b-адреноблокаторы в гериатрической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 16.08.1999 стр. 782
Рубрика: Гериатрия

Для цитирования: Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Гусейнзаде М.Г., Преображенская И.Н. b-адреноблокаторы в гериатрической практике // РМЖ. 1999. №16. С. 782

Кафедра геронтологии и гериатрии РМАПО, Москва




Блокаторы b-адренергических рецепторов нашли широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже более 30 лет используются в кардиологической практике. За серию работ по их изучению J.Black был удостоен Нобелевской премии. Результаты контролируемых клинических исследований доказали, что только липофильные кардиоселективные b-адреноблокаторы (БАБ), достоверно снижают частоту внезапной смерти.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов.

 

Общепринятой классификации БАБ не существует.

Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике БАБ удобно разделить на четыре подгруппы в зависимости от b1-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА):

 

1. Неселективные b1- +b2- блокаторы:

 

а) без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол и др.;

 

б) с ВСА: алпренолол, окспренолол, пиндолол и др.,

 

2. Селективные b1-блокаторы:

 

а) без ВСА: атенолол, бетаксолол, метапролол, эсмолол и др.;

 

б) с ВСА: ацебутолол, талинолол.

Фармакокинетические особенности различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимости в жирах и воде. На основании этого различают три группы БАБ:

 

1) жирорастворимые( или липофильные);

 

2) водорастворимые (или гидрофильные) и

 

3) жиро-водорастворимые.

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 70% ) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), обычно метаболизируются в печени (80–100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени). БАБ могут замедлять элиминацию из крови других лекарственных препаратов, которые метаболизируются в печени (например, лидокаина, гидралазина, теофиллина). С другой стороны, лекарственные препараты и факторы, которые уменьшают (циметидин) или, наоборот, повышают (барбитураты, рифампицин, алкоголь, злостное курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ, что нужно учитывать в каждом конкретном случае. Показано, например, что курение сигарет ослабляет гипотензивное действие липофильных БАБ, не оказывая существенного влияния на эффективность гидрофильных БАБ. К недостатку липофильных БАБ следует отнести их свойство легко проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, этим объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны нервной системы (бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения и т. д.).

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (до 20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизмененном виде (40–70%) или в виде метаболитов.

Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол и др.). Жирорастворимые и водорастворимые БАБ имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде.

Для определения места БАБ в той или иной клинической ситуации необходимо остановиться на их основных и второстепенных фармакологических эффектах.

 

Фармакодинамические эффекты b–адреноблокаторов

 

 

1. Эффекты, связанные преимущественно с блокадой b1-адренорецепторов:

 

уменьшение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие);

 

замедление АВ-проводимости (отрицательное дромотропное действие);

снижение возбудимости миокарда желудочков (отрицательное батмотропное или аритмическое действие);

снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное или кардиодепрессивное действие);

 

снижение АД;

снижение давления в системе воротной вены ( за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока);

 

снижение внутриглазного давления;

 

психотропные явления (слабость, сонливость, депрессия и др.).

2. Эффекты, связанные частично или полностью с блокадой b2-адренорецепторов:

 

бронхоконстрикция;

нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и гликонеогенеза;

артериальная вазоконстрикция (увеличение общего первичного сосудистого сопротивления (ОПСС), уменьшение почечного кровотока, ухудшение кровоснабжения в конечностях);

 

повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода;

нарушение липидного состава крови (повышение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП).

3.Неспецифические эффекты( присущи некоторым БАБ и непосредственно не связаны с блокадой b-адренорецепторов:

блокада калиевых каналов кардиомиоцитов (свойство антиаритмических препаратов III класса). Этот эффект характерен лишь для нипрадиола и соталола;

блокада натриевых каналов (свойство антиаритмических препаратов I класса). Это относится к БАБ, оказывающим прямое действие на мембраны кардиомиоцитов (пропранолол, ацебутолол, нипрадиол, оксипренолол и пиндолол).

 

Второстепенные фармакодинамические эффекты b-адреноблокаторов

 

 

.Эффекты связанные с блокадой b -адренорецепторов:

 

торможение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

 

торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке;

 

стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки;

усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку;

 

усиление моторики ЖКТ;

нарушение опорожнения мочевого пузыря (этот эффект нежелателен у больных с гиперплазией предстательной железы, но полезен при лечении недержания мочи, особенно вызванного психоэмоциональным стрессом);

уменьшение секреции сальных желез (уменьшая слезоотделение, БАБ могут способствовать развитию конъюнктивита, особенно у лиц, носящих контактные линзы);

уменьшение накопления ионов кальцция в ишемизированных кардиомиоцитах (предполагают, что отчасти этим эффектом объясняется кардиопротективное действие БАБ в остром периоде инфаркта миокарда).

 

2. Неспецифические эффекты:

торможение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 (эти эффекты наблюдаются только при длительном применении пропранолола, метопролола, тимолола и др.).

 

Побочные действия b-адреноблокаторов:

Брадикардия, артериальная гипотония, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, АВ-блокады различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты, гиперлипидемия, нарушение толерантности к углеводам, в редких случаях нарушение половой функции. Возможны сонливость, головокружение, снижение быстроты реакции, слабость, депрессия.

 

Противопоказания к применению b-адреноблокаторов

Препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 ударов в 1 мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), бронхиальной астме, обструктивных бронхитах, синдроме слабости синусового узла, нарушениях АВ-проводимости.

Относительными противопоказаниями являются: сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения, выраженная сердечная недостаточность.

 

Лечение b-адреноблокаторами артериальной гипертонии

 

Целесообразность активного медикаментозного лечения больных с артериальной гипертонией (АГ) пожилого возраста долгое время вызывала определенные сомнения. Представлялось маловероятным или даже невозможным лечение изолированной систолической гипертонии, например, из-за развития необратимой ригидности кровеносных сосудов в процессе старения. Кроме того, высказывалось опасение, что в пожилом возрасте будут чаще встречаться побочные явления антигипертензивных средств. В период с 1985 по 1992 г. были проведены крупные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования в условиях двойного слепого опыта по нескольким направлениям: изучение переносимости медикаментозной терапии, влияние на частоту основных осложнений АГ (инфаркт миокарда, мозговой инсульт), сердечно-сосудистую и общую смертность, метаболический профиль лекарственных средств.Результаты этих исследований заставили изменить отношение к лечению АГ у пожилых. В целом у больных отмечено снижение инсультов на 40%, сердечно-сосудистых осложнений на 30%, осложнения ИБС на 15% [5]. Отмечено также снижение общей сердечно-сосудистой и коронарной смертности.

Таким образом, можно сделать однозначный вывод, что обнаруженная после 60 лет АГ, в том числе изолированная систолическая гипертензия (ИСГ), должна подвергаться лечению, что улучшает качество жизни и прогноз данных пациентов.

Очень важное значение имеют результаты исследования SHEP (The Systolic Hypertension in nthe Elderly Program – программа систолической гипертензии у пожилых). В него было включено 4736 больных старше 60 лет (в среднем 72 года), страдающих ИСГ. В течение 4,5 лет больным проводили терапию плацебо или тиазидным диуретиком в низкой дозе (хлорталидон 12,5–25 мг/сут), добавляя к последнему при необходимости атенолол. Активная терапия привела к снижению частоты инсультов на 25%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 32%. Таким образом, была подтверждена целесообразность лечения не только систолодиастолической, но и ИСГ[9].

В шведском исследовании (STOP-Hypertension) изучено влияние диуретиков и БАБ на течение АГ у больных в возрасте 70–84 лет. На фоне снижения АД в среднем на 20/8 мм рт.ст. наблюдали уменьшение числа инсультов на 47%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 40%, и, что очень важно, достоверное снижение общей смертности на 43%. Заслуживает внимания тот факт, что положительный результат не зависел от возраста и наблюдался в том числе среди 84-летних больных. Не было различия в частоте прекращения лечения из-за побочных явлений в группах больных, получавших активное лечение и плацебо. Это указывает на хорошую переносимость лекарственной терапии у пожилых больных [10].

 

Результаты основных исследований представлены в табл.1.

В целом ряде исследований показана высокая эффективность и хорошая переносимость диуретиков и b-блокаторов.

Обобщая литературные данные, Kaplan, Smith (1981) выделяют 9 возможных механизмов антигипертензивного эффекта БАБ:

 

1) влияние на центральные механизмы регуляции АД;

 

2) первичное влияние на сократимость миокарда и величину сердечного выброса;

 

3) подавление продукции и выделение ренина;

 

4) пресинаптическая ингибиция медиатора;

 

5) влияние на барорецепторы;

 

6) эффекты на объем плазмы крови;

 

7) восстановление сосудистой релаксирующей способности;

 

8) снижение энзиматической активности в симпатических ганглиях;

 

9) антигипертензивный эффект метаболитов БАБ.

Оценивая применение различных БАБ у пожилых, следует отметить, что ацебутолол, атенолол, метопролол и оксипронолол хорошо переносятся пожилыми больными и не дают побочных реакций.

 

Бисопролол безопасен у пожилых пациентов, даже имеющих нарушение печеночной и почечной функций.

Бетаксолол, пиндол, соталол имеют длительный период полувыведения у пожилых больных и это следует учитывать при подборе дозы. Пропранолол может вызвать депрессию и нарушение памяти у пожилых пациентов.

Лечение пожилых больных с АГ БАБ и/или диуретиками является рентабельным по критерию стоимость/эффективность согласно анализу результатов STOP-Hypertension [10]. Отношение стоимость/эффективность низкое и в одинаковых пределах для мужчин и женщин.

Опыт крупномасштабных исследований (Behandla Blodtryck Battre, BBB, Швеция и Hypertension Optimal Treatment, HOT, Study) показывает, что применение более высоких дозировок препаратов и/или комбинированных антигипертензивных препаратов разных классов позволяет у большинства больных достигнуть оптимального контроля диастолического АД на уровне 90–80 мм рт.ст. и ниже.

Приблизительно у 10% больных с повышением АД более 180/100 мм рт.ст. или при наличии выраженного поражения органов-мишеней требуется назначать полную начальную дозу и в некоторых случаях начальное лечение комбинацией антигипертензивных препаратов.

Международное общество по гипертонии при ВОЗ, рекомендуя четыре основных класса антигипертензивных препаратов (БАБ, диуретики, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ), как препараты первого ряда для лечения мягкой АГ, специально подчеркнуло также правомерность применения выгодных лекарственных комбинаций, в том числе для начального лечения. При этом упомянуты три наиболее предпочтительных сочетания: наиболее оптимальноые сочетания препаратов для лечения АГ у пожилых людей:

 

1) комбинация тиазидного диуретика с БАБ блокатором АПФ или a-блокатором;

 

2) комбинация БАБ с антагонистом кальция или a-блокатором;

 

3) комбинация блокатора АПФ с антагонистом кальция.

Задачей комбинированной терапии является такой подбор препаратов в относительно низкой дозировке, который позволит нейтрализовать противорегуляторные механизмы, вызываемые другим препаратом, с тем чтобы повысить эффективность и переносимость комбинации [3].

Комбинация кардиоселективных БАБ и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда является наиболее рациональной, так как эти агенты обладают различным механизмом действия на АД. Антагонисты кальция снижают АД, уменьшая ОПСС, БАБ уменьшают ЧСС и вследствие этого сердечный выброс. Оба класса лекарств взаимно нейтрализуют нежелательные контрарегуляторные механизмы АД, запускаемые препаратом другого класса. Так, периферическая вазоконстрикция, вызываемая БАБ, нивелируется антагонистом кальция, а вторичная симпатическая стимуляция с повышением ЧСС, нередко встречающаяся при применении антагониста кальция с выраженной сосудистой эффективностью, предотвращается b-блокадой. Известна фиксированная комбинация атенолола с длительно действующим нифедипином под названием «Niften» и «Tenif»(фирма «Zeneca», Великобритания).

Для терапии АГ разработана также другая фиксированная комбинация в двух вариантах: 50–100 мг БАБ метопролола и 5–10 мг фелодипина в одной таблетке под названием «Логимакс» (фирма «Astra», Швеция).

 

Рекомендуемые дозы БАБ для пожилых больных:

 

ацебутолол 400 мг 1–2 раза в день;

 

атенолол 50 мг в день;

 

бетаксолол 5–10–20 мг в день;

 

бисопролол 10–20 мг в день;

 

метопролол 100–200 мг в день;

 

пиндолол 15–45 мг в день;

 

пропранолол 80–160 мг 2 раза в день.

Назначая БАБ пожилым больным, следует помнить о возможности развития ортостатической гипотонии, которая встречается у 15–20% даной возрастной категории.

В ходе исследования, проводимого на кафедре геронтологии и гериатрии РМАПО, было выявлено, что переносимость и эффективность БАБ у пожилых зависела от наличия ортостатической гипотонии. При положительной ортостатической пробе (ОП), диагностическим критерием которой является снижение систолического АД на 20 мм рт.ст. и более при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, у пациентов, получающих БАБ, чаще развивались осложнения.Таким образом, проведение ОП может помочь врачу в выборе этой группы препаратов. Больным с положительной ОП и при сочетании АГ и дисциркуляторной энцефалопатии БАБ не показаны, так как у данной категории больных чаще встречаются осложнения.

 

Применение b–адреноблокаторовпри ИБС

 

Среди медикаментозных средств лечения ИБС ведущее место занимают блокаторы b-адренорецепторов. Блокируя b1-адренорецепторы сердца, они устраняют влияние симпатической нервной системы и приводят к урежению сердечного ритма, снижению сократимости сердца. Отрицательные ино- и хронотропный эффекты БАБ обеспечивают уменьшение потребления сердцем кислорода. Благодаря урежению ЧСС увеличивается время диастолы и соответственно время коронарной перфузии.

В формировании антиангинального эффекта БАБ очевидно важную роль играет их положительное влияние на реологию крови – снижение вязкости крови. При сочетании БАБ с нитратами отмечается суммация положительных гемореологических эффектов. Вероятно, антиангинальная активность БАБ в определенной мере зависит от антистрессорного действия и влияния на обмен свободных жирных кислот.

БАБ снижают возбудимость миокарда, удлиняют рефрактерный период, увеличивают порог фибрилляции желудочков при ишемии миокарда; предохраняют ишемизированную зону миокарда от избыточной адренергической и метаболической стимуляции, препятствуя развитию аритмий. Препараты данной группы улучшают кровоснабжение областей миокарда, находящихся в условиях гипоксии.Снижая ЧСС, они могут увеличивать продолжительность диастолы и,таким образом, содействовать коллатеральному кровотоку в направлении ишемизированного миокарда за счет уменьшения механического сдавливания коронарных артерий.

Для лечения больных ИБС наиболее обоснован выбор кардиоселективных БАБ, которые, в отличие от неселективных, в меньшей степени усиливают периферический вазоспазм, преимущественно блокируя b1-адренорецепторы сердца. БАБ достоверно уменьшают частоту и продолжительность «немых» и болевых эпизодов ишемии миокарда при ИБС.

Результаты голландского исследования (HINT, 1986) свидетельствуют о том, что БАБ могут улучшить ближайший прогноз у больных с нестабильной стенокардией.

Способность ранней внутривенной терапии БАБ улучшать ближайший и отдаленный прогноз у больных в остром периоде инфаркта миокарда была убедительно продемонстрирована в двух крупных многоцентровых исследованиях, выполненных в конце 80-х годов – MIAMI (Metoprolol in Acute Myocardial Infarction) и ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival). В исследовании MIAMI изучали эффективность метопролола в сравнении с плацебо. За 15 дней смертность в основной группе оказалась недостоверно (на 13%) ниже чем в контрольной группе. Ретроспективный анализ полученных данных позволил выделить подгруппы больных с высоким риском (возраст старше 60 лет, хроническая сердечная недостаточность или сахарный диабет в анамнезе и др.), в которых метопролол снижал смертность в среднем на 29%.

В другом исследовании (ISIS-1) оценивали эффективность атенолола. В первые сутки после начала острого инфаркта миокарда смертность в группе больных, получавших атенолол, была на 32% ниже, чем в контрольной группе, за счет уменьшения числа разрывов сердца и первичной фибрилляции желудочков. Таким образом, благоприятное действие ранней внутривенной терапии БАБ без ВСА на течение и исходы острого инфаркта миокарда не вызывает никаких сомнений. В первые часы острого инфаркта миокарда БАБ рекомендуют вводить внутривенно струйно, под контролем ЧСС, АД, ЭКГ, затем переходить на поддерживающую терапию. БАБ не назначают или их внутривенное введение прекращают, если ЧСС уменьшается ниже 50 ударов в 1 мин., систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., появляются признаки застойной сердечной недостаточности, интервал РQ удлиняется свыше 0,22 с или развивается АВ-блокада II–III cтепени.

Таким образом, учитывая, что БАБ без ВСА улучшают ближайший и отдаленный прогноз у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, длительное назначение этих препаратов должно быть обязательным у всех больных с отсутствием противопоказаний к назначению БАБ.

Для лечения стенокардии у пожилых большинство клиницистов выбирают кардиоселективные препараты. Возрастные фармакокинетические изменения, которые создают частичные проблемы у пожилых, могут возникать и при применении БАБ.

 

Почечный клиренс атенолола у пожилых ухудшается.

Метопролол проходит редуцированный печеночный клиренс в пожилом возрасте. Подобные изменения следует ожидать от других препаратов этого класса. Объем распределения пропранолола с возрастом уменьшается, а скорость элиминации падает из-за ухудшения печеночного метаболизма с последующим потенциальным ростом концентрации в плазме (иногда до 16-кратного увеличения у пожилых).

 

Фармакодинамические изменения также касаются применения БАБ.

Имеются возрастные изменения функции b-адренорецепторов, что, вероятно, связано с уменьшением количества высокоаффинных (сдвоенных) b-адренорецепторов. Уменьшения гормониндуцированной мембранной аденилатциклазной активности и продукции клеточной цАМФ способствуют снижению чувствительности b-адренорецепторов с возрастом.

 

В табл. 2 представлены начальные дозы БАБ у пожилых при ИБС.

Сочетанное лечение нитратами может приводить к постуральной гипотонии. Сочетание с антагонистами кальция способно вызвать брадикардию, АВ-блокаду и гипотонию, в связи с чем желательно избегать наложения БАБ на препараты данной группы.

 

Лечение b-адреноблокаторами аритмий

 

По электрофизиологическим свойствам БАБ относятся к антиаритмическим препаратам II класса. БАБ подавляют медленную диастолическую деполяризацию клеток синусового узла и эктопических клеток-водителей ритма, особенно в тех случаях, когда диастолическая деполяризация усилена катехоламинами.БАБ тормозят проведение импульсов через АВ-узел. Действие на синусовый узел и АВ-узел опосредуется блокадой зависимых от b1-адреноцепторов кальциевых каналов, что приводит к уменьшению проникновения внеклеточных ионов кальция внутрь клеток синусового и АВ-узла. Блокада рецепторзависимых кальциевых каналов объясняет эффективность всех БАБ при наджелудочковых тахикардиях. Способность нипрадиола и соталола вызывать блокаду не только кальциевых, но и калиевых каналов обусловливает их более высокую эффективность при лечении желудочковых аритмий. Предполагают, что способность некоторых БАБ блокировать натриевые каналы (т.е. проявлять хинидиноподобные свойства) может иметь важное значение при лечении нарушений ритма сердца, возникающих в поврежденном миокарде. Таким образом, по своим электрофизиологическим свойствам отдельные БАБ могут быть отнесены к антиаритмическим препаратам не только II, но и I и/или III классов, что следует учитывать при использовании их для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий. Профилактическая эффективность ( в частности, пропранолола и надолола), по-видимому, не зависит от этиологии и тяжести цирроза печени. Одним из предполагаемых механизмов снижения давления в системе воротной вены, возможно, является уменьшение кровотока по печеночной и мезентериальной артериям в результате снижения сердечного выброса (b1-адреноблокада) и вазоконстрикции (b2-адреноблокада).

 

b-адреноблокаторы при глаукоме

 

БАБ используют для снижения внутриглазного давления у больных с открытоугольной глаукомой. Обычно применяют тимолол, бетаксолол (в виде глазных капель), которые в отличие, например, от пропранолола не раздражают роговицы.

В клинической практике встречаемость побочных явлений БАБ увеличивается с возрастом, чаще возникает брадикардия, но она протекает бессимптомно. Не существует практического подтверждения того, что липофильные вещества, проходящие гемато-энцефалический барьер, чаще могут вызывать депрессию у пожилых.

Когнитивные нарушения могут чаще возникать у пожилых больных, принимающих БАБ. Клинические наблюдения показали, что пациенты с выраженной дисфункцией левого желудочка хуже переносят БАБ, хотя они показаны таким больным, поэтому требуется тщательный мониторинг и контроль.

У пациентов с сахарным диабетом может возникать небольшое нарушение толерантности к глюкозе или частичная потеря гипогликемической стабилизации.

Сочетанное лечение нитратами может приводить к постуральной гипотонии. Сочетание с антагонистами кальция может вызвать брадикардию, АВ-блокаду и гипотонию.

Желательно избегать сочетания БАБ с антагонистами кальция, снижающими ЧСС.Ориентировочный выбор b-блокаторов, определяемый клинической ситуацией, представлен в табл. 3.

 

 

 

Бисопролол:

 

КОНКОР

 

(MERCK KGaA)


Приложения к статье

Липофильные кардиоселективные b-адреноблокаторы, достоверно снижают частоту внезапной смерти у пожилых

Обнаруженная после 60 лет артериальная гипертензия должна подвергаться лечению



Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak