В Узбекистане гнойно-септические осложнения в акушерстве также не имеют тенденции к снижению. Кроме того, ожидается значительное увеличение числа беременных с риском развития сепсиса в следующем десятилетии в связи с развитием инвазивных медицинских технологий, бесконтрольным применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, увеличением количества микробов, устойчивых к антибактериальным и антисептическим препаратам. Учитывая роль вирусных инфекций в патогенезе сепсиса, в ближайшее время следует ожидать увеличения частоты заболеваний среди детей, беременных, пожилых больных. В связи с этим в Республике разработаны Национальные руководства по рекомендациям ВОЗ по профилактике и лечению ГВЗ. Это протоколы антибактериальной профилактики ГВЗ при преждевременных родах, дородовом излитии околоплодных вод, ведения инфекции мочевых путей, диагностики септических осложнений в акушерстве и соблюдения правил асептики и антисептики в родах и послеродовом периоде.
Среди причин роста числа ГВЗ хронические инфекции органов гениталий различной этиологии и степени выраженности, хронические экстрагенитальные инфекции у женщин, которые зачастую сопровождаются вторичным иммунодефицитом. В этой связи актуальным в комплексном лечении ГВЗ является использование иммуномодулирующей терапии.
ГВЗ сопровождаются разнообразием клинических проявлений; симптомы включают лихорадку, интоксикацию или синдром системной воспалительной реакции (ССВР), местные симптомы со стороны матки (нарушение сокращения матки после родов) или симптомы вовлечения других органов гениталий и малого таза, вплоть до развития генерализованных форм (сепсиса).
Целью настоящего исследования было оценить эффективность иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии при послеродовых ГВЗ. Проведенное исследование эффективности препарата Галавит у пациенток с ГВЗ в послеродовом периоде позволило обосновать его применение в реальной клинической практике.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 60 женщин, поступивших в родильные комплексы № 2 г. Ташкента и Ташкентской области (Узбекистан); возраст от 18 до 29 лет (средний 25±0,8 лет). Из них первородящими были 29 человек, повторнородящими – 31 пациентка. У 13 из 60 женщин были преждевременные роды на сроке 32–36 нед., у остальных роды были срочными. С ранним излитием околоплодных вод в стационар поступили 29 беременных, безводный период при этом составил от 11 до 24 ч.
Течение настоящей беременности осложнилось инфекцией мочеполового тракта (цистит, пиелонефрит) у 12 (20,7%) женщин, причем рецидивное течение было отмечено у 14 (15,6%) пациенток.
Продолжительность родов в среднем составила 10,9±1,1 ч. Послеродовый период осложнился кровотечениями, причинами которых были дефект последа у 13 (68,4%), гипотония матки – у 6 (10,5%), разрывы мягких тканей 2–3 степени – у 11 (21%) пациенток.
Всему обследованному контингенту проводили цитологическое и бактериологическое исследования с определением чувствительности к антибиотикам, общий анализ крови, подсчет ЛИИ (лейкоцитарный индекс интоксикации, формула [С+2П+3Ю+4ми]х[Пл-1])[Мо+ Ли]х[э+1), в норме ЛИИ=1), определение прокальцитонина иммунохромотографическим методом. Все 60 пациенток были тестированы на TORCH-инфекцию методом ИФА сыворотки крови; были выявлены: хроническая форма инфекции ЦМВ и ВПГ – у 43 (39,6%), уреаплазма – у 7 (12%), хламидии – у 18,9%, гарднерелла – у 15,5%, смешанные инфекции – у 13,2% больных. Результаты бактериологических исследований выделений цервикального канала и мочи свидетельствуют о разнообразии возбудителей: E. coli – 67,9% Proteus – 4,8%, St. Epidermidis – 5,5%, St. Aureus – 14,5%, Chlamydia trachomatis – 8,1%.
С целью профилактики ГВЗ в соответствии с Национальными протоколами ведения применялись антибиотики (ампициллин по 2 г × 4 р./сут. либо цефазолин по 1 г × 4 р./сут. либо эритромицин по 250 000–500 000 Ед × 4 р./сут. до окончания родов); в последующем вопрос о продолжении введения антибиотиков решался индивидуально.
Исходя из данных анамнеза, лабораторных исследований, клинических проявлений ССВР, нами был разработан протокол ведения родильниц в послеродовом периоде с диагнозом ССВР и патологическим изменением в матке, где было предусмотрено эмпирическое введение антибиотиков (азитромицин, цефалоспорины, метронидазол), противовирусных средств, инфузионная терапия, витамины. У половины пациенток (30 человек – основная группа) дополнительно назначался иммуномодулятор с противовоспалительным эффектом Галавит. Применялись следующие схемы терапии препаратом Галавит: в форме ректальных суппозиториев по 1 свече 1 р./сут. или в форме инъекций по 100 мг в/м в течение 5–10 дней, далее переходили на таблетированную форму по 2 таб. × 2 р./сут. с интервалом в 48 ч, в течение 3 нед. Во время применения Галавита пациентки временно прекращали грудное вскармливание, хотя исследования ряда авторов свидетельствуют об отсутствии тератогенного и эмбриотоксического действия препарата [3, 4, 13]. В группе контроля применялась антибактериальная и симптоматическая терапия без Галавита.
Антибактериальные препараты были в основном цефалоспоринового ряда: цефтриаксон (32 чел.), цефазолин (19 чел.), метронидазол (21 чел); кратность и дозы препаратов были идентичны в обеих группах. Назначение ацикловира (200–400 мг/сут.) потребовалось у 25 женщин по результатам анализов ИФА на TORCH-инфекцию.
Результаты исследований в основной группе сравнивали с данными, полученными при лечении больных контрольной группы. Эффективность лечения оценивали по динамике клинических симптомов, иммунологических показателей, УЗИ-данных матки. Критериями улучшения УЗИ-показателей явились: уменьшение переднезаднего размера матки, уменьшение гипоэхогенности матки, сужение ее полости (в случаях ее расширения из-за анэхогенного содержимого) и четкая граница между полостью матки и миометрием при вагинальных родах; у перенесших операцию кесарево сечение: исчезновение гиперэхогенных образований в области лигатур, уменьшение линейных гиперэхогенных образований, свидетельствующих об устранении фибриновых наложений, резкое уменьшение или исчезновение локальной эхогенности в области швов [8, 9].
Пациентки находились под наблюдением в течение 3 нед. после выписки из стационара для контроля титров специфических антител к TORCH-инфекциям, в основном к ЦМВ и ВПГ в сыворотке крови.
Результаты и обсуждение
Общее состояние родильниц оценивалось как тяжелое у 11 человек, средней тяжести – у 49 человек. Температура тела повышалась в диапазоне от 37,5 до 39°С, тахикардия составила в среднем 104±12 уд./мин., ЧДД – от 22 до 27 в мин. Пациентки часто становились адинамичными, эмоционально лабильными, жаловались на отсутствие аппетита, головную боль, слабость, а также на тянущие боли внизу живота. Матка превышала нормальные размеры, пальпация и движения ее были болезненными, при надавливании на дно матки усиливались выделения из половых путей, которые были вишневого цвета или гнойными с запахом.
В формуле крови наблюдался лейкоцитоз с появлением незрелых форм – от 9,9×109/л до 12,3×109/л, ЛИИ=2,3 (средний диапазон – 2,7–3,5, в тяжелых случаях повышался до 6). Показатели прокальцитонина составили от 0,5–2,0 нг/мл при средней тяжести ГВЗ, а при тяжелом течении ГВЗ – выше 2 нг/мл (но не превышали 10 нг/мл).
Клинически у родильниц основной группы улучшение общего состояния наступало уже после 18–24 ч в виде уменьшения проявлений интоксикации (появился аппетит, улучшалось настроение). В контрольной группе на фоне традиционной терапии эти признаки исчезали с опозданием – на 28–36 ч позднее. Нормализация температуры тела у пациенток, получавших Галавит, происходила в 2 раза быстрее, чем у больных контрольной группы на фоне традиционной терапии (на 2,8±0,2 дня против 5,7±0,4 дня, р<0,001). В основной группе быстрее регрессировали острофазовые показатели крови: лейкоцитоз уменьшился в среднем до 7,5, ЛИИ – до 1–1,5, концентрация прокальцитонина – менее 0,5 нг/мл.
Положительная динамика сокращения матки к 5-му дню лечения по данным УЗИ наблюдалась у 66,7% пациенток основной группы, получавших комплексное лечение с включением Галавита, и лишь у 33,3% больных контрольной группы.
Благодаря более быстрому купированию симптомов ССВР и регрессу симптомов ГВЗ на фоне комплексной терапии с включением Галавита у пациенток основной группы удалось достичь сокращения сроков лечения и госпитализации до 14,4±0,62 дня против 17,93±0,91 дня в контрольной группе (p<0,001).
Положительная клиническая динамика у пациенток основной группы сопровождалась выраженным иммунологическим эффектом (табл. 1). На фоне комплексной терапии с включением Галавита у 96,7% больных повышалось количество зрелых Т-лимфоцитов. К концу курса лечения относительное и абсолютное число CD3+-лимфоцитов у больных основной группы было достоверно выше (р<0,001), чем у пациенток контрольной группы.
У всех пациенток основной группы относительное содержание Т-хелперов (CD4+) возрастало, и к концу лечения его средний показатель достигал 39,0±0,8% против 23,6±0,9% в контрольной группе (р<0,001). Абсолютное количество Т-хелперов увеличилось почти в 2 раза и на 12-й день лечения составило 0,80±0,04×109/л против 0,42±0,02×109/л в группе без применения Галавита (р<0,001).
У больных основной группы к концу лечения достоверно увеличивалось абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, а в контрольной группе, наоборот, уменьшался показатель как относительного, так и абсолютного значения этих клеток (табл. 1), что согласуется с данными ряда авторов [1, 4, 7].
После проведенной иммунокоррекции препаратом Галавит у всех пациенток основной группы наблюдалась нормализация иммунорегуляторного индекса: к концу лечения он был достоверно выше, чем в контрольной группе больных (р<0,01) (табл. 1).
У больных основной группы достоверно увеличивалось абсолютное количество натуральных киллеров: к концу курса уровень CD16+ составил 0,39±0,03×109/л против 0,32±0,01×109/л в контрольной группе (р<0,05).
Весьма примечательно, что положительная динамика клеточного иммунитета у 96,7% родильниц основной группы сопровождалась повышением плотности к IL-2, а к 7-му дню лечения среднее значение этого показателя составило 8,2±1,3% (в контрольной группе – 4,2±0,5%) (р<0,01). При стандартном лечении содержание CD25+ оставалось без изменения (табл. 1).
Комплексная терапия с включением Галавита приводила к восстановлению ранее сниженных показателей Т-системы иммунитета: число Т-лимфоцитов повысилось на 29,2% и достигло показателя здоровых лиц, уровень Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов увеличились соответственно на 34% и 8,2% с параллельным повышением иммунорегуляторного индекса на 19,4%. Особо демонстративно увеличение плотности рецепторов к IL-2. Этот показатель возрос на 100%, превысив значение в группе здоровых.
У пациенток основной группы наблюдалась положительная динамика показателей не только клеточного, но и гуморального иммунитета. Достоверно уменьшилось исходно повышенное содержание В-лимфоцитов и снизились уровни IgM и ЦИК (табл. 1). Наряду с этим отмечалось снижение уровней IgG и IgA. У пациенток, не получавших Галавит, положительная динамика наблюдалась со стороны меньшего числа показателей (уровень ЦИК и IgA), при этом она была менее выраженной, что совпадало с данными ряда исследователей [2, 3, 9, 10]. Кроме того, у родильниц контрольной группы отмечено достоверное увеличение уровня IgG. В основной группе фагоцитарная активность нейтрофилов под влиянием лечения не изменялась, в то время как в контрольной группе наблюдалось достоверное повышение фагоцитарного индекса (табл. 1).
Таким образом, комплексная терапия с включением Галавита приводила к нормализации основных количественных и функциональных параметров Т-клеточного иммунитета. Параллельно снижалась активность гуморальной системы иммунитета. В отличие от этого, у больных контрольной группы происходило усугубление Т-клеточной депрессии, повышались фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень IgG. По-видимому, недостаточность антиинфекционной защиты против возбудителей, циркулирующих в крови, связанной с ослаблением Т-клеточного иммунитета, приводит к персистенции инфекции в организме пациентов, а в иммунной системе – к сохранению активности фагоцитоза и гуморального иммунитета в форме усиленной продукции антител IgG.
Л.И. Винницкий и соавт. (2002) и другие исследователи [4, 10, 13], используя Галавит в комплексной терапии больных распространенным перитонитом, также продемонстрировали его влияние на нормализацию CD3+, CD4+, СВ8+-лимфоцитов в сторону увеличения.
Повторные госпитализации в гинекологическое отделение по поводу гематометры или субинволюции матки с ГВЗ и признаками ССВР имели место у 8 (26,7%) больных, не получавших Галавит, и у 1 пациентки (3,3%), получавшей Галавит. При повторной госпитализации проводили повторную комплексную терапию, из 9 женщин у 5 проведено выскабливание полости матки с целью опорожнения ее содержимого (в основном остатки фибриновых сгустков и частицы плацентарной ткани) в соответствии с Национальным протоколом.
У 28 (93,3%) обследуемых по истечении 3 нед. после лечения Галавитом отсутствовали специфические антитела в сыворотке крови, в то время как в контрольной группе у 12 (40%) больных определялись антитела IgG к изучаемым микроорганизмам в диагностических титрах. Полученные данные можно объяснить тем, что терапия иммуномодулятором Галавитом, восстанавливая исходно угнетенное клеточное звено иммунитета, в комбинации с антимикробными препаратами приводит к элиминации возбудителя заболевания, уменьшению частоты возникновения рецидивов ГВЗ и случаев хронизации инфекционного процесса; эти данные перекликаются с данными ряда исследователей. Традиционная терапия (без Галавита), напротив, усугубляет недостаточность Т-клеточного иммунитета, что способствует более длительной персистенции и репродукции возбудителя, часто с развитием рецидивов. Лабораторным подтверждением персистенции инфекции у больных с ГВЗ, не получавших иммунотерапию, является сохранение активности гуморального иммунитета (повышение уровня общего IgG, обнаружение специфических антител IgG) и фагоцитоза [5, 6].
Таким образом, включение Галавита в комплексное лечение послеродовых ГВЗ бактериального и вирусного происхождения демонстрирует четкий иммунологический эффект. Последний сочетается с более выраженным клиническим эффектом, проявляющимся сокращением сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии в среднем на 3–5 койко/дней, уменьшением проявлений интоксикационных симптомов и полиорганных нарушений уже через 18–24 ч после начала лечения, сокращением лихорадочного периода в 2,5 раза, четкой положительной УЗИ-динамикой за инволюцией матки уже на 2–3 сут. лечения у 86,7% больных; значительным уменьшением вероятности развития рецидивов и хронизации инфекционного процесса.
Заключение
Для родильниц с вирусной в сочетании с бактериальной инфекцией характерна депрессия Т-клеточного звена иммунитета со снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а также компенсаторная активация гуморального звена иммунитета с увеличением количества В-лимфоцитов, уровней IgM и ЦИК. На фоне традиционной терапии происходит усугубление Т-клеточной депрессии, что создает условия для персистенции возбудителя и повышает вероятность развития рецидивов и хронизации процесса [6, 8, 10, 13]. Включение Галавита в комплексное лечение больных с ГВЗ смешанной вирусной и бактериальной этиологии в послеродовом периоде приводит к повышению исходно сниженных показателей клеточного звена иммунитета, стабилизации гуморального иммунитета, сокращению длительности клинических симптомов и сроков лечения, уменьшению вероятности развития рецидивов ГВЗ и хронизации процесса; эти данные перекликаются с исследованиями ряда авторов, которые также применяли Галавит в качестве иммуномодулятора и противовоспалительного средства.
А.Е. Шульженко и соавт. [14] продемонстрировали положительное влияние Галавита на течение герпес-вирусной инфекции, при этом сокращалась длительность рецидивов и уменьшалась в 2 раза их частота в отдаленном периоде. Иммунокорригирующее действие проявлялось увеличением содержания СО4+-лимфоцитов и ЕКК, активирующих систему интерферона, что совпадало с нашими данными, где клинико-иммунологический эффект свидетельствует о целесообразности применения Галавита в комплексной терапии больных с послеродовыми ГВЗ при смешанных вирусных и бактериальных инфекциях [2, 4, 5].
Литература
1. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1995. 282 с.
2. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Инвияева Е.В. Галавит в лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных. IX Рос. национ. конгресс «Человек и лекарство»: тез. Докладов. М., 2002. С. 84.
3. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. М., 2002.
4. Машилов В.П. Исследование терапевтической активности галавита в клиническом отделе ЦНИИ эпидемиологии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. Т. 127, прил. № 2. С. 14–15.
5. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вестник перинатол. и педиатрии. 1999. № 6. С. 10–16.
6. Современные принципы лечения сепсиса и гнойно-септических заболеваний / Под ред. М.Р. Рокицкого // Метод. рекомендации. Казань: "Тан-Заря", 1996. 16 с.
7. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии // Межведомственный научный совет по внутрибольничным инфекциям при РАМН и МЗРФ. Информационное письмо. 1998. 8 с.
8. Стрижова Н.В., Кутеко А.Н., Гавриленко A.C. Сходство и различие субинволюции матки и послеродового эндометрита // Акушерство и гинекология. 2005. № 1. С. 30–34.
9. Сурсяков Б.А., Панина О.Б., Олешкевич JI.H. Физиологическое течение пуэрперия: эхографические и допплерометрические критерии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. № 6. С. 32–37.
10. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1997. 224 с.
11. Тимошенко Л.В., Вдовиченко Ю.П. Роль иммунной системы в патогенезе и лечении гнойно-воспалительных заболеваний после операции кесарево сечение // Акушерство и гинекология. 1990. № 11. С. 9–11.
12. Тимошенкова C.B., Суслопаров Л.А., Рындин В.А. и др. Об инфицировании последа при преждевременных родах.// Журнал акушерства и женских болезней. 1999. Т.18, № 2. С. 54–57.
13. Турьянов М.Х. Испытания галавита в лечении больных с кишечной инфекцией на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования. Там же. С. 9–10.
14. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Галавит в терапии хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. Новые лек. средства. 2003. № 3. С. 23–27.
