ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 03.11.1998 стр. 1
Рубрика: Гериатрия

Для цитирования: Дворецкий Л.И. ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА // РМЖ. 1998. №21. С. 1

Статья посвящена особенностям диагностики и лечения пневмонии у пожилых. Для пневмонии у пожилых характерны высокая летальность, большая распространенность и сложность диагностики, что делает пневмонию одной из самых важных проблем в гериатрической практике.


The paper deals with the specific features of diagnosis and treatment of pneumonia in elderly and old patients. In these groups of patients, pneumonia is characterized by high mortality, great dissemination, and diagnostic difficulties, which makes pneumonia be one of the most important problems in geriatric care.

Л.И. Дворецкий - д.м.н., проф., ММА им. И.М. Сеченова
L.I. Dvoretsky - prof., Dr. Sci. I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

Вступление

   Распространенность пневмоний (П) среди пожилых и стариков, тяжелое течение заболевания и высокая летальность делают диагностику и лечение П у данной категории пациентов одной из важных медико-социальных проблем в гериатрической практике. Умение своевременно диагностировать и назначать адекватное лечение П важно для врачей различных специальностей, курирующих поздновозрастной контингент, поскольку П у них часто ассоциируются с различными сопутствующими (фоновыми) заболеваниями и протекают в сложных переплетениях друг с другом. Нередко возникающая декомпенсация фоновых заболеваний значительно затрудняет диагностику П, усложняет лечение больного в целом и значительно ухудшает прогноз заболевания.
   Особенностями течения П у пожилых и стариков, обусловливающими трудности и нередко ошибки в диагностике, являются следующие:
   - непостоянные и часто невыраженные физикальные признаки заболевания;
   - неоднозначная трактовка имеющихся аускультативных симптомов и рентгенологической картины в связи с фоновой патологией (ХОЗЛ, легочные фиброзы, левожелудочковая недостаточность);
   - частые нарушения со стороны ЦНС (апатия, заторможенность, спутанность, сопорозное состояние и др.);
   - необъяснимые падения, часто предшествующие появлению легочной симптоматики П;
   - декомпенсация сопутствующих заболеваний (сердечная и дыхательная недостаточность, сахарный диабет, дисциркуляторная энцефалопатия), нередко выступающая на первый план в клинической картине;
   - тяжелое течение заболевания, обусловленное характером возбудителя (часто грамнегативная флора, стафилококк), сопутствующей патологией, несвоевременной диагностикой.

Диагностика пневмонии у пожилых больных

   Диагностический поиск при подозрении на П условно состоит из нескольких этапов, на каждом из которых приходится решать конкретные задачи в целях оптимизации лечения, и включает определение таких показателей, как:
   - нозологическая диагностика;
   - ориентировочный этиологический вариант П;
   - локализация и распространенность легочного воспаления;
   - степень тяжести заболевания;
   - наличие, характер и тяжесть осложнений;
   - фаза заболевания и динамика его течения.

   Нозологический диагноз П предполагает верификацию инфекционного легочного воспаления, что требует в первую очередь исключения столь часто встречающейся у пожилых и стариков синдромно-сходной патологии (ателектаз, опухоли, легочные фиброзы, гемодинамические нарушения в малом круге и др.).
   Ориентировочный этиологический вариант П может быть определен с учетом клинической ситуации. Последняя включает внебольничный или внутрибольничный характер П, наличие и специфику фоновой патологии, эпидемиологическую обстановку, особенности клинико-рентгенологической картины. Принципиальная возможность "ситуационной" этиологической диагностики вытекает из "привязанности" перечисленных факторов и некоторых признаков заболевания к конкретным возбудителям П. Так, например, в отличие от внебольничных П при госпитальных П значительно более вероятна этиологическая роль грамнегативной флоры и стафилококка; при развитии П на фоне хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) частым возбудителем является гемофильная палочка, при аспирационных П - анаэробная флора и т. д. Определение этиологического варианта П является не менее важным этапом диагностики, чем нозологический диагноз, поскольку позволяет обосновать выбор антимикробного препарата.
   Локализация и распространенность П определяется, главным образом, на основании данных рентгенологического исследования. Эти особенности обязательно должны быть отражены в развернутом диагнозе (сегментарная, долевая, поражение одной или двух долей, тотальная, двусторонняя). Указанные характеристики предпочтительнее таких, как крупозная, очаговая, интерстициальная, прикорневая и др. Оценка распространенности легочного процесса может иметь значение при определении тяжести заболевания, выборе антибиотика. Наличие и тяжесть осложнений П имеет важное прогностическое значение и определяет тактику лечения больных. Следует выделять легочные и внелегочные осложнения. К легочным осложнениям относятся парапневмонический плеврит, эмпиема плевры, множественная легочная деструкция, абсцесс и гангрена легкого, бронхообструктивный синдром, острая дыхательная недостаточность. Внелегочные осложнения включают острое легочное сердце, инфекционно-токсический шок, сепсис, миокардит, эндокардит, менингит, ДВС-синдром.
   Степень тяжести П определяет, с одной стороны, характер противомикробной терапии и симптоматического лечения, а с другой - прогноз заболевания. Основными критериями при определении тяжести П являются распространенность процесса, выраженность интоксикации, степень дыхательной недостаточности, наличие и характер осложнений, выраженность декомпенсации сопутствующих заболеваний.
   Таким образом, развернутый диагноз должен отражать нозологическую форму, ориентировочный этиологический вариант П, наличие фоновой патологии, локализацию и распространенность процесса, степень тяжести, наличие и характер осложнений, фазу заболевания (разгар, разрешение, реконвалесценция), динамику течения П.

Антимикробная терапия пневмоний

   Основой лечения П является адекватная и, что особенно важно у пожилых, своевременно начатая антимикробная терапия. Наиболее значимым и ответственным решением, от которого во многом зависит конечный результат и эффективность лечения, является выбор первоначального антибактериального препарата.
   Как известно, в подавляющем большинстве случаев врач принимает решение о выборе первоначального антибиотика, не имея данных лабораторного исследования о характере возбудителя П не только в данный мемент, но и в ближайшей перспективе. Поэтому антимикробная терапия носит не целенаправленный, а эмпирический характер.
   При выборе антимикробного препарата первого ряда следует руководствоваться следующим:
      • ориентировочный этиологический вариант П;
      • знание антимикробного спектра действия выбранного препарата;
      • фармакокинетические особенности антимикробного препарата;
      • степень вероятности антибиотикорезистентности в данной ситуации;
      • тяжесть П (распространенность, осложнения, декомпенсация сопутствующей патологии и др.);
      • риск развития побочных проявлений с учетом анамнестических указаний, сопутствующей патологии, функционального состояния печени, почек и др.);
      • данные окраски мокроты по Граму;
      • стоимостные показатели.
   Многие из указанных ориентиров приобретают особую важность при проведении антимикробной терапии П у пожилых и стариков.
   Ориентировочный этиологический вариант П является важнейшим, если не основным, фактором в выборе первоначального антибиотика. Предположительная диагностика этиологического варианта базируется на особенностях и специфике конкретной ситуации. Важность ситуационной диагностики этиологического варианта П у пожилых и стариков обусловлена следующими факторами:
   Ё необходимостью как можно более раннего (немедленного) начала антимикробной терапии с учетом тяжелого течения, быстрого прогрессирования легочного воспаления, развития декомпенсации сопутствующей патологии, частого неблагоприятного прогноза заболевания;
   Ё частое отсутствие мокроты и трудности ее получения для исследования у больных позднего возраста (отсутствие кашлевого рефлекса, невозможность правильного сбора мокроты и т. д.);
   
Ё частое отсутствие (30 - 40%) в мокроте этиологически значимого возбудителя;
   
Ё трудности интерпретации выделенных из мокроты микроорганизмов (микробная колонизация респираторных слизистых, контаминация мокроты).
   Далее приводятся наиболее типичные и часто встречающиеся ситуации у гериатрических больных, позволяющие врачу с определенной вероятностью заподозрить тот или иной этиологический вариант П и тем самым обосновать выбор первоначального антимикробного препарата.
   Внебольничные П, возникающие у пожилых и стариков без тяжелой сопутствующей патологии, по своему этиологическому спектру существенно не отличаются от П среди других возрастных групп. Обычными возбудителями П у данной категории пациентов являются пневмококк, гемофильная палочка, а также (реже) так называемые атипичные возбудители - микоплазма, легионелла, хламидия. Желательно, чтобы выбранный в данной ситуации антибиотик первого ряда обладал активностью в отношении всех названных возбудителей. Препаратами выбора при этом могут быть антибиотики макролидной группы. Последние в этих ситуациях имеют преимущества перед
b-лактамными антибиотиками, неэффективными в отношении микоплазмы и легионеллы. С появлением нового поколения макролидов (кларитромицин, диритромицин), близких к ним азалидов (азитромицин), а также спирамицина значительно расширились возможности выбора первоначального антибиотика, обладающего более высокой активностью, оптимальными фармакокинетическими параметрами, лучшей переносимостью (по сравнению с эритромицином).
   Внебольничные П на фоне ХОЗЛ, особенно у курильщиков, - частая ситуация в гериатрической практике с учетом распространенности ХОЗЛ у лиц престарелого возраста. Наиболее вероятными возбудителями П являются гемофильная палочка, пневмококк, реже стрептококк, моракселла. Возможно наличие смешанной флоры. Первоначальными антибиотиками могут быть аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). С учетом увеличения частоты штаммов гемофильной палочки, продуцирующей b-лактамазы, целесообразно использовать так называемые "защищенные" аминопенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавулановая кислота). Наряду с аминопенициллинами в качестве первоначальных препаратов возможно использование цефалоспоринов II поколения (цефуроксим, цефуроксим аксетил). При нетяжелых формах течения П (отсутствие выраженной дыхательной недостаточности, тяжелой сопутствующей патологии) возможно назначение антибиотиков внутрь, что улучшает комплайенс и удешевляет лечение. При отсутствии эффекта и тяжелом течении (вероятность смешанной флоры) альтернативным препаратом может быть ципрофлоксацин, пефлоксацин (недостаточно активны против пневмококка) или цефалоспорины III поколения.
   Внебольничные П после перенесенного гриппа или других вирусных инфекций (эпидемиологическая ситуация) чаще вызываются стафилококком, гемофильной палочкой. Препаратами выбора в данной ситуации являются защищенные аминопенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавулановая кислота), цефалоспорины II поколения, оксациллин. В качестве альтернативного препарата используется ципрофлоксацин, пефлоксацин.
   П у проживающих в интернатах для престарелых. Спектр этиологически значимых микроорганизмов включает пневмококк, стафилококк, гемофильную палочку, грамнегативную флору (преимущественно клебсиеллу). С учетом этого первоначальными препаратами могут быть цефалоспорины II и III поколения, "защищенные" аминопенициллины, аминогликозиды. Препаратами второго ряда являются фторхинолоны (пефлоксацин, ципрофлоксацин).
   Госпитальные П у больных, получающих глюкокортикоиды, цитостатики, длительно леченных антибиотиками. П у данной категории пациентов развиваются, как правило, на фоне часто встречающихся у стариков тяжелых соматических, обычно хронически протекающих заболеваний, по поводу которых проводится лечение глюкокортикоидами (бронхиальная астма, ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия), цитостатиками (хронический лимфолейкоз, другие опухоли), а также длительными и частыми курсами антибиотиков (рецидивирующие бронхолегочные и мочевые инфекции). П в этих ситуациях вызываются стафилококком, синегнойной палочкой, другими грамнегативными микроорганизмами, легионеллой, грибами рода Аspergillus. Факторами риска легионеллезной П являются злокачественные опухоли, нейтропения, глюкокортикоидная и цитостатическая терапия. В зависимости от конкретной ситуации при данном варианте госпитальных П препаратами выбора могут быть цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), активные против синегнойной палочки. При отсутствии эффекта возможно назначение цефалоспоринов IV поколения (вероятность стафилококка), макролидов или рифампицина (возможна легионелла). Практикуется комбинация цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами, усиливающими эффективность борьбы с синегнойной палочкой. Противогрибковые препараты (кетоконазол, флуконазол) следует назначать при высокой вероятности грибковой этиологии П.
   П у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, после торакоабдоминальных операций, при наличии назогастрального зонда. Во всех указанных ситуациях главным фактором риска П является аспирация микрофлоры ротоглотки (анаэробы, аэробные грамнегативные микроорганизмы). С учетом этого первоначальный антимикробный препарат должен быть активным в отношении анаэробов, в частности клиндамицин или другие препараты линкозаминовой группы, а также метронидазол. При их неэффективности назначают антибиотики с более широким спектром действия: фторхинолоны (пефлоксацин, ципрофлоксацин) и карбапенемы.
   П у больных на фоне сахарного диабета, хронического алкоголизма вызываются обычно грамнегативной флорой (клебсиелла, гемофильная палочка, реже - легионелла). Первоначальными препаратами могут быть аминогликозиды, фторхинолоны, цефалоспорины II поколения. При выборе антибиотика с нефротоксическим действием (аминогликозиды) следует иметь в виду вероятность диабетической нефропатии, не всегда своевременно выявляемой у больных сахарным диабетом. При отсутствии эффекта оправдано назначение макролидов с учетом вероятности легионеллезной этиологии П.
   П на фоне искусственной вентиляции легких, у больных с наличием трахеостомы. В этих ситуациях, особенно у стариков с алиментарной недостаточностью, предшествующей глюкокортикоидной терапии, высока вероятность этиологической роли синегнойной палочки, Acinetobacter, Enterobacter, что требует выбора первоначального антибиотика с соответствующим действием (антисинегнойные пенициллины, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны). Альтернативным антибиотиком могут быть карбапенемы.
   П в травматологических и хирургических отделениях часто вызываются стафилококком, энтеробактериями. С учетом этого назначаются вначале фторхинолоны, цефалоспорины III и IV поколений (активны против стафилококка). Альтернативными препаратами считаются имипенем, ванкомицин.
   Окраска мокроты по Граму может стать дополнительным ориентиром в выборе первоначального антимикробного препарата. При бактериоскопии мазка мокроты можно определить преобладание грамположительной или грамотрицательной флоры. Кроме того, при бактериоскопии возможна идентификация пневмококков, стафилококков, стрептококков, гемофильной палочки. Следует, однако, иметь в виду, что из-за методических погрешностей сбора мокроты у стариков исследуемый материал не всегда относится к мокроте (слюна, содержимое ротоглотки). В связи с этим важен также цитологический анализ мокроты. Критериями принадлежности окрашенного исследуемого материала к мокроте следует считать незначительное количество эпителиальных клеток (менее 10/1000 всех клеточных элементов), преобладание нейтрофилов над эпителиальными клетками, наличие микроорганизмов одного и того же морфологического типа.
   Фармакокинетические свойства антимикробных препаратов (биодоступность, время полужизни, концентрация в легочной ткани, связь с белком, пути элиминации и т.д.) приобретают особое значение при применении их у больных пожилого и старческого возраста с учетом различных факторов, влияющих на фармакокинетику антибиотиков в позднем возрасте. Среди таких факторов можно отметить различные сопутствующие заболевания с наличием функциональной недостаточности почек, печени, сердечной мышцы, что приводит к нарушению элиминации, метаболизма, распределения. Следует также учитывать возрастные морфо-функциональные изменения (без очевидной патологии) со стороны почек и печени, также влияющих на метаболизм и элиминацию антибиотиков. При выборе антибактериального препарата у больных П с наличием сопутствующей хронической почечной недостаточности необходимо уменьшать дозу медикамента, экскретируемого почками пропорционально величине клубочковой фильтрации или предпочесть антибиотик (при прочих равных условиях), метаболизирующийся в печени (макролиды, метронидазол, цефоперазон). С другой стороны, при сопутствующей патологии печени с признаками ее функциональной недостаточности следует отдавать предпочтение антибактериальным препаратам, элиминирующимся главным образом через почки (все цефалоспорины за исключением цефоперазона, аминогликозиды, ципрофлоксацин). При наличии у пожилых сердечной недостаточности, ожирения нарушается элиминация антибактериальных препаратов с повышением их концентрации в крови и риском развития побочных явлений, что необходимо учитывать при назначении препаратов с пролонгированной элиминацией (цефоперазон, цефтазидим, рокситромицин, кларитромицин). Еще одним фактором, влияющим на фармакокинетику антимикробных препаратов, является взаимодействие некоторых из них с другими медикаментами, назначаемыми по поводу имеющейся у пожилых сопутствующей (фоновой) патологии или в качестве симптоматической терапии легочного воспаления (теофиллины, антагонисты кальция, Н
2-блокаторы, некоторые цитостатики и др.). Следует помнить, что петлевые диуретики усиливают ототоксичность аминогликозидов, аминопенициллины потенцируют действие непрямых антикоагулянтов, хлорамфеникол снижает эффективность препаратов железа и витамина В12.
   Важным фармакокинетическим параметром является концентрация антибиотика в легочной ткани
. Так, аминогликозиды (гентамицин) накапливаются в паренхиме легкого в недостаточном количестве, в то время как макролиды нового поколения, фторхинолоны создают в ней высокую концентрацию препарата. Вероятно, именно с концентрацией антибиотика в легких связан так называемый постантибиотический эффект - способность препарата оказывать антибактериальное действие после его отмены. Наличие у антимикробного препарата постантибиотического эффекта, как, например, у азитромицина, позволяет назначать последний в течение короткого срока (3-5 дней).
   Тяжесть П является также одним из клинических ориентиров, определяющих не только выбор первоначального препарата, но и целесообразность сочетанного применения двух антибиотиков, путей введения, длительности, объема симптоматической терапии и т.д. Именно у больных пожилого и старческого возраста особое значение приобретает правильная оценка всех имеющихся клинических, рентгенологических и лабораторных данных, определяющих степень тяжести П.

Критериями тяжелого течения П являются:

   - двусторонняя или многодолевая инфильтрация легочной ткани;
   - тяжелая дыхательная недостаточность (число дыханий более 30 в 1 мин, парциальное давление О2 менее 60 мм рт ст;
   - наличие легочных осложнений (парапневмонический плеврит, абсцедирование);
   - спутанность, нарушение сознания;
   - декомпенсация сопутствующей патологии (сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность);
   - количество лейкоцитов ниже 4 • 109/л или выше 30 • 109/л;
   -
быстрое прогрессирование процесса (распространение инфильтрации на 50% и более от исходной в течение 48 ч наблюдения).

    При внебольничных П легкого течения можно ограничиться назначением макролидов, цефалоспоринов II поколения или "защищенных" аминопенициллинов. В ряде случаев возможно применение антибиотиков внутрь или последовательное назначение их парентерально с переходом (в случае эффекта) на пероральный прием.
   У больных госпитальными П тяжелого течения следует назначать парентерально антибиотики широкого спектра действия, максимально перекрывающих как грамположительную, так и грамотрицательную предполагаемую флору (цефалоспорины III - IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы). В некоторых ситуациях при П тяжелого течения (выраженный иммунодефицит, декомпенсация сопутствующих заболеваний) может быть оправдано назначение комбинированной антимикробной терапии. Используют комбинацию аминогликозидов с цефалоспоринами (синергичное действие против синегнойной палочки), макролидами (при подозрении на легионеллезную П).
Таблица. Причины неэффективности первоначального антимикробного препарата у больных П пожилого и старческого возраста и способы ее коррекции или предупреждения

Причины неэффективности

Способы коррекции или предупреждения

Неправильный диагноз (отсутствие П)
Неадекватный возбудителю выбор препарата
Уточнить характер легочного поражения
Замена препарата с учетом вероятного этиологического варианта П
Недостаточное подавление микробной флоры (смешанная флора) Замена или дополнительное назначение препарата с учетом возможного характера микрофлоры
Недостаточная доза препарата, неадекватный путь введения Увеличение дозы, оптимизация режима введения препарата
Наличие резистентных штаммов Назначение антибактериальных препаратов, содержащих ингибиторы b-лактамаз, резервных препаратов
Недостаточное проникновение препарата в легочную ткань Назначение препаратов с достаточной концентрацией в легких
Тяжелая сопутствующая патология, неадекватная симптоматическая терапия Коррекция имеющихся сопутствующих заболеваний
Наличие невыявленного осложнения(абсцесс, эмпиема) Тщательное обследование больного
Снижение активности антибиотика(взаимодействие с другими медикаментами, связывание с белками, низкая рН и др.) Назначение препаратов с учетом указанных факторов

   Тенденцию к антибиотикорезистентности и ее реальность в соответствующих клинических ситуациях следует учитывать при выборе первоначального антибиотика. Широкое назначение последних по поводу бронхолегочных и мочевых инфекций, в том числе больным пожилого и старческого возраста (не всегда обоснованное), способствовало формированию штаммов пневмококков, стрептококков, гемофильной палочки, стафилококков, устойчивых к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, пенициллинам. В связи с этим при выборе первоначального препарата на основе ориентировочной этиологической диагностики необходимо учитывать вероятность резистентных штаммов в конкретных ситуациях (частая длительная антибактериальная терапия, развитие П в хирургических и травматологических отделениях, этиологическая роль гемофильной палочки, продуцирующей b-лактамазы у больных ХОЗЛ, и т.д.).
   Стоимостные показатели антимикробной терапии включают не только стоимость самого препарата, но также все затраты на лечение, связанные с назначением конкретного антибиотика (адекватность выбора, пути введения, длительность, риск побочных проявлений и т.д.). Основными факторами экономичности антимикробной терапии являются следующие:
   • адекватный выбор первоначального препарата;
   • предпочтительная монотерапия;
   • своевременный переход с парентерального на пероральное применение препаратов;
   • своевременная отмена (замена) препарата при его неэффективности;
   • оптимальный режим дозирования с учетом фармакокинетики;
   • тщательный контроль за переносимостью.
   Адекватность выбора первоначального антимикробного препарата оценивается через 48 - 72 ч от момента начала лечения. Основным критерием эффективности следует считать температурную реакцию больного. В случае с исходно нормальной температурой врач должен ориентироваться на такие проявления микробного воздействия, как интоксикационный синдром, активность больного, нарушения со стороны ЦНС и других органов и систем, отсутствие прогрессирования процесса. При неэффективности первоначального антибактериального препарата, назначенного в достаточной дозе, проводят его смену с учетом имеющихся клинических и других ориентиров. Целесообразно назначение антибиотика другой группы. В таблице представлены основные причины неэффективности первоначального антибактериального препарата.
   При получении результатов микробиологического исследования проводится целенаправленная терапия или коррекция начатого лечения.
   Сроки отмены антибактериального препарата у больных пожилого и старческого возраста имеют не менее важное значение, поскольку необоснованно длительная терапия может способствовать возникновению суперинфекции (вторичное инфекционное заболевание легочной или другой локализации, возникающее на фоне проводимой антимикробной терапии или вскоре после ее отмены), различных побочных явлений и удорожает лечение в целом.
   Отмена антимикробного препарата при легком течении П без серьезной сопутствующей патологии должна производиться через 2 - 3 дня после нормализации температуры. При тяжелых П с осложненным течением, стафилококковых, легионеллезных показана более длительная антимикробная терапия (до 14 - 20 дней).
   Наряду с антимикробной терапией лечение больных П включает также симптоматические средства (муколитики, бронхолитики), коррекцию микроциркуляторных нарушений (гепарин, антиагреганты, свежезамороженная плазма), иммунокоррекцию (препараты иммуноглобулинов), антиоксидантную терапию, противовоспалительные препараты.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak