С наступлением менопаузы уровень эстрогенов в женском организме сильно падает, что приводит к ухудшению общего состояния, образованию большого количества холестерина (провоцирует заболевания сердечно-сосудистой системы), вымыванию кальция из организма (ведет к хрупкости костей – остеопорозу), нарушению обменных процессов в коже (проявляется в ее сухости и сморщивании), обострению хронических заболеваний и т. д. К менопаузальным расстройствам, требующим коррекции, относят: менопаузальный синдром; менопаузальный метаболический синдром; генитоуринарный синдром; остеопороз, остеоартриты; сердечно-сосудистые заболевания; атрофию кожи; изменения психической деятельности [2, 3].
Лечение
Современная стратегия ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе предусматривает эффективную коррекцию ранних менопаузальных расстройств (вазомоторных и эмоционально-психических), развивающихся в течение менопаузального перехода и первых лет менопаузы, и одновременно предотвращение метаболических нарушений, ведущих к поздним осложнениям климактерического периода – остеопорозу и атеросклерозу [3, 4].Оптимальной, оказывающей воздействие на симптомы и заболевания, ассоциированные с дефицитом эстрогенов, признана менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Применение МГТ уменьшает выраженность вазомоторных и депрессивно-тревожных расстройств, снижает риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца и других болезней, связанных со старением [1, 2]. В качестве МГТ применяются препараты, содержащие гормоны эстроген и прогестерон, синтезированные в лабораториях или выделенные из организма животных. Врачи рекомендуют использовать индивидуально подобранные гормональные препараты в минимальных дозах, т. к. у некоторых женщин при длительном использовании эти препараты увеличивают риск развития рака молочной железы (РМЖ) и сердечных заболеваний (инфаркта миокарда и тромбоза), вызывают побочные эффекты (болезненность молочных желез, тошнота, головная боль, отеки, маточные кровотечения и др.) [1].
В 2016 г. на Всемирном конгрессе по менопаузе утверждены следующие абсолютные противопоказания к назначению МГТ: РМЖ и эндометрия; кровяные выделения из половых путей неясной этиологии; венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время (стенокардия, инфаркт миокарда); заболевания печени в острой стадии или обострения; аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата; кожная порфирия (ферментопатия) [1]. Относительные противопоказания к назначению МГТ: миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и тромбоэмболия (в анамнезе), семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников в анамнезе [2]. Таким образом, существует ряд противопоказаний и ограничений в отношении назначения и продолжительности МГТ. Кроме того, многие женщины отказываются от приема препаратов МГТ и ищут альтернативные способы облегчения приливов жара, что определяет необходимость оценки негормональных средств лечения и профилактики менопаузальных расстройств.
Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений – это методы, обладающие механизмом действия, сходным с гормональным лечением [5, 6], но не вызывающие негативных побочных эффектов (пролиферативной активности в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови) [7, 8]. Согласно последним рекомендациям Всемирной ассоциации по менопаузе относительно сохранения здоровья женщин зрелого возраста (2016), имеется ограниченное количество данных высокого качества о влиянии нефармакологических методов воздействия и образа жизни на вазомоторные симптомы. Роль альтернативных методов в ведении пациенток в менопаузальном периоде как с целью облегчения симптоматики, так и для профилактики отдаленных осложнений остается противоречивой [1]. Исследования и метаанализы не показали закономерной эффективности альтернативных методов лечения или безрецептурных препаратов в уменьшении тяжести или частоты приливов и ночной потливости. В небольших рандомизированных исследованиях и небольших метаанализах препараты изофлавоноидов, полученных из сои и красного клевера, а также средства традиционной китайской медицины показали вариабельную эффективность в сравнении с плацебо. Терапия препаратами цимицифуги и зверобоя продырявленного была связана с побочными эффектами и взаимодействием с лекарственными препаратами, поэтому должна применяться с осторожностью и с соответствующими медицинскими рекомендациями. Требуются дополнительные данные более крупных рандомизированных исследований для подтверждения эффективности и безопасности альтернативных методов лечения.
Доводы в пользу альтернативного направления в ведении женщин, находящихся в периоде пери- и постменопаузы, базируются на известных данных о меньшей частоте приливов у женщин, проживающих в регионах, где традиционная пища богата фитоэстрогенами и потребление изофлавонов достигает 200 мг в день. Например, частота приливов у европейских женщин составляет 70–80%, в Малайзии не превышает 57%, в Китае составляет только 18%, в Японии – 15%, в Сингапуре – 14%. Эпидемиологические исследования также подтвердили, что среди женщин Китая, Японии, Филиппин реже встречаются заболевания, возникающие из-за дефицита эстрогенов, в частности сердечно-сосудистые и остеопороз. У них же реже наблюдается РМЖ: если среди 100 тыс. белых женщин Сан-Франциско ежегодно регистрируется 104,2 случая РМЖ, то в Японии – лишь 17,6, в Китае – 9,5 [9–12].
Фитопрепараты получают исключительно из растительного сырья, целого растения или его экстракта. В настоящее время для их производства используется около 500 растений. Преимущества растительных экстрактов из сои и красного клевера в качестве альтернативы традиционной МГТ широко обсуждаются в печати [13, 14].
Фитоэстрогены (рhytoestrogens) – это вещества растительного происхождения, открытые в 1926 г. Их название состоит из двух составляющих: «фито» – растение и «эструс» – период течки у самок млекопитающих. Фитоэстрогены – растительные аналоги женских половых гормонов, по структуре сходные с эстрогеном, вырабатываемым организмом женщины, и имеют близкую эстрогену молекулярную массу [15, 16]. Однако, во-первых, они не являются гормонами растений, во-вторых, их не следует путать или считать производными женских половых гормонов – эстрогенов.
В настоящее время информация о пользе фитоэстрогенов в различных источниках очень противоречива. Активное обсуждение этих веществ началось в конце XX в. после сравнительного исследования заболеваемости европейских женщин и южных азиаток, результаты которого мы уже упоминали. Причины того, что жительницы стран Южной Азии легче переносят климакс, чем женщины, проживающие в Европе, стали искать в их рационе питания. Вскоре было установлено, что пища южных азиаток преимущественно включает сою, которая богата фитоэстрогенами и содержит большое количество растительного белка. Возможно, изофлавоны, помимо эстрогенной активности, обладают иными свойствами – это активно изучается в настоящее время [17].
После этого открытия соевая диета стала чрезвычайно популярной, а фитоэстрогены стали активно выпускаться в форме пищевых добавок, в капсулах, в составе различных кремов [18]. Им приписывали такие магические свойства, как профилактика РМЖ у женщин, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и даже болезни Альцгеймера, укрепление иммунитета, устранение сухости и дряблости кожи, повышение ее упругости, замедление старения, благотворное влияние на волосяные фолликулы и рост молочной железы. Их комплексное употребление признали альтернативой МГТ [18]. Спустя некоторое время в печати стали появляться сообщения о результатах других исследований, характеризующих фитоэстрогены совершенно с другой стороны. Так, специалистами установлено, что чрезмерное потребление сои в переходном возрасте из-за содержания в ней гормоноподобных фитоэстрогенов впоследствии может отрицательно сказаться на репродуктивной функции [19, 20].
На самом деле обе позиции до определенной степени справедливы. Дело в том, что фитоэстрогены по своей структуре схожи (но не идентичны) с одним из основных половых гормонов женского организма – эстрогеном. Фитоэстрогены способны связываться с теми же рецепторами, что и эстрогены, с той лишь разницей, что действие фитоэстрогенов значительно слабее. Поэтому в определенных ситуациях, когда концентрация эстрогенов в организме низкая, проявляется эстрогеноподобное свойство фитоэстрогенов. И наоборот, при гиперэстрогении употребление фитоэстрогенов примет антиэстрогенный характер и, возможно, будет способно предотвратить злокачественные процессы. Таким образом, фитоэстрогены могут вызывать в организме женщины как эстрогеноподобный, так и антиэстрогенный эффект. И зависеть это будет от состояния репродуктивной системы, уровня эстрогенов, дозы фитоэстрогенов и ряда других факторов [21].
В настоящее время известны 6 типов фитоэстрогенов: изофлавоны, куместаны, лигнаны, тритерпеноидные и стероидные сапонины, фитостеролы, резорциловые кислотные лактоны. Первые 3 типа в разном количестве содержатся во многих традиционных продуктах питания и в растениях (бобовых, сое, красном клевере). Наиболее изучены фитоэстрогены сои [22]. Лигнаны (энтеролактон и энтеродиол), изофлавоноиды (дайдзеин, генистеин, глицитеин), флавоноиды (апигенин и кэмпферол) кроме слабой эстрогенной активности обладают и антиэстрогенными свойствами, наподобие селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM). Генистеин, например, с большей активностью, чем тамоксифен, связывается с недавно выделенными β-рецепторами эстрадиола. Следовательно, можно предположить, что в постменопаузальном периоде фитоэстрогены действуют как эстрогены на сердечно-сосудистую систему, костную ткань и мозг, а на молочные железы и матку – как антагонисты эстрогенов [23].
Красный клевер и соевые экстракты содержат изофлавоны, которые имеют высокую аффинность (сродство) к рецептору α-эстрогена (ERα), рецептору β-эстрогена (ERβ), рецептору прогестерона (PR) и андрогенному рецептору (AR). Более высокое сродство к ERβ по сравнению с ERα было использовано как объяснение лечебных свойств экстракта красного клевера, снижающего менопаузальные расстройства и риск РМЖ [24, 25].
Биохимический анализ показывает, что фитоэстрогены обладают множественным действием. Они являются селективными модуляторами ферментов эстрогена (SEEMs), обладают антиоксидантной активностью и взаимодействуют с факторами транскрипции, такими как NF-κB. Кроме того, они оказывают защитное действие на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. В настоящее время 40–50 мг изофлавонов (биоканин A, дайдзеин, формононетин и генистеин) рекомендуются в виде суточной дозы. Эта рекомендация основана на ежедневном потреблении фитоэстрогенов в традиционной японской диете [24]. Кроме того, изофлавоны способны подавлять пролиферативные процессы в ткани молочной железы, снижая тем самым риск РМЖ, это подтверждается снижением маммографической плотности, которая является диагностическим критерием риска РМЖ [24]. В 1980-е годы был доказан противораковый эффект биоканина А, одного из изофлавонов красного клевера, успешно использующегося для лечения симптомов и осложнений климакса [26]. Исследование влияния изофлавонов красного клевера в сравнении с плацебо показало, что изофлавоны уменьшают симптомы менопаузы и оказывают положительное влияние на гормональный статус женщины [27].
Примером такого решения служит Феминал, содержащий сухой экстракт красного клевера (Trifolium pratense L.), выращенного в Швейцарии. Феминал содержит 4 изофлавона: Биоканин A (Biochanin А), Формононетин (Formononetin), Дайдзеин (Daidzein), Генистеин (Genistein) [28]. Благодаря сходству изофлавонов с эстрогеном Феминал маскирует недостаток гормона эстрогена до и во время менопаузы и таким образом помогает организму женщины бороться с нежелательными проявлениями климакса [29]. Феминал – это безопасная альтернатива МГТ [30–32]. Капсулы Феминал рекомендуют принимать как для устранения ранних проявлений климакса – приливов жара, учащенного сердцебиения, нарушения сна, перепадов настроения, так и для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и патологии молочной железы. Феминал имеет ряд преимуществ перед другими натуральными средствами с фитоэстрогенами: количество фитоэстрогенов в Феминале в 10–20 раз превышает их количество в сое, в которой содержится только 2 вида изофлавонов (дайдзеин и генистеин) плюс небольшие количества глицитеина, который не обладает выраженным эстрогенным эффектом.
Эффективность Феминала доказана клиническими исследованиями в России и за рубежом [33–36]. Исследования, проведенные учеными Венского университета, доказали, что действие изофлавонов красного клевера, содержащегося в Феминале, в большей степени совпадает с действием гормона эстрогена на женский организм, чем действие изофлавонов сои и цимицифуги [24].
Обследование 75 женщин, обратившихся за медицинской помощью с жалобами, характерными для менопаузального синдрома, проведенное российскими учеными [6], показало, что экстракт красного клевера (Феминал) эффективно купирует проявления менопаузального синдрома, устраняя нейровегетативные (приливы жара, сердцебиение, ознобы) и психоэмоциональные нарушения у пациенток, что позволяет рекомендовать Феминал в качестве альтернативного средства лечения синдрома дефицита эстрогенов. Феминал значительно уменьшает психоэмоциональные проявления климактерического синдрома независимо от степени его тяжести.
В другом российском исследовании ученые, наблюдая 30 пациенток с выраженным климактерическим синдромом, пришли к выводу, что применение Феминала приводит к уменьшению или полному исчезновению климактерических расстройств, положительно влияет на липидный спектр и гормональный профиль [5]. Авторы заключают, что Феминал является эффективным альтернативным методом лечения климактерического синдрома, особенно легкой и среднетяжелой степени, что позволяет значительно улучшить качество жизни женщин данной возрастной группы.
Влияние фитоэстрогенов на системы организма
Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы сопровождается изменениями метаболизма липопротеидов и повышением уровня холестерина в плазме крови, что ведет к сердечно-сосудистых заболеваниям.На протяжении последних десятилетий весьма активно обсуждается вопрос о влиянии изофлавонов на состояние сердечно-сосудистой системы, в частности на состояние сосудистой стенки. В результате изучения синтеза оксида азота (NO) в культуре клеток человеческого эндотелия под действием фитоэстрогенов красного клевера показано, что изофлавоны оказывают непосредственное модулирующее воздействие на эндотелиальные клетки человека, запуская синтез NO с помощью ЭРβ-зависимой транскрипционной индукции синтазы оксида азота эндотелия (е-NOS). Полагают, что изофлавоны экстракта красного клевера при продолжительном воздействии повышают активность е–NOS, синтез NO и синергически воздействуют на активацию е-NOS. Усиливая выработку NO в эндотелии, экстракт красного клевера оказывает потенциально важное противовоспалительное и противоатеросклеротическое влияние на эндотелий сосудов [32].
Недавно были опубликованы результаты влияния Феминала на липидный профиль крови в рассматриваемой когорте женщин. В процессе исследования у пациенток, принимавших Феминал, отмечалась тенденция к снижению содержания триглицеридов по сравнению с исходными значениями через 6 мес. от начала приема. Показатели липопротеинов высокой плотности практически не изменялись к моменту окончания исследования. Также отмечалась тенденция к снижению уровня общего холестерина и липопротеинов очень низкой плотности по сравнению с их исходными значениями [5, 37]. Эти изменения в основном совпадают с данными других исследований и подтверждают, что минимальные изменения липидного профиля могут потенциально сопровождаться значительным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у женщин в постменопаузе с высоким уровнем липидов [38]. Также в данном исследовании было проанализировано влияние Феминала на свертывающую систему крови. Протромбиновое время и протромбиновый индекс не изменялись на протяжении всего времени исследования у всех пациенток. Прием Феминала не влиял на тромбиновое время и уровень фибриногена. Однако наблюдалась тенденция к некоторому изменению показателя активированного частичного тромбопластинового времени, а также тенденция к разнонаправленным изменениям показателей времени рекальцификации плазмы и каолинового времени. Но обнаруженные изменения не имели статистически значимых отклонений. Таким образом, прием Феминала не оказывал значимого отрицательного влияния на свертывающую систему крови [5].
Красный клевер в сравнении с другими растениями на сегодняшний день можно считать одним из лучших источников фитоэстрогенов. Более того, предполагается, что изофлавоны, содержащиеся в экстрактах красного клевера, обладают большим потенциалом эстрогенного действия за счет трансформации в более активные вещества при абсорбции в кишечнике.
Изофлавоны способны стимулировать развитие клеток, отвечающих за рост костной ткани (остеобластов). Проведенные к настоящему моменту исследования по оценке эффективности изофлавонов доказали их важное клиническое значение в профилактике постменопаузального остеопороза. Проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием женщин в постменопаузе по сравнению эффекта от терапии изофлавоном генистеином и от МГТ. Результаты показали, что у пациенток, принимавших препарат с изофлавоном, после 12 мес. терапии плотность костной ткани повысилась в той же степени, что и в группе с МГТ [39–42].
Эффективность вазомоторных симптомов и расстройств сна, а также долгосрочная безопасность пищевой комбинации экстрактов агнуса-кастуса и магнолии в сочетании с изофлавонами сои и лактобактериями оценивалась у женщин в постменопаузальном периоде. Действие этой комбинации (группа ESP) сравнивалось с действием препарата, содержащего только изофлавоны (группа C) в рекомендуемой дозировке. Индекс Куппермана, индекс качества сна (PSQI) и данные краткой формы опросника (SF–36) определялись на исходном уровне, через 3, 6 и 12 мес. лечения. Толщина эндометрия, плотность молочной железы и функция печени оценивались в начале лечения и спустя 12 мес. В исследование было включено 180 женщин (100 в группе ESP и 80 в группе C). В конце лечения плотность молочной железы, толщина эндометрия и функция печени не показали существенных различий в группах. Индекс Куппермана и, в частности, приливы и потливость в ходе лечения постепенно и значительно уменьшались по частоте и тяжести в группе ESP в сравнении с таковыми в группе С. В то же время наблюдалось значительное улучшение сна и психофизических параметров хорошего самочувствия в обеих группах. Никаких побочных эффектов не наблюдалось. Агнус-кастус и магнолия в сочетании с изофлавонами сои и лактобактериями могут эффективно и безопасно использоваться у женщин с симптомами постменопаузы, главным образом с плохим качеством сна. После 12 мес. лечения эндометрий, молочные железы и функция печени не изменились [43].
Заключение
Анализируя данные литературы, можно констатировать, что большинство сведений о влиянии фитоэстрогенов на состояние здоровья женщин в менопаузе получено на основании результатов выполненных эпидемиологических исследований частоты климактерического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза у жительниц регионов с разным уровнем потребления растительных эстрогенов.Альтернативная терапия заняла свою нишу в жизни женщин с менопаузальными расстройствами. Разнонаправленное благоприятное действие фитоэстрогенов продолжает изучаться. Уменьшение приливов жара, по-видимому, является далеко не единственной целью применения фитоэстрогенов. Учитывая все накопленные на сегодняшний день данные, можно рекомендовать в качестве альтернативы МГТ использование изофлавонов, в т. ч. Феминал, для профилактики и лечения расстройств, ассоциированных со старением женской репродуктивной системы.
Феминал рекомендуют принимать по одной капсуле в день в течение 3-х месяцев. Количество изофлавонов в каждой капсуле соответствует суточной потребности организма европейской женщины. Одна упаковка содержит 30 капсул и соответствует месячному курсу приема. Феминал можно принимать в течение длительного времени – от 3-х месяцев до 2–3-х лет, пока беспокоят симптомы менопаузы. Феминал – безопасная альтернатива МГТ.
Показаниями к применению фитоэстрогенов можно считать: абсолютные противопоказания к МГТ, климактерический синдром легкой и средней степени тяжести, сочетание относительных противопоказаний, предстоящее оперативное лечение, период обследования, невозможность получить консультацию гинеколога, предпочтения пациентки и врача, онкологические заболевания половых органов в анамнезе, РМЖ на любом этапе после операции. К факторам, которые необходимо учитывать при выборе между МГТ и фитотерапией, относятся: миома матки, эндометриоз, тромбоз и венозная эмболия, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, риск развития РМЖ.
На основании данных литературы отметим следующие биологические эффекты фитоэстрогенов [9, 15, 44, 45]:
– незначительное увеличение синтеза глобулина, связывающего половые гормоны эстрогены, что ведет к некоторому снижению уровней свободного эстрадиола и прогестерона;
– вытеснение эстрадиола, связанного с рецепторами, что может частично объяснять антипролиферативный эффект;
– угнетение активности ферментов, участвующих в функционировании рецепторов, контролирующих факторы роста;
– устранение свободных радикалов и соответственно ослабление процессов окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижение концентрации ЛПНП (по-видимому, фитоэстрогены увеличивают число рецепторов к ЛПНП в печени);
– связывание стероидов в кишечнике и выделение их при употреблении продуктов, содержащих наряду с фитоэстрогенами грубые волокна.
Особенности и преимущества лекарственных растений и фитопрепаратов:
– высокая биологическая активность при сравнительно низкой токсичности;
– постепенное, но стойкое развитие терапевтического эффекта, мягкое, умеренное действие;
– хорошая переносимость больными и, как правило, отсутствие серьезных побочных реакций, в т. ч. аллергических (побочные реакции при приеме фитопрепаратов встречаются в 5 раз реже, чем при приеме других лекарственных средств);
– отсутствие привыкания;
– возможность продолжительного применения, особенно при лечении хронических заболеваний;
– малое число противопоказаний;
– разносторонняя направленность действия: многие растения содержат химические вещества, тормозящие различные патологические процессы. Таким образом, в некоторых случаях одно лекарственное растение может заменить несколько синтетических препаратов в лечении заболеваний различных органов и систем;
– хорошая совместимость с синтетическими препаратами, повышение терапевтического эффекта при их сбалансированном сочетании;
– удобство перорального введения;
– дешевизна и доступность ежегодно возобновляемого природного сырья.
Таким образом, женщинам в постменопаузе, не желающим применять МГТ или имеющим противопоказания к ней, можно рекомендовать прием препаратов, содержащих изофлавоноиды. Альтернативное направление в лечении расстройств постменопаузального периода нуждается, несомненно, в дальнейшем изучении.
Известно, что предупредить развитие заболевания проще, чем его лечить. К рекомендуемым бесспорным мерам профилактики относятся: режим сна и отдыха, сбалансированное здоровое питание, здоровый образ жизни, выявление и устранение вредных факторов окружающей среды, труда и быта, периодические медицинские осмотры.