Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период, во время беременности и в период лактации

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 30.01.2014 стр. 27
Рубрика: Гинекология Акушерство Актуальная проблема

Для цитирования: Громова О.А., Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Керимкулова Н.В., Рудаков К.В. Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период, во время беременности и в период лактации // РМЖ. 2014. №1. С. 27

Введение Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов фолиевой кислоты (особенно в составе поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг в 1 таб. препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5]) на ранних сроках беременности для снижения риска врожденных пороков развития (ВПР). В какой дозировке должны использоваться препараты фолиевой кислоты для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?

Введение
Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов фолиевой кислоты (особенно в составе поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг в 1 таб. препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5]) на ранних сроках беременности для снижения риска врожденных пороков развития (ВПР). В какой дозировке должны использоваться препараты фолиевой кислоты для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?
Рассмотрим данный вопрос на примере дефектов нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают анэнцефалию, мозговые грыжи, расщелины позвоночника и возникают вследствие неполноценного закрытия нервной трубки на 22–28-й день с момента зачатия. Встречаемость ДНТ варьирует от 1 до 6 случаев на 1000 новорожденных. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 324 тыс. случаев ДНТ во всем мире [6].
По данным клинических исследований и метаанализов, для уменьшения риска ДНТ у каждой женщины к началу беременности уровень фолатов в крови должен быть оптимальным (не менее 906 нмоль/л фолатов в эритроцитах) [6]. Очевидно, что вопрос о наиболее эффективной защитной дозировке фолиевой кислоты не может не учитывать данные об оптимальных уровнях фолатов в эритроцитах.
Не менее важно отметить, что достаточная обеспеченность беременной фолиевой кислотой способствует не только профилактике ВПР плода, но и обеспечивает другие положительные воздействия на здоровье матери и ребенка. Например, анализ когорты пар мать-ребенок (n=1027) показал, что более высокое потребление фолатов, витаминов В6 и В12 в период беременности и лактации снижает риск острого лимфобластного лейкоза у детей [7]. Достаточное потребление фолатов также способствует снижению риска артериальной гипертензии (АГ), что чрезвычайно важно для нормального протекания беременности [8].
В настоящее время в научной литературе имеется около 40 тыс. статей в реферируемых медицинских журналах по исследованиям воздействий фолатов на различные аспекты физиологии человека, в т. ч. на беременность (более 7 тыс. статей). Исследовательский интерес к различным эффектам фолатов (и, в частности, к вопросам дозировки фолиевой кислоты) постоянно растет (рис. 1).

Результаты
Был собран список из 1048 научных публикаций по клинической эффективности различных дозировок фолатов. Данные публикации были подвергнуты экспертному анализу, в результате которого были выделены наиболее релевантные публикации, цитируемые в настоящей статье. Далее рассмотрены сравнительная эффективность потребления фолатов из диеты и из препаратов, динамика стабилизации уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты, важнейший вопрос о комплаентности приема препаратов фолиевой кислоты и о так называемой «фортификации» продуктов питания. Рассматриваются дозозависимость эффективности защиты беременной от гипергомоцистеинемии и АГ, дозозависимые эффекты воздействия фолиевой кислоты на другие физиологические эффекты фолатов (уровни холина и бетаина) и общее соматическое здоровье женщины.

Потребление фолатов из диеты и препаратов: сравнительная эффективность
Дефицит диетарного потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование когорты женщин в Канаде (n=35 107), проведенное в 2004 г., показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут фолиевой кислоты [9]. По данным комитета EFSA Евросоюза [10], во многих европейских странах уровни потребления фолатов с пищей оставляют желать лучшего: так, суточное потребление фолатов составляет менее 75% от минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% от оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут, рис. 2).
В целом, по данным доказательных исследований, прием препаратов фолиевой кислоты в сочетании с обогащенной фолатами диетой в период преконцепции существенно снижает риск расщелины губы и неба. Наибольшее снижение риска наблюдалось в группе матерей, рацион которых содержал более 200 мкг/сут фолатов и которые принимали препарат фолиевой кислоты (в составе мультивитаминного препарата или монопрепарат с дозировкой не менее 400 мкг/сут). В данной группе беременных риск рождения ребенка с пороком развития снижался почти в 4 раза (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,09–0, 72) по сравнению с группами, в которых не проводился прием препаратов фолиевой кислоты [11].
Установлено существование дозозависимого эффекта диетарного потребления фолатов и снижения риска развития ДНТ. Анализ данных по когорте женщин (n=23 228) показал, что прием каждых дополнительных 500 мкг/сут фолатов с диетой и препаратами способствует снижению частоты встречаемости ДНТ на 0,8 случаев на 1000 беременностей (95% ДИ 0,5–1,1). По сравнению с женщинами, принимавшими менее 150 мкг/сут фолатов, распространенность ДНТ среди женщин, потребляющих 150–399, 400–799, 800–1199 и >1200 мкг/сут фолатов, снижалась на 34%, 30%, 56% и 77% соответственно (корреляция, р=0,016) [12].
В более ранних исследованиях (1980-е гг.) уже был установлен дозозависимый эффект воздействия диетарного потребления фолатов на профилактику ДНТ при приеме по крайней мере в течение первых 6 нед. беременности. Например, сравнение данных для группы женщин, родивших ребенка с ДНТ (n=144), и данных для двух независимых контрольных групп (женщин, родивших ребенка без ДНТ) указало на достоверный защитный эффект более высокого потребления фолатов. По сравнению с квартилем самого низкого потребления фолатов более высокое их потребление снижало риск ДНТ на 28–84%. Так, при сравнении с первой контрольной группой скорректированные отношения шансов для 2-го, 3-го и 4-го квартилей потребления фолатов составили соответственно 0,72 (0,25–2,08), 0,37 (0,11–1,23) и 0,31 (0,10–0,97). Для 2-ой контрольной группы были получены схожие результаты: скорректированные ОШ составили 0,44 (0,17–1,13), 0,34 (0,13–0,90) и 0,16 (0,06–0,49) [13].
Тем не менее, недавние исследования показали, что потребление фолиевой кислоты в составе препаратов является наиболее значимым предиктором концентраций фолатов в эритроцитах. Обследование женщин детородного возраста (n=1162, 15–45 лет), проведенное в 2007–2009 гг. в Канаде, показало, что участницы, принимавшие препараты фолиевой кислоты (400 мкг/сут и более), в 2 раза реже имели субоптимальные уровни фолатов в эритроцитах (<906 нмоль/л) по сравнению с участницами, не принимавшими препаратов (отношение шансов 0,47, 95% ДИ 0,24–0,92) [14]. В японском исследовании группы беременных (n=641) проводилась оценка потребления фолатов с диетой и препаратами на основе данных дневников диеты, собираемых в течение 6 лет (2003–2008 гг.). Только у пациенток, принимавших препараты фолиевой кислоты в дозировке 400 мкг/сут, было отмечено достоверное повышение уровней фолатов в сыворотке, в то время как потребление сбалансированной по фолатам диеты не оказывало влияния на увеличение концентрации фолатов в крови [15].
Динамика стабилизации уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты
Общественная организация США «Институт медицины» (ИОМ, США) является одним из лидирующих центров независимой медицинской экспертизы в этой стране и предоставляет тщательные и документально обоснованные систематические анализы по различным областям. Проведенный ИОМ экспертный анализ обеспеченности беременных фолатами показал, что 300 мкг/сут фолиевой кислоты является минимально допустимой дозировкой для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оказалось, что дозировки в 100 и 200 мкг/сут недостаточны для оказания сколько-нибудь заметного эффекта. Оптимальной дозировкой фолиевой кислоты для беременных является доза в 600 мкг/сут, т. к. именно при этой дозировке поддерживается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременных (не менее 906 нмоль/л) [16].
В большинстве исследований по дозозависимым эффектам фолатов изучаются именно уровни фолатов в эритроцитах как наиболее информативный показатель снижения риска ДНТ и других ВПР. Прием препаратов на основе фолиевой кислоты способствует медленному накоплению фолатов в эритроцитах. В относительно краткосрочных исследованиях (менее 40 нед. приема), особенно при использовании дозировок фолиевой кислоты не более 400 мкг/сут, не достигаются стабильные концентрации фолатов в эритроцитах. Увеличение дозировки и длительности приема фолиевой кислоты существенно ускоряет накопление фолатов в эритроцитах.
Во многих клинических исследованиях был подтвержден этот важный дозозависимый эффект. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований указывают на то, что время полувыведения фолатов из эритроцитов составляет T1/2=8 нед. Соответственно, по фармакокинетическим принципам можно оценить время достижения стабильных концентраций фолатов в эритроцитах. Например, для удержания колебаний концентрации в диапазоне не более 1% требуется курс приема фолиевой кислоты в течение времени, равного ~5xT1/2, т. е. не менее 40 нед. (естественно, при условии приема достаточных суточных доз фолиевой кислоты) [17].
Подчеркнем, что дозирование фолиевой кислоты имеет принципиальное значение для быстрого накопления фолатов в эритроцитах. Сравнение приема фолиевой кислоты в дозах 140 (n=49) и 400 (n=48) мкг/сут проводилось в группах женщин детородного возраста в течение 40 нед. В качестве конечной точки использовали достижение уровней фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Через 40 нед. доза фолиевой кислоты в 400 мкг/сут соответствовала меньшей частоте встречаемости пациенток с субоптимальными уровнями фолатов в эритроцитах (т. е. менее 906 нмоль/л): 400 мкг/сут – 18%, 140 мкг/сут – 35%. В группе плацебо субоптимальные уровни фолатов составили 58% как на начало, так и в конце исследования [18]. Тем не менее, при приеме не только 140 мкг/сут, но и 400 мкг/сут фолиевой кислоты уровни фолатов в эритроцитах не достигли плато насыщения даже к 40-й нед. приема.
Исследование эффектов приема фолиевой кислоты (1000 мкг/сут в течение 2-х лет) в когорте пожилых участников (n=276) показало, что данная дозировка приводит к стабилизации уровней фолатов в эритроцитах (т. е. к достижению плато насыщения) только через 12 мес. приема. Разница на 6 мес. составила 1,78 мкмоль/л (95% ДИ: 1,62–1,95 мкмоль/л), 12 мес. – 2,02 мкмоль/л (95% ДИ 1,85–2,18 мкмоль/л), 18 мес. – 2,09 мкмоль/л (95% ДИ 1,92–2,27 мкмоль/л) 24 мес. – 1,98 мкмоль/л (95% ДИ 1,18–2,15 мкмоль/л) [19].
Прием фолиевой кислоты в дозировке 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов сокращает время достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах. Прием 800 мкг/сут женщинами 18–35 лет позволил достичь уровней фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л уже через 4 нед. приема, а дозировка в 400 мкг/сут была недостаточной для достижения этого уровня фолатов за то же время. Тем не менее, плато уровней фолатов в эритроцитах не было достигнуто даже через 16 нед. приема [20].
Потребление фолатов в дозе 800 мкг/сут по сравнению с дозировкой 400 мкг/сут приводит к достоверно более высоким уровням фолатов в эритроцитах. В группе женщин (n=32; 18–46 лет), придерживавшихся в течение 12 нед. специальной диеты, потребление фолатов составило либо 400 мкг/сут (n=15) или 800 (n=17) мкг/сут. Потребление 800 мкг/сут привело к уровням фолатов сыворотки на 67% выше (31±3нмоль/л), чем потребление 400 мкг/сут (18,6±2,9 нмоль/л, р=0,005), а уровни фолатов в эритроцитах – на 33% выше (400 мкг/сут – 1172±75, 800 мкг/сут – 1559±70 нмоль/л, р=0,001) [21].
Крупное исследование дозозависимых эффектов приема фолиевой кислоты было проведено в Китае. При сборе данных для группы женщин детородного возраста (n=1108, 24–42 лет) был исходно определен глубокий гиповитаминоз по фолатам, находящийся на грани с авитаминозом (уровни фолатов в эритроцитах составили в среднем 590 нмоль/л, тогда как для профилактики ВПР необходимо достижение концентрации не менее 906 нмоль/л). Даже при условии такого глубочайшего дефицита фолатов уровень в 906 нмоль/л был достигнут на ранее чем через 3 мес. непрерывного приема препаратов фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут [22].
Потребность женщины в фолатах во время лактации изучена гораздо менее, чем в период беременности. Между тем, грудное молоко – единственный источник всех нутриентов (в т. ч. фолатов) для ребенка. В рандомизированном исследовании кормящих женщин (n=42) участницы получали 1000 мкг/сут фолиевой кислоты или плацебо в течение 6 мес. Стабилизация уровней фолатов в эритроцитах отмечена уже к концу 3-го мес. исследования. Через 6 мес. значения фолатов в эритроцитах составили 840 нмоль/л (плацебо – 667 нмоль/л, р<0,05), а гемоглобина – 140 г/л (плацебо – 134 г/л, р<0,02). В то же время, без приема фолиевой кислоты во время лактации отмечено снижение уровней фолатов в молоке с 224 до 187 нмоль/л и увеличение уровней гомоцистеина в плазме с 6,7 до 7,4 мкмоль/л [23] (рис. 3).
Усвоение фолиевой кислоты и быстрота достижения оптимальных уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах существенно зависят от массы тела. В исследовании здоровых добровольцев (187 мужчин и 129 женщин) участники принимали по 0, 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 12 нед. (n=38–42 чел. на каждую группу). Анализ собранных данных по уровням фолатов в крови показал, что использование массы тела как параметра регрессии объясняет до 70% вариации уровней фолатов в эритроцитах. Соответственно, нормы потребления фолиевой кислоты в идеале должны указываться не как фиксированное число (например, 400 мкг/сут, заведомо недостаточное для пациенток с повышенной массой тела и для беременных), а как потребление на килограмм массы тела (10 мкг/кг/сут и т. д.) [24].
Таким образом, необходимый для конкретной пациентки детородного возраста уровень потребления фолатов существенно зависит от массы и индексы массы тела. Крупномасштабное нутрициологическое исследование NHANES показало, что увеличение ИМТ у женщин детородного возраста связано с более низким уровнем фолатов в сыворотке (р<0,001). Было подсчитано, что для достижения оптимального уровня кислоты в эритроцитах женщинам с ИМТ 30 кг/м2 необходимо принимать фолиевую кислоту на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с ИМТ <20,0 кг/м2 [25].

О комплаентности приема препаратов фолиевой кислоты
Говорить об эффективности тех или иных доз фолиевой кислоты имеет смысл, только если пациентки действительно принимают препарат с фолиевой кислотой. Данный аспект представляет собой существенную проблему во всем мире и в большей степени в западных странах.
Изучение особенностей употребления добавок фолиевой кислоты в когорте беременных (n=782, Испания) указало на факторы, препятствующие достижению оптимального уровня потребления фолатов для профилактики ВПР. В данном исследовании среднее потребление фолиевой кислоты в период преконцепции составило 304 мкг/сут, причем только 19% обследованных принимали фолиевую кислоту к моменту зачатия, 30% – в первом триместре и 66% – во втором. Несоблюдение режима потребления фолатов (недостаточное потребление или, наоборот, передозировка фолатов – более 1000 мкг/сут) было более распространено среди женщин-мигранток, с низким уровнем образования, курильщиц, с незапланированной беременностью, не наблюдающихся регулярно у гинеколога, а также у тех, у которых уже есть дети [26].
Австралийское исследование осведомленности беременных о необходимости приема препаратов фолиевой кислоты до зачатия (в частности, в составе поливитаминных комплексов) для предотвращения пророков развития показало, что только 62% женщин были информированы о необходимости приема фолиевой кислоты до начала беременности. Женщины, которые впервые узнали о необходимости приема фолиевой кислоты уже во время беременности, характеризовались меньшим возрастом, чаще были беременны в первый раз, состояли в так называемом гражданском браке, не имели высшего образования, курили, не занимались физкультурой и не планировали свою беременность [27].
Однократное проведение компьютеризированного консультирования женщин детородного возраста (n=446, 18–45 лет) о необходимости приема фолиевой кислоты для нутрициальной поддержки беременности достоверно увеличивало информированность женщин и прием препаратов фолиевой кислоты 6 мес. спустя. Женщинам проводили 15-минутный компьютеризированный тест-консультацию и выдавали 200 таблеток фолиевой кислоты. Через 6 мес. в группе прошедших консультирование почти в 2 раза больше участниц помнили, что фолиевая кислота, во-первых, предотвращает врожденные дефекты (46% против 27%, ОШ 1,72, 95% ДИ 1,32–2,23), во-вторых, она наиболее важна на ранних сроках беременности (36% против 17%, ОШ 2,11, 95% ДИ 1,50–2,97). Кроме того, в группе прошедших компьютерное консультирование участницы в 1,5 раза чаще соблюдали режим регулярного приема фолиевой кислоты (32% против 21%, ОШ 1,54, 95% ДИ 1,12–2,13) [28].

О фантоме «фортификации»
Следует отметить, что искусственное добавление синтетической фолиевой кислоты в продукты питания («фортификация») не является эффективным и безопасным методом восполнения фолатного дефицита у беременных. Во-первых, при такой практике содержание реально активных фолатов неизвестно и в существенной степени зависит от технологических условий приготовления пищи (температура выпечки хлеба, время варки макарон и т. п.). Во-вторых, при неограниченном потреблении таких «фортифицированных» продуктов питания может легко возникнуть передозировка синтетической фолиевой кислоты.
Анализ результатов повсеместно введенной в США обязательной фортификации всех мучных изделий показал, что при использовании так называемых «фортифицированных» продуктов уровень потребления фолиевой кислоты может в 2 раза превышать рекомендуемые уровни суточного потребления и увеличивает процент людей, которые потребляют синтетическую фолиевую кислоту в количествах выше верхнего допустимого уровня потребления (1000 мкг/сут) [29, 30].
В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES был проведен мониторинг эффектов «фортификации» продуктов питания фолиевой кислотой путем сравнения данных по США в периоды до «фортификации» (1988–1994 гг.) и после введения «фортификации» (1999–2010 гг.). Было установлено, что концентрации фолатов сначала показали резкое увеличение в первые годы постфортификационного периода, а в последующие годы было отмечено достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% – в эритроцитах) [31].
Этот крайне неожиданный феномен (снижение концентраций фолатов в крови при увеличенном потреблении фолиевой кислоты) может возникать вследствие блокировки метаболизма фолатов синтетической фолиевой кислотой (так называемый «фолиевый парадокс», данная проблема подробно проанализирована в работе Громовой О.А., Торшина И.Ю. и соавт. [32–34]).
Синтетическая фолиевая кислота не является эндогенным метаболитом фолатов и поэтому крайне медленно перерабатывается в организме. Передозировка фолиевой кислоты, возникающая в результате употребления «фортифицированных» продуктов, перегружает и без того замедленные метаболические пути переработки фолатов и вызывает физиологический дефицит активных эндогенных фолатов.
Например, дигидрофолат (ДГФ), образующийся из избыточной синтетической фолиевой кислоты, является эффективным ингибитором фермента метилентетрагидрофолатредуктазы – основного фермента фолатного метаболизма (рис. 4). Ингибирование этого фермента ведет к ослаблению интенсивности биотрансформаций в цикле фолатов и, следовательно, приводит к дефициту активных фолатов, которые накапливаются в эритроцитах и необходимы для профилактики ВПР.
Передозировка фолиевой кислоты (прием более 1000 мкг/сут), возникающая в результате «фортификации» продуктов питания, может быть достаточно опасна, может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать набору избыточной массы тела (рис. 5).

Эффективность защиты от гипергомоцистеинемии
Как известно, гомоцистеин является побочным продуктом фолатного метаболизма. При дефиците фолатов уровни гомоцистеина в плазме крови возрастают. Гомоцистеин стимулирует воспаление и дисфункцию эндотелия сосудов, поэтому его часто называют «сосудистым ядом» и говорят об «обезвреживании» гомоцистеина [32, 33]. Повышение гомоцистеина во время беременности нарушает инвазию трофобласта, провоцирует невынашивание беременности и возникновение преэклампсии.
Положительные эффекты приема достаточных доз фолатов на снижение уровней гомоцистеина у пациенток с повышенными уровнями гомоцистеина (женщины 18–35 лет, гомоцистеин более 10 мкмоль/л) отмечаются уже в течение нескольких недель после начала приема. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании эффективности диеты, обогащенной проверенными продуктами с высоким содержанием природных фолатов, среднее потребление фолатов увеличилось с 263 мкг/сут (95% ДИ 225–307) до 618 мкг/сут (95% ДИ 535–714). В результате, среднее увеличение уровней фолатов в сыворотке составило 37% (15–63%), гомоцистеин достоверно снизился с 12,0 мкмоль/л (95% ДИ 10,9–13,3) до 11,3 мкмоль/л (95% ДИ 10,2–12,5) [35], но не достиг нормальных значений.
Дефицит фолатов ассоциирован не только с патологиями беременности, но и с целой группой соматических фолатзависимых заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Более высокая дозировка фолиевой кислоты способствует более выраженному снижению уровней гомоцистеина в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (n=101, контроль n=71). Сравнение эффектов приема фолиевой кислоты в дозировках 200, 400 и 800 мкг/сут в течение 6 мес. показало эффективность дозировки 800 мкг/сут – снижение гомоцистеина увеличивалось в ответ на повышение дозы фолиевой кислоты: 200 мкг/сут (–20,6%), 400 мкг/сут (–20,7%) и 800 мкг/сут (–27,8%) [36] (рис. 6).
В рандомизированном исследовании группы пожилых участников в возрасте 60–90 лет (n=133, 70% женщин) пациенты получали 0, 100, 400, 1000 или 2000 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 6 нед. Отмечено дозозависимое снижение уровней гомоцистеина с увеличением дозы фолиевой кислоты (р=0,06) [37].
Клинические исследования указали на существование минимальной дозы фолиевой кислоты, необходимой для сколько-нибудь эффективного снижения концентраций гомоцистеина в крови. В рандомизированном исследовании дозозависимого эффекта фолиевой кислоты на уровни гомоцистеина в плазме крови (n=316) участники в течение 12 нед. ежедневно получали фолиевую кислоту в дозировках 0 (плацебо), 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут. В результате было установлено, что потребление фолиевой кислоты в дозировке 392 мкг/сут является минимальной дозой, при которой отмечается достоверное снижение уровней гомоцистеина, в среднем на 22% [38] (рис. 7).
Дозозависимые эффекты фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в крови были подтверждены в метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (n=2596). Потребление фолиевой кислоты в дозах 200, 400, 800, 2000 и 5000 мкг/сут было связано со снижением гомоцистеина на 13% (95% ДИ 10–16%), 20% (17–22%), 23% (21–26%), 23% (20–26%) и 25% (22–28%) соответственно. Дополнение фолиевой кислоты витамином B12 приводило к дополнительному снижению гомоцистеина на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) [39] (рис. 8). Таким образом, по данным доказательной медицины, дозировка фолиевой кислоты в 800 мкг/сут столь же эффективна, как и более высокие дозировки в 2000 и 5000 мкг/сут.
Снижая уровень гомоцистеина, фолаты имеют важное положительное влияние на функцию эндотелия и профилактируют риск развития АГ. В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании здоровья медсестер Nurses' Health Study II (n=93 803, женщины 27–44 лет) в течение 8 лет наблюдений было выявлено 7373 случаев заболевания АГ. После поправок на вмешивающиеся факторы было установлено, что женщины детородного возраста, которые потребляли по меньшей мере 1000 мкг/сут фолатов (диета + препараты), характеризовались в 2 раза более низким риском развития АГ по сравнению с теми, кто потреблял менее 200 мкг/сут фолатов (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,45–0,66, р<0,001). Снижение абсолютного риска составило около 8 случаев на 1000 человек в год (6,7 и 14,8 случаев соответственно). Среди женщин, которые не принимали фолиевую кислоту в составе специальных препаратов, потребление фолатов с продуктами питания даже в количествах более 400 мкг/сут не влияло на риск АГ [8]. Антигипертензивный эффект дозы фолатов в 800 мкг/сут наиболее выражен у пациенток моложе 35 лет с ИМТ менее 25 кг/м2 (рис. 9, 10).

Воздействие на другие физиологические эффекты фолатов: холин, бетаин
Фолатный метаболизм играет, прежде всего, важную роль в эпигенетических процессах, т. е. в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата – SAM (S-аденозилметионин), который метилирует последовательности ДНК посредством ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии различных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, к нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию пороков развития плода.
Биотрансформации неактивной фолиевой кислоты в активные фолаты осуществляются рядом ферментов и взаимосвязаны с метаболизмом холина и бетаина. Соответственно, эффекты фолатов на организм беременной и плода можно отслеживать по влиянию не только на их уровни, но и уровни соответствующих метаболитов – бетаина и др.
Метаболизм холина и фолиевой кислоты взаимосвязан. В исследовании здоровых женщин детородного возраста (n=43, 18–45 лет) участницы сначала потребляли диету с низким содержанием фолатов (135 мкг/сут) в течение 7 нед., с последующей рандомизацией на прием 400 или 800 мкг/сут фолатов в течение 7 нед. При потреблении фолатдефицитной диеты снизились уровни фосфатидилхолина (р=0,001) и сфингомиелина (p=0,009). Увеличение уровней фосфатидилхолина при приеме фолатов с пищей происходило в ответ на прием 800 мкг/сут (р=0,03), но не 400 мкг/сут (р=0,85) [40].
Двойное слепое рандомизированное исследование различных доз фолиевой кислоты (0–800 мкг/сут) в группе пожилых участников (n=308, 50–75 лет) показало дозозависимое увеличение уровней бетаина (р=0,018), причем максимальное увеличение (15%) наблюдалось при дозировках более 400 мкг/сут [41].
Кросс-секционный анализ когорты женщин (n=1477) показал, что уровень гомоцистеина был на 8% ниже при самом высоком квинтиле потребления холина и бетаина (тренд, р=0,07), причем ассоциация между гомоцистеином и холином была более выражена у женщин с потреблением фолиевой кислоты менее 400 мкг/сут (р=0,03) [42].
Таким образом, данные клинических исследований позволяют утверждать, что доза фолиевой кислоты в 800 мкг/сут достоверно повышает синтез бетаина и фосфатидилхолина, которые являются маркерами активности фолатного метаболизма.

Дозировка фолатов и соматическое здоровье женщины
Крупномасштабный анализ когорты женщин (n=62 739) показал, что адекватное потребление фолатов важно для профилактики рака молочной железы. Сравнение пациенток в самом низком (менее 296 мкг/сут) и самом высоком квинтиле (более 522 мкг/сут) потребления указало на 22% снижение риска заболевания даже после поправок на вмешивающиеся факторы (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,90, р=0,001) [43].
Метаанализ исследований потребления фолатов и риска колоректального рака (13 исследований, n=725 134, 5720 случаев рака) показал, что после поправок на комплекс вмешивающихся факторов более высокое потребление фолатов (диета + препараты) снижало риск заболевания в среднем на 15% (0,85, 95% ДИ 0,77–0,95). Увеличение общего потребления фолатов на каждые 100 мкг/сут приводило к снижению риска в среднем на 2% [44].
Достаточное потребление фолиевой кислоты приостанавливает процесс потери слуха. В аудиометрическом исследовании участники (n=728) ежедневно принимали фолиевую кислоту (800 мкг/сут) или плацебо в течение 3 лет. Измерение порогов слуха на разных частотах показало, что прием 800 мкг/сут фолиевой кислоты улучшал слух в диапазоне низких частот по сравнению с группой плацебо (р=0,020) [45].

Заключение
Исследовательский интерес к вопросу эффективности и безопасности различных дозировок фолиевой кислоты (100, 200, 400, 800 и более мкг/сут) и длительности курса приема фолатов (2 нед., 1 мес., 2 мес., 3 мес., 6 мес., 12 мес., 24 мес. и т. д.) с целью максимально эффективной профилактики ВПР постоянно растет. В настоящее время бытует заблуждение, что профилактическая доза фолатов в 100–400 мкг/сут уже вполне достаточна для эффективной профилактики ВПР для всей популяции беременных, в т. ч. тех, кто принимал оральные контрацептивы, имеет повышенную массу тела и др. Также ошибочно считается, что фолаты необходимы только в первые недели беременности (например, только до 28-го дня беременности). Прием поливитаминных препаратов с фолиевой кислотой во время лактации способствует насыщению фолатами молока и, соответственно, оптимальному процессу развития организма новорожденного.
Приводимые в настоящей работе результаты клинико-эпидемиологических исследований, выполненных в разных странах и даже континентах, свидетельствуют о том, что дозировки фолиевой кислоты от 100 до 400 мкг/сут явно недостаточны даже для здоровых женщин, не говоря уже о женщинах с повышенным риском дефицита фолатов – пациентках с повышенным индексом массы тела (более 25–30 кг/м2), страдающих АГ, гипергомоцистеинемией, употребляющих алкоголь и лекарственные препараты, нарушающие обмен фолатов, повторнородящих молодых женщинах. В то же время, для наиболее эффективной профилактики ВПР и фолатзависимых заболеваний необходимо принимать фолиевую кислоту в дозе 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов, начиная с преконцепции (лучше в течение 6–9 мес. до наступления беременности), затем в течение всей беременности и периода лактации «до последней капли молока».

Рис. 1. Научные публикации по фолатам (1965–2013, база данных PubMed) – более 1000 в год
Рис. 2. Суточное потребление фолатов с пищей в различных странах Евросоюза.
Рис. 3. Корреляция между потреблением фолатов с диетой и препаратами и уровнями гомоцистеина
Рис. 4. Структура метилентетрагидрофолатредуктазы
Рис. 5. Эффекты недостатка и избытка потребления фолиевой кислоты
Рис. 6. Отклик гомоцистеина на прием фолиевой кислоты в течение 26 нед. у пациентов с ИБС и в группе здоровых добровольцев
Рис. 7. Процент изменений гомоцистеина плазмы после 12 нед. приема различных доз фолиевой кислоты.
Рис. 8. Дозозависимое уменьшение уровней гомоцистеина при увеличении дозировки фолиевой кислоты (по результатам метаанализа).

Литература
1. Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? // Гинекология. 2012. № 5. С. 38–46.
2. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 1832–1835.
3. Czeizel A.E. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation // Br. Med. J. 1993. Vol. 306. P. 1645–1648.
4. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation // Am. J. Med. Genet. 1996. Vol. 62. P. 179–183.
5. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid-containing multivitamin supplementation // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 1998. Vol. 75. P. 151–161.
6. Mastroiacovo P., Leoncini E. More folic acid, the five questions: why, who, when, how much, and how // Biofactors. 2011. Vol. 37(4). P. 272–279.
7. Bailey H.D., Miller M., Langridge A. Maternal dietary intake of folate and vitamins B6 and B12 during pregnancy and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia // Nutr. Cancer. 2012. Vol. 64(7). P. 1122–1130.
8. Forman J.P., Rimm E.B. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women // JAMA. 2005. Vol. 293(3). P. 320–329.
9. Shakur Y.A., Garriguet D., Corey P., O'Connor D.L. Folic acid fortification above mandated levels results in a low prevalence of folate inadequacy among Canadians // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 92(4). P. 818–825.
10. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), 2009. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to folate and blood formation (ID 79), homocysteine metabolism (ID 80), energy-yielding metabolism (ID 90), function of the immune system (ID 91), function of blood vessels (ID 94, 175, 192), cell division (ID 193), and maternal tissue growth during pregnancy (ID 2882) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 on request from the European Commission // EFSA Journal. Vol. 7(9).1213, 22 pp.
11. van Rooij I.A., Ocke M.C. Periconceptional folate intake by supplement and food reduces the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate // Prev. Med. 2004. Vol. 39(4). P. 689–694.
12. Moore L.L., Bradlee M.L., Singer M.R. et al. Folate intake and the risk of neural tube defects: an estimation of dose-response // Epidemiol. 2003. Vol. 14(2). P.200–205.
13. Bower C., Stanley F.J. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia // Med. J. Aust. 1989. Vol. 150(11). P. 613–619.
14. Colapinto C.K., O'Connor D.L., Dubois L., Tremblay M.S. Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2012. Vol. 37(2). P. 284–292.
15. Kondo A., Asada Y., Shibata K. et al. Dietary folate intakes and effects of folic acid supplementation on folate concentrations among Japanese pregnant women // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. Vol. 37(4). P. 331–336.
16. Bailey L.B. New standard for dietary folate intake in pregnant women // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71(Suppl. 5). 1304S–1307S.
17. Pietrzik K., Lamers Y., Bramswig S. Calculation of red blood cell folate steady state conditions and elimination kinetics after daily supplementation with various folate forms and doses in women of childbearing age // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86(5). P. 1414–1419.
18. Hursthouse N.A., Gray A.R. Folate status of reproductive age women and neural tube defect risk: the effect of long-term folic acid supplementation at doses of 140 microg and 400 microg per day // Nutrients. 2011. Vol. 3(1). P. 49–62.
19. Bradbury K.E., Williams S.M., Green T.J. Differences in erythrocyte folate concentrations in older adults reached steady-state within one year in a two-year, controlled, 1 mg/d folate supplementation trial // J. Nutr. 2012.Vol.142(9). P.1633–1637.
20. Bramswig S., Prinz-Langenohl R. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009. Vol. 79(2). P.61–70.
21. Hung J., Yang T.L. Additional food folate derived exclusively from natural sources improves folate status in young women with the MTHFR 677 CC or TT genotype // J. Nutr. Biochem. 2006. Vol.17(11). P. 728–734.
22. Hao L., Yang Q.H., Li Z., Bailey L.B. Folate status and homocysteine response to folic acid doses and withdrawal among young Chinese women in a large-scale randomized double-blind trial // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88(2). P. 448–457.
23. Mackey A.D., Picciano M.F. Maternal folate status during extended lactation and the effect of supplemental folic acid // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69(2). P. 285–292.
24. Winkels R.M., Brouwer I.A., Verhoef P. et al. Gender and body size affect the response of erythrocyte folate to folic acid treatment // J. Nutr. 2008. Vol. 138(8). P.1456–1461.
25. Mojtabai R. Body mass index and serum folate in childbearing age women // Eur. J. Epidemiol. 2004. Vol.19(11). P.1029–1036.
26. Navarrete-Munoz E.M., Gimenez Monzo D. Folic acid intake from diet and supplements in a population of pregnant women in Valencia, Spain // Med. Clin. (Barc). 2010. Vol. 135(14). P. 637–643 doi.
27. Bower C., Miller M., Payne J., Serna P. Promotion of folate for the prevention of neural tube defects: who benefits? // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2005. Vol.19(6). P. 435–444.
28. Schwarz E.B., Sobota M., Gonzales R., Gerbert B. Computerized counseling for folate knowledge and use: a randomized controlled trial // Am. J. Prev. Med. 2008.Vol. 35(6). P. 568–571 doi.
29. Sweeney M.R., McPartlin J. Postprandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread // Br. J. Nutr. 2006. Vol. 95(1). P. 145–151.
30. Quinlivan E.P., Gregory J.F. 3rd. Effect of food fortification on folic acid intake in the United States // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77(1). P. 221–225.
31. Pfeiffer C.M. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988-2010 // J. Nutr. 2012. Vol. 142(5). P. 886–893.
32. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. Клиническая и молекулярная фармакология фолиевой кислоты. Фолаты для беременных – все точки над "i" // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2010. Т. 3. № 1. С. 38.
33.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. NY, USA: Nova Biomedical Books, 2007.
34. Громова О.А., Торшин И.Ю.Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой. М.: МНЦМО, 2013. 764 с.
35. Venn B.J., Mann J.I., Williams S.M. Dietary counseling to increase natural folate intake: a randomized, placebo-controlled trial in free-living subjects to assess effects on serum folate and plasma total homocysteine // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76(4). P. 758–765.
36. Tighe P., Ward M., McNulty H. et al. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 93(1). P. 11–18 doi.
37. Anderson C.A., Jee S.H., Charleston J. et al. Effects of folic acid supplementation on serum folate and plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response trial // Am. J. Epidemiol. 2010. Vol. 172(8). P. 932–941.
38. van Oort F.V., Melse-Boonstra A., Brouwer I.A. et al. Folic acid and reduction of plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response study // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77(5). P. 1318–1323.
39. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82(4). P. 806–812.
40. Abratte C.M., Wang W., Li R. et al. Folate intake and the MTHFR C677T genotype influence choline status in young Mexican American women // J. Nutr. Biochem. 2008. Vol. 19(3). P. 158–165.
41. Melse-Boonstra A., Holm P.I. Betaine concentration as a determinant of fasting total homocysteine concentrations and the effect of folic acid supplementation on betaine concentrations // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81(6). P. 1378–1382.
42. Chiuve S.E., Giovannucci E.L., Hankinson S.E. The association between betaine and choline intakes and the plasma concentrations of homocysteine in women // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86(4). P.1073–1081.
43. Lajous M., Romieu I., Sabia S. et al. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women // Cancer. Causes Control. 2006. Vol.17(9). P. 1209–1213.
44. Kim D.H., Smith-Warner S.A., Spiegelman D. et al. Pooled analyses of 13 prospective cohort studies on folate intake and colon cancer // Cancer. Causes. Control. 2010. Vol. 21(11). P. 1919–1930.
45. Durga J., Verhoef P., Anteunis L.J. et al. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146(1). P. 1–9.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak