Введение
Известно, что эндометриоз — это хроническое эстрогенозависимое, воспалительное заболевание с разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки. По различным данным, эндометриоз поражает 610% женщин репродуктивного возраста и встречается с частотой до 50% среди женщин с бесплодием [1]. На сегодняшний день не существует методов, позволяющих радикально излечить генитальный эндометриоз [2]. Как правило, лечение чаще всего направлено на уменьшение боли и сохранение или восстановление фертильности при бесплодии [3]. В настоящее время существуют различные подходы к преодолению бесплодия при эндометриозе, при этом наиболее часто используются методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), значительно увеличивающие шансы наступления беременности при данной патологии. Многочисленными исследованиями доказано, что присутствие эндометриомы неблагоприятно влияет на исходы ВРТ [4–7] и что без хирургического лечения в сочетании с адектватной гормономодулирующей терапией увеличивается риск невынашивания беременности. На сегодняшний день известно, что для успешного преодоления бесплодия при эндометриозе необходимо использовать сочетанный подход к лечению, включающий и хирургическое, и гормономодулирующее лечение, и методы ВРТ. В гормономодулирующей терапии используются различные группы препаратов, наиболее известные из них — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (АГтРГ), гестагены, комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Ни одна из этих групп не гарантирует излечение и отсутствие в будущем рецидивов заболевания.Цель данного исследования: сравнить эффективность различных групп медикаментозных препаратов для лечения бесплодия по уровню антимюллерова гормона (АМГ) как основного показателя овариального резерва, числу фолликулов в яичниках до и после лечения и частоте наступления беременности после лечения.
Материал и методы
Данное исследование было проведено в отделении гинекологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и в отделении оперативной гинекологии клиники «АВА-Петер» с мая 2015 по декабрь 2017 г. В исследование включено 172 пациентки с бесплодием, которым была выполнена лапароскопическая цистэктомия по поводу эндометриоидных кист яичников. Во всех случаях операции выполнены лапароскопическим доступом с использованием двух способов интраоперационного гемостаза: в 64 случаях с использованием гемостатических матриц, в 108 случаях — биполярной коагуляции (контроль).Из 172 пациенток 17 — не получали гормономодулирующей терапии (группа 0), 82 пациентки получали АГтРГ — трипторелин 3,75 мг (группа 1), 52 пациентки получали диеногест 2 мг (группа 2), 21 пациентка получала КОК (группа 3). Длительность терапии составляла 4–6 мес.
Все исследуемые группы не имели значимых различий по возрасту, диаметру эндометриомы, уровню АМГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до операции. Возраст пациенток (от 22,7 до 40 лет) составил в среднем 33,3 года, средний уровень АМГ — 3,11 нг/мл, средний уровень ФСГ на 2–3-й день менструального цикла после операции — 6,75 МЕ/л.
У всех 172 (100%) пациенток был установлен диагноз «бесплодие» (длительностью от 1 до 12 лет) и по данным ультразвукового исследования (УЗИ) диагностирована киста яичника диаметром больше 2 см (2–9 см).
Клинические данные пациенток, участвующих в исследовании, представлены в таблице 1.
В исследование были включены пациентки с регулярным менструальным циклом, не имеющие эндокринных или тяжелых соматических заболеваний, не принимавшие в течение 6 мес. до исследования лекарственных препаратов, снижающих овариальную функцию. Помимо стандартного предоперационного общеклинического обследования у всех пациенток определялся овариальный резерв: перед операцией на 2–5-й день менструального цикла измерялся уровень ФСГ, АМГ, проводилось УЗИ объема и количества антральных фолликулов в яичниках и уточнялся диаметр кисты яичника. Оперативное лечение (цистэктомия) во всех случаях, в целях уменьшения вероятности рецидивов заболевания, проведено в плановом порядке, в первую фазу менструального цикла, лапароскопическим доступом, методом стриппинга. Гемостаз восстанавливался двумя методами: точечной биполярной коагуляцией у 108 пациенток и современными гемостатическими матрицами у 64 пациенток. Послеоперационных осложнений ни в одном случае не было. После каждой цистэктомии проводилась гистологическая верификация диагноза с подтверждением эндометриоза. В послеоперационном периоде, с 1–3-го дня следующего менструального цикла была назначена гормональная терапия на срок 24 нед. Трипторелин в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней получали 82 пациентки; диеногест в дозе 10 мг ежедневно в непрерывном режиме — 62 пациентки, КОК по схеме: 21 день приема, 7 дней перерыв — 21 пациентка; не принимали гормономодулирующей терапии 17 пациенток (контрольная группа 0). После окончания лечения, а у пациенток из группы контроля через 6 мес. после операции, на 2–5-й день следующего менструального цикла измеряли уровень АМГ, ФСГ, количество фолликулов в яичниках. В дальнейшем пациентки планировали беременность самостоятельно или по программе ВРТ. Было проанализировано количество наступивших беременностей (при наличии плодного яйца в полости матки методом УЗИ).
Статистический анализ. Качественные данные описывались с помощью частот и процентов. Анализ качественных данных проводился с помощью таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат, или точного критерия Фишера в случае малого числа наблюдений. Количественные данные представлены с помощью среднего и ошибки среднего (М±m), а также медианы и квантилей (Me (Q1:Q3)). Для проверки нормальности распределения количественных данных использовался критерий Шапиро–Уилкса, который показал, что все исследуемые показатели имеют распределение, отличное от нормального. Поэтому для анализа количественных данных применялись методы непараметрической статистики: критерий Краскела–Уоллиса для сравнения групп и критерий Вилкоксона для оценки динамики исследуемых показателей. Используемый уровень значимости: р=0,05.
Результаты исследования
Группы были однородны по типу проведенных операций (р=0,08). Данные по типу интраоперационного гемостаза и последующего гормономодулирующего лечения представлены в таблице 2.
Оценен овариальный резерв до и после лечения по уровням АМГ, ФСГ в сыворотке крови и подсчету количества фолликулов в яичниках по данным УЗИ. При анализе динамики исследуемых показателей обнаружено, что в контрольной группе больных отмечается наиболее выраженное среди всех групп снижение уровня АМГ, в среднем с 3,11 до 1,3 нг/мл (р=0,0003), ФСГ увеличился с 7,01 до 9,4 МЕ/л (р=0,0008), количество фолликулов в оперированном и интактном яичниках уменьшилось в среднем с 5,76 до 4,35 (р=0,009) и с 7,47 до 6,94 (р=0,22) соответственно. В группе трипторелина уровень АМГ снизился наименее значимо среди всех 4-х групп, в среднем с 3,95 до 2,08 нг/мл (р<0,0001), уровень ФСГ увеличился с 6,0 до 7,88 МЕ/л (р<0,0001), число фолликулов в оперированном и интактном яичниках уменьшилось с 6,23 до 4,4 (р<0,0001 ) и с 8,44 до 7,55 (р=0,0000005) соответственно. Данные уровней АМГ, ФСГ, количества фолликулов в оперированном и интактном яичниках до и после лечения приведены в таблице 3.
Менее значимое снижение уровня АМГ после лечения отмечено в группе трипторелина, большее — в группе диеногеста, еще более выраженное — в группе КОК и наибольшее —
в группе пацинеток, не получавших гормономодулирующей терапии. Средний уровень АМГ при различных видах гормономодулирующей терапии представлен на рисунке 1.
Практически по всем наблюдаемым параметрам, за исключением числа фолликулов в интактном яичнике, наблюдалась высокозначимая динамика. По количеству фолликулов в интактном яичнике исследуемые группы значимо не различались.
Из всех исследованных групп беременность (самостоятельная и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)) наступила в 27,4% случаев, в 72,6% — беременность не наступила. При сравнении данных пациенток, получавших различные гормономодулирующие препараты и не получавших гормономодулирующей терапии, были обнаружены статистически значимые различия. Из 65 пациенток, получавших трипторелин, беременность наступила у 23 (35%) (из них у 16 — с применением ЭКО). Из 17 пациенток, не получавших гормономодулирующей терапии, беременность наступила у 1 (5,9%) пациентки после ЭКО. Между этими группами обнаружено статистически значимое различие: р=0,03 (точный двусторонний критерий Фишера). Из 40 пациенток, получавших диеногест, беременность наступила у 13 (32,5%), при сравнении этой группы с группой не получавших гормономодулирующей терапии выявлена тенденция к различию между группами (р=0,08). Из 19 пациенток, получавших КОК, беременность наступила у 1 (5,26%), при сравнении этой группы с группой не получавших гормономодулирующей терапии выявлено, что группы не различаются (р=1,0) (табл. 4).
Среди 38 пациенток с наступившей беременностью (27,4% от всех участвующих в исследовании) большинство принимали трипторелин (60,5%), меньшее число пациенток принимали диеногест (34,21%). У пациенток, принимавших КОК, была самая низкая частота наступления беременности — 2,63%, что сравнимо с группой не получавших гормонального лечения в послеоперационном периоде — 2,63% (рис. 2).
Проведен количественный анализ наступивших беременностей в зависимости от метода интраоперационного гемостаза и гормономодулирующей терапии. При использовании коагуляции во всех исследуемых группах беременность наступила в 27 (25%) случаях (в т. ч. с применением ВРТ —
в 21 (77,7%) случае), при использовании гемостатических матриц — в 13 (20,3%) случаях (в т. ч. с применением ВРТ — в 8 (61,5%) случаях) (табл. 5).
Из таблицы видно, что наибольшее количество беременностей наступило при использовании препаратов АГтРГ и гестагенов. Значительно меньше беременностей наступило при использовании КОК (0,9%) — так же, как в группе пациенток, у которых гормональное лечение не проводилось.
