г. в Израиле были выведены отношения шансов развития тромбоза при разных сочетаниях генетических дефектов. Они составили 58,6 при одновременном присутствии полиморфизма генов Ф V и протромбина; 35,0 – при полиморфизме генов Ф V и метилентетрагидрофолатредуктазы (MТГФР); 7,7 – при полиморфизме генов Ф II и MTГФР.
Таким образом, присутствие более чем одного протромботического полиморфизма создает реальный риск венозной тромбоэмболии. Описаны случаи одновременного присутствия Ф V Лейден и мутации гена протромбина G20210A – двойное гетерозиготное носительство [5, 6].
Венозная тромбоэмболия и артериальные тромбозы представляют серьезную проблему для клинической медицины, т.к. могут создавать опасность для жизни даже в младенчестве [2, 4, 7]. Однако наследственные тромбофилии, даже комбинированные, не могут считаться непосредственной причиной тромботических заболеваний (для этого необходимо конкретное взаимодействие с внешними факторами). Но они опасны тем, что в определенных условиях (хирургические вмешательства, пред- и послеродовой периоды, оральная контрацепция, воздушные полеты и др.) вызывают тромбозы.
Тестирование генных полиморфизмов. В последние годы появились сообщения об эффективной диагностике различных мутаций (Ф V Лейдена, протромбин G20210A, МТГФР) с использованием сочетания методов рестрикционного полиморфизма и полимеразной цепной реакции. Имеются также сообщения об углубленном изучении наследственного дефицита РS методами нуклеотидного секвенирования, синтеза белков – миссенс-мутантов in vitro и последующего измерения активности РС. Имеется более 500 генов-кандидатов, мутации в которых могут создавать предрасположенность к венозному тромбозу [7].
Антифосфолипидный синдром (АФС) как одна из причин патологического тромбообразования составляет от 20 до 25% случаев. АФС – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием аутоантител к различным фосфолипидам в составе клеточных мембран, преимущественно тромбоцитов, а также к кардиолипину и β-2-гликопротеину-1 различных классов (IgG, IgM, IgA) и, кроме того, наличием коагулологического феномена – волчаночного антикоагулянта, что клинически в конечном итоге проявляется тромботическими процессами с поражением вен и артерий.
Термином «волчаночный антикоагулянт» обозначают группу иммуноглобулинов классов преимущественно IgG и IgM, которые в лабораторных условиях ингибируют фосфолипид-зависимые коагуляционные тесты (удлиняется АЧТВ, может снижаться протромбиновый индекс). АФС приводит к образованию прогрессирующих тромбозов с поражением как венозных, так и артериальных сосудов. Кроме того, АФС ассоциируется с проблемами невынашивания беременности как на ранних, так и на поздних ее сроках (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода).
Нередко АФС сопровождается тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов в кровотоке). Выделяют первичный АФС, вторичный АФС, катастрофический АФС. Первичным называется АФС, который развивается у больных, не имеющих каких-либо иных известных аутоиммунных, иммунокомплексных и инфекционных заболеваний.
Первичный АФС проявляется в виде венозной или артериальной тромбоэмболии (особенно тромботических инсультов, синдрома Снеддона), стерильного эндокардита с эмболиями, рецидивирующего невынашивания беременности.
Вторичный АФС возникает на фоне других заболеваний, в частности, аутоиммунных заболеваний – чаще всего системной красной волчанки, реже – волчаночноподобных, недифференцированных и смешанных заболеваний соединительной ткани: ревматоидного артрита, системного склероза (склеродермии), псориазной артропатии, синдрома Шегрена, онкологических заболеваний (карциномы, лейкозы, миелопролиферативные заболевания) и некоторых других болезней.
В последние годы в литературе принято объединять первичный и вторичный АФС. Появление антифосфолипидных антител у здоровых людей может быть связано с получением лекарственных препаратов (хлорпромазин, фенотиазины, фенитоин, гидралазин); инфекциями (вирусными, бактериальными, паразитарными); злокачественной лимфомой, парапротеинемией. Для АФС характерно тромботическое поражение как венозных, так и артериальных сосудов мелкого и среднего калибра; иногда поражаются крупные сосуды.
Катастрофический АФС – крайне тяжелое патологическое состояние (в числе различных форм АФС), характеризующееся распространенными смешанными тромбозами как артериально-венозными, так и артериолярно-капиллярного русла, с развитием тяжелой полиорганной недостаточности – поражением почек, печени, легких, кишечника, головного мозга и др. Поражение сосудов кишечника нередко осложняется острыми некротическими повреждениями тканей самого кишечника, которые часто приводят к множественным инвагинациям (впячиваниям) и перфорациям (прободениям), преимущественно локализующимся в тонком кишечнике; однако толстый кишечник также может подвергаться микроциркуляторным и некротическим повреждениям. При гистологическом исследовании для различных форм АФС характерно преобладание признаков тромбозов сосудов различного калибра и происхождения без микроскопических проявлений воспалительного процесса сосудов (васкулитов).
Как это ни парадоксально, патологические тромбозы могут развиваться у пациентов, получающих терапию гепаринами или антагонистами витамина К (варфарином, аценокумаролом и др.). Нечастым осложнением гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). ГИТ подразделяются на формы I и II. I тип ГИТ обусловлен тем, что у части пациентов гепарин вызывает повышенную агрегацию тромбоцитов. II тип ГИТ носит гетероиммунный характер, обусловленный образованием у пациентов антител к комплексу гепарина с тромбоцитами и, в частности, к комплексу гепарина с пластиночным Ф 4 (4ПФ). Критериями диагностики ГИТ являются: снижение числа тромбоцитов в крови на 50% через 5–14 дней после начала гепаринотерапии; развитие общих аллергических реакций; на фоне гепаринотерапии появление трофических повреждений кожи и прогрессирование тромботических проявлений. Лабораторным подтверждением ГИТ является обнаружение в крови повышенной концентрации антител к комплексу гепарин-4ПФ (иммуноферментный анализ, серотониновый тест и др.).
Усиление тромботических проявлений, а также появление некротических повреждений кожных покровов на фоне лечения варфарином и другими препаратами этой группы получило название «варфариновые тромбозы-некрозы». Они появляются на коже верхних конечностей, плеч, реже – нижних конечностей. В основе этих осложнений лежит гетерозиготное генетически обусловленное снижение активности РС или РS (витамин К-зависимых факторов). Механизм усугубления развития тромбоза варфарином обусловлен снижением активности РС и РS, что влечет за собой резкое повышение активности Ф V и Ф VIII, а также резкое снижение фибринолитической активности крови, что усиливает тромбоз микрососудов и вызывает некротические повреждения кожи.
Клинические проявления и диагностика тромбозов. Тромбозы имеют разнообразные клинические проявления и подтверждаются лабораторными (коагулологическими, генетическими, биохимическими, цитологическими) и инструментальными методами [8–10]. Для тромбозов характерны следующие признаки в зависимости от локализации:
1) отек на месте тромбоза (венозный тромбоз);
2) умеренные болевые ощущения – чувство распирания, постоянные давящие боли (венозные и артериальные тромбозы);
3) нередко – повышение кожной температуры непосредственно в области тромбоза (венозные тромбозы);
4) резкая болезненность, цианоз (синюшность), снижение температуры в области тромбообразования и прилежащих тканях (артериальные тромбозы);
5) перемежающаяся хромота (артериальные тромбозы);
6) локальные тромбозы могут приводить к развитию ишемических инсультов головного мозга и инфаркта миокарда;
7) при УЗИ сосудов определяются локализация тромбоза, размер тромба, характер тромба – окклюзирующий или неокклюзирующий, флотирующий (плавающий) или нефлотирующий;
8) контрастные артерио- и венографии выявляют локализацию и анатомические особенности тромботических процессов;
9) рентгенологические методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и др.) выявляют тромботические изменения в сосудах и окружающих тканях, в частности при ТЭЛА, ишемических инсультах;
10) радиоизотопные методы: сцинтиграфия легких позволяет верифицировать различные варианты ТЭЛА; сцинтиграфия с меченными лейкоцитами верифицирует участки воспаления в тромботических массах;
11) коагулологические методы исследования выявляют нарушения в системе гемостаза и позволяют верифицировать вариант тромбофилии (дефицит РС и РS, снижение активности АТ III; выявляют волчаночный антикоагулянт, синдром гиперагрегабельности тромбоцитов; позволяют оценить концентрацию продуктов деградации фибрина и D-димера; состояние системы фибринолиза);
12) определение концентрации гомоцистеина для диагностики гипергомоцистеинемии;
13) выявление уровня эндотелина-1, тромбомодулина, активности Ф Виллебранда для информации об активации эндотелия сосудов;
14) генетический анализ полиморфизмов генов факторов, участвующих в гемостазе, для верификации формы и варианта тромбофилии (Ф V Лейден; протромбин G20210A; МТГФР; PAI-I; гликопротеины 1а, 1в, IIIa и др.);
15) для верификации диагноза АФС – определение в крови уровня антител к кардиолипину IgG, IgM; антител к β-2-гликопротеину IgG, IgM; повторная оценка содержания волчаночного антикоагулянта;
16) в отдельных случаях необходимо определение онкомаркеров и некоторых инфекционных агентов.
Лечение и профилактика тромбозов. Чаще всего пациенты нуждаются в госпитализации в специализированный стационар. Осуществляется лечение нефракционированным гепарином предпочтительно путем постоянного внутривенного введения при помощи инфузомата. Альтернативой нефракционированному гепарину является подкожное введение эноксапарина натрия или других низкомолекулярных гепаринов. Для лечения тромбозов может использоваться фондапаринукс. Диагностику и лечение артериальных тромбозов необходимо осуществлять совместно с хирургом-ангиологом часто в условиях специализированного ангиологического хирургического стационара. В лечении тромбозов могут использоваться также: сулодексид; антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрел, пентоксифиллин); при гипергомоцистеинемии показаны витамины группы В (В6, В12) и фолиевая кислота; витамин Е; алпростадил; вазопротекторы (диосмин); никотиновая кислота. В настоящее время в терапии тромбозов используются малообъемные плазмаферезы (удаляется 300–350 мл плазмы с возмещением плазмопотери физраствором). Курс лечения составляет 6–8 процедур плазмафереза.
Целью терапии тромбозов является максимально возможное лизирование тромбов. Длительность терапии тромбоза составляет, как правило, не менее 2–3 нед., при необходимости – до 6–12 мес. В лечении АФС применяются нефракционированный гепарин, эноксапарин натрий или другие низкомолекулярные гепарины, варфарин, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гидроксихлорохин. Также возможно лечение лечебными плазмаферезами. При катастрофическом АФС наряду с антикоагулянтами и антиагрегантами используются лечебные плазмаферезы, глюкокортикостероидные гормоны, иммуносупрессанты (циклофосфамид, азатиоприн), в/в нормальный человеческий иммуноглобулин, ритуксимаб; по показаниям выполняют хирургические вмешательства.
При развитии ГИТ любые формы гепарина отменяются, не допускается промывка катетеров гепарином. Назначаются препараты рекомбинантного гирудина (лепирудин (эти препараты в нашей стране пока не зарегистрированы) и др.). Показано применение препарата фондапаринукс. После выхода из тромбоцитопенического состояния для профилактики тромбоза назначается варфарин с подбором дозы по показателю международного нормализованного отношения (МНО). Его необходимо поддерживать в диапазоне 2–2,5. В лечении и профилактике тромбозов часто используются антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол и др.). Необходимо подчеркнуть, что лечение варфарином необходимо осуществлять под постоянным контролем врача. У лиц старше 70 лет на терапии варфарином МНО можно поддерживать в интервале 1,6–1,8. В том случае, если при лечении варфарином появляется патологическая кровоточивость, необходимо определить протромбиновый индекс и МНО. В лечении тяжелых варфариновых кровотечений в условиях стационара используется свежезамороженная плазма; концентрат протромбинового комплекса; рекомбинантный активированный Ф VII (эптаког альфа активированный). При повышенной чувствительности к препарату варфарин необходимо использовать другие антикоагулянтные препараты (дабигатрана этексилат, ривароксабан).
Профилактика тромбозов осуществляется одним или двумя препаратами, такими как варфарин, дабигатран и др. При тяжелых тромбофилиях профилактика тромбозов продолжается пожизненно. Для профилактики тромбозов рекомендуется: избегать физических перенапряжений и ударов; обильное питье; ношение компрессионного трикотажа; из диеты убрать орехи, зеленый чай, шпинат, зеленый салат, печень. Часто используются выборочно варфарин, эноксапарин натрий, фондапаринукс, возможно применение дабигатрана или ривароксабана.
При проведении хирургических операций у пациентов из группы высокого тромботического риска обязательна профилактика тромботических осложнений: до и после операции используют обычный (нефракционированный) гепарин либо эноксапарин натрий и другие низкомолекулярные гепарины. У пациентов, которым осуществляется пересадка тазобедренного сустава, тромбопрофилактика может проводиться нефракционированным гепарином; эноксапарином, фондапаринуксом, дабигатраном, ривароксабаном. Профилактика проводится в течение не менее 2–3 нед. после оперативного вмешательства. Ранняя активизация больных в послеоперационном периоде и ношение компрессионного трикотажа обязательны. Коррекция тромбофилических состояний включает профилактику с применением низкомолекулярных гепаринов и лечение с применением гепарина, варфарина или очищенных концентратов соответствующих факторов [2, 7]. Присутствие наследственной тромбофилии не влияет на интенсивность антикоагулянтной терапии, поскольку связанные с ней дефекты (дефицит АТ III, РС или РS, равно как и Ф V Лейден и мутация гена протромбина G20210A) не характеризуются повышенной резистентностью к антикоагулянтам. Однако они могут увеличить продолжительность лечения при первичном тромбоэмболическом заболевании [7].

Литература
1. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, 2006.: 1827 p.
2. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism // J.Thromb. Haem. 2005. Vol. 3. Р. 1554–1560.
3. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 41–50.
4. Schellong S.M. Distal DVT: worth diagnosing? Yes // J.Thromb.Haemost. 2007. Vol. 5 (S 1). Р. 51–54.
5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. № 3. С. 32–40.
6. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. 2006. Vol. 4. Р. 15–38.
7. Виноградов В.Л., Суханова Г.А., Васильев С.А. Медикаментозная коррекция (лечение и профилактика) тромбоэмболии легочной артерии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. № 2. С. 16–23.
8. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы: Лекции для практических врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С. 142–153.
9. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 148 с.
10. Баркаган З.С. Мониторинг эффектов антитромботических средств – необходимое условие их рационального применения в клинической практике: Материалы I Всеросс. научн. конф. «Клиническая гемостазиология в сердечно-сосудистой хирургии». М., 2003. С. 9–12.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak