Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 23.09.2016 стр. 1032-1036
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии // РМЖ. 2016. №15. С. 1032-1036
В настоящей работе представлен обзор данных о беременности при некоторых ревматических заболеваниях с акцентом на антифосфолипидный синдром (АФС). АФС представляет собой системное аутоиммунное заболевание, связанное с тромбозами сосудов и/или повторными эпизодами гибели плода в условиях стабильно повышенного уровня антифосфолипидных антител. Антифосфолипидные антитела – это гетерогенная группа антител, которые реагируют на фосфолипиды, фосфолипид-связывающие белки и комплексы фосфолипидов с белками. Антифосфолипидные антитела могут оказывать влияние на рост и развитие плода, и это воздействие может проявляться на любой стадии беременности. Проанализированы факторы, влияющие на исход беременности, развитие неонатальной патологии, оценены риски возможных осложнений ревматических заболеваний у данной категории пациентов. Особое внимание уделено вопросам планирования и подготовки к беременности. Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим в статье определены клинические группы с различными видами терапии.
Следует отметить, что некоторые обсуждаемые средства медикаментозного лечения не являются одобренными национальными регулирующими органами (Росздравнадзор, FDA и др.) и, как правило, в реальной клинической практике назначаются без официальных показаний («off label»).

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, беременность, профилактика обострений.

Для цитирования: Трофимов Е.А., Трофимова А.С. Антифосфолипидный  синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии // РМЖ. 2016. № 15. С. 1032–1036.
The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy
Trofimov E.A., Trofimova A.S.

I.I. Mechnikov North-West State Medical University, St. Petersburg

The paper reviews the data on the course of the pregnancy in certain rheumatic diseases, in particular, in antiphospholipid syndrome (AFS). AFS is a systemic autoimmune disorder which is characterized by chronic increase in antiphospholipid antibody levels and manifests itself as vascular thrombosis and/or recurrent fetal loss. Antiphospholipid antibodies are a heterogeneous group antibodies reactive against phospholipids, phospholipid-binding proteins, and phospholipid-protein complexes. Antiphospholipid antibodies affect fetal growth and development during each each stage of the pregnancy. The factors which affect pregnancy outcome and neonatal pathology are analyzed. The risks of potential complications of rheumatic diseases in these patients are evaluated. Special attention is given to the planning and preparing for pregnancy. Management of pregnancy in AFS and dosing regimen mainly depend on medical history, i.e., non-placental thrombosis, the number of spontaneous abortions, and prior therapy. Considering this, clinical groups with different therapy were described in the paper. It should be noted that some of the drugs under discussion are not approved by national regulatory authorities (Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, Food and Drug Administration etc.) and are generally prescribed for an off-label use in real-world clinical practice.

Key words: antiphospholipid syndrome (AFS), pregnancy, prevention of exacerbations.

For citation: Trofimov E.A., Trofimova A.S. The course of antiphospholipid syndrome during pregnancy and its therapy // RMJ. 2016. № 15. P. 1032–1036.

Статья посвящена особенностям течения антифосфолипидного синдрома у беременных и вариантам терапии

    Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов вследствие экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут влиять на различные аутоиммунные заболевания. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность, и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны,  может отмечаться как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии, индуцированной беременностью, у пациенток с ревматоидным артритом. Кроме того, аутоиммунная дисфункция, характерная для САЗ, наличие антифосфолипидных антител (АФА) могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклампсии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-Ro/La или SS-A, SS-B антител,  напрямую влияет на плод  и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.
    Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40–45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечно-сосудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеинурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный рефлюкс, значительные потери костной массы из-за беременности,  лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов (ГКС). Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.
    Физиологические или патологические изменения, в т. ч. вызванная беременностью гипертензия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментацию лица легко спутать с  центробежной скуловой сыпью по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть, как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у  беременных, могут имитировать гематологические проявления САЗ. В результате повышения уровня фибриногена, анемии может отмечаться ускорение скорости оседания эритроцитов, и данный параметр не может быть объективным маркером активности заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на диффузные артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Гипертензия, протеинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, некротизирующего гломерулонефрита. HELLP-синдром  – вариант преэклампсии,  характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, может имитировать системную красную волчанку (СКВ) или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсию, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, можно спутать с поражением центральной нервной системы при СКВ или нейроваскулитом. 

    Антифосфолипидный синдром
    В начале 1950-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант СКВ или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром». 
     Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли АФА при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes et al. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященном изучению АФА, было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
    В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений, в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (АБ2ГП) (табл. 1). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.

Таблица 1. Дополненные критерии антифосфолипидного синдрома (Сидней, 2006) [1]

    Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артриты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство из них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов  активно обсуждается в литературе.
    Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА  протекает тяжелее и часто встречается во II, а не III триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с таковым при серонегативном  варианте HELLP-синдрома [2]. Кроме того,  при АФС  часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, чем у пациентов с традиционным течением HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции, и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено 15 случаев, характерной особенностью которых явился тот факт, что почти половина пациенток до этого имела в анамнезе латентно протекающий АФС [3]. Пациентки могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во II и III триместрах беременности.
    Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10 до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие ВАК, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход [4].
    В редких случаях у плода или  новорожденного формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта АФА. В таких случаях речь может идти о наличии  неонатального АФС [5]. Риск тромбозов в данной когорте пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации материнских АФА, однако в дальнейшем отмечаются затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропсихическими последствиями неонатального АФС [6].
    ВАК, по-видимому, является наиболее важным фактором риска неблагоприятного исхода беременности, в т. ч. ее потери.  В настоящее время способы определения концентрации ВАК являются нестандартизованными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и бета-2 гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основная цель которого – наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК  является единственным лабораторным маркером АФС, связанным  с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды [7]. С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, АКЛА и АБ2ГП у конкретной пациентки является предиктором интранатальной гибели плода [8]. Эта информация несколько обнадеживает тех пациенток, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибринолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличие гипергомоцистеинемии [8–10]. В последнее время появляются данные о взаимосвязи  изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при эклампсии и первичном АФС возможно повышение титра, а при СКВ и  вторичном АФС  – гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС [11],  представляется вероятным, что активация  системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.

     Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС
    Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980–1985 гг., когда пациентки с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать ГКС (преднизолон) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами АСК оказались столь же эффективными, как ГКС, но с  гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитромбоцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина (НМГ)  обычно – 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг 2 р./сут, доза для нефракционированного гепарина (НФГ) обычно – 5000 ЕД 2 р./сут [12].
    Исследования показывают, что  сочетание низких доз гепарина и низких доз АСК более эффективно, чем монотерапия АСК [13], с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных  отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также НФГ и НМГ  гепарина [14, 15]. Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках [16].
    Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение дозы гепарина до  общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГ, низких доз АСК и НМГ. При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента [11], а также применение средств генно-инженерной биологической терапии [17].
    Лечение средними/высокими дозами ГКС в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправданно, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.
    В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 нед. даже у пациенток без тромбозов в анамнезе.
    Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:

    1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед. гестации), без тромбозов в анамнезе.
    Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз АСК, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.
    При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение НМГ отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
    2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед. гестации) в анамнезе.
    Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз АСК (50–150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и НФГ (эноксапарина и др.) или НФГ (5000–10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение НМГ, НФГ (или варфарином).
    Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).
    3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).
Необходимо до 6 нед. беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает АСК в низких дозах в сочетании с НФГ.
    4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 сут каждый месяц беременности.
Литература
1. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for define antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. Р. 295–306.
2. Tsirigotis P., Mantzios G., Pappa V. et al. Antiphospholipid syndrome: a predisposing factor for early onset HELLP syndrome // Rheumatol Int. 2007. Vol. 28. Р. 171–174.
3. Gomez-Puerta J., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66. Р. 740–746.
4. Ruffatti A., Calligaro A., Hoxha A. et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome // Arthritis Care Res. 2010. Vol. 62. Р. 302–309.
5. Boffa M.C., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibody: a review // Lupus. 2007. Vol. 16. Р. 634–641.
6. Mekinian A., Lachassinne E., Nicaise-Roland P. et al. European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndrome // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 217–222.
7. Lockshin M.D., Kim M., Laskin C.A. et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibody // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 2311–2318.
8. Ruffatti A., Tonello M., DelRoss T. et al. Antibody profile and clinical course in primary antiphospholipid syndrome with pregnancy morbidity // Thromb Haemost. 2006. Vol. 96. Р. 337–341.
9. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A. et al. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2009. Vol. 36. Р. 1195–1199.
10. Gris J.C., Perneger T.V., Quere I. et al. Antiphospholipid/antiprotein antibodies, hemostasis-related autoantibodies, and plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control study // Blood. 2003. Vol. 102. Р. 3504–3513.
11. Salmon J.E., Girardi G., Holers N.M. Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // Lupus. 2003. Vol. 12. Р. 535–538.
12. Cowchock F.S., Reece E.A., Balaban D. et al. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibody: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment // Am JObstet Gynecol. 1992. Vol. 166. Р. 1318–1323.
13. Rai R., Cohen H., Dave M. et al. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibody (or antiphospholipid antibody) // BMJ. 1997. Vol. 314. Р. 253–256.
14. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone // Am J Obstet Gynecol. 1996. Vol. 174. Р. 1584–1589.
15. Ziakas P.D., Pavlou M., Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010. Vol. 115. Р. 1256–1261.
16. Mak A., Cheung M.W.L., Cheak A.A.C. et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression // Rheumatology. 2010. Vol. 49. Р. 281–288.
17. Fishman P., Falach-Vaknine E., Zigelman R. et al. Prevention of fetal loss in experimental anti-phospholipid syndrome by in vitro administration of recombinant interleukin-3 // J Clin Invest. 1993. Vol. 41. Р. 1834–1877.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak