Эффективность иммуномодулятора Галавита в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 24.01.2013 стр. 31
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Эффективность иммуномодулятора Галавита в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза // РМЖ. 2013. №1. С. 31

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин представляют собой сложную и недостаточно изученную проблему с серьезными медицинскими и социально–экономическими последствиями во всем мире [1]. В России пациентки с ВЗОМТ составляют 60–65% среди амбулаторных и до 30% – среди стационарных гинекологических больных [2,3]. Данные заболевания возникают преимущественно в молодом репродуктивном возрасте, характеризуются длительным затяжным течением, приводят к развитию стойкого болевого синдрома, расстройствам менструального цикла, нарушениям репродуктивной и сексуальной функций. Исходом ВЗОМТ нередко являются бесплодие, различная патология беременности, а также развитие инвалидности больных [1,3].

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин представляют собой сложную и недостаточно изученную проблему с серьезными медицинскими и социально–экономическими последствиями во всем мире [1]. В России пациентки с ВЗОМТ составляют 60–65% среди амбулаторных и до 30% – среди стационарных гинекологических больных [2,3]. Данные заболевания возникают преимущественно в молодом репродуктивном возрасте, характеризуются длительным затяжным течением, приводят к развитию стойкого болевого синдрома, расстройствам менструального цикла, нарушениям репродуктивной и сексуальной функций. Исходом ВЗОМТ нередко являются бесплодие, различная патология беременности, а также развитие инвалидности больных [1,3].
В настоящее время ВЗОМТ носят смешанный, полимикробный характер. Главенствующую роль в формировании ВЗОМТ играют инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Как правило, эти инфекции многообразны по этиологии, но абсолютными патогенами являются хламидии и другие атипичные внутриклеточные возбудители (микоплазмы, уреаплазмы), которые зачастую ассоциированы с условно–патогенными возбудителями (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка), а также с вирусами [1,3,4].
Важную роль в патогенезе воспалительных процессов в гениталиях играет иммунная система. Она неизбежно вовлекается в ответ на патогенный агент, а при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях возникает состояние вторичного иммунодефицита. У пациенток с хроническими ВЗОМТ значительные изменения претерпевает состояние гуморального и клеточного иммунитета: угнетение Т–зависимых иммунных реакций, селективная недостаточность количества В–клеток, дисбаланс иммуноглобулинов, торможение поглотительной и метаболической активности фагоцитов [5,6]. При истощении резервных возможностей иммунной системы возникает ее тотальная недостаточность, что во многом определяет течение и исход заболевания. В результате иммунных нарушений снижается эффективность этиотропной терапии, происходит трансформация известных этиопатогенов.
Учитывая современные тенденции и рост числа больных, страдающих ВЗОМТ, необходима систематизация знаний по вопросам иммунной реабилитации в комплексной терапии [6,7]. В схемы современной комбинированной терапии ВЗОМТ, особенно при хроническом течении, включается иммуномодулирующая терапия. Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Основными требованиями для иммуномодулирующих препаратов являются наличие иммуномодулирующего действия, клинически доказанная высокая эффективность, безопасность, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов [3].
Иммуномодуляторы представляют собой наиболее многочисленную группу лекарственных препаратов различного происхождения и химической природы [8]. К таким лекарственным средствам относится препарат Галавит® (ЗАО «Медикор», Россия) – синтетический иммуномодулятор с дополнительным противовоспалительным действием, который применяется в клинической практике с 1997 г. Механизм действия препарата связан с его способностью воздействовать на функционально–метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров). Кроме этого, Галавит® нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН–α и ИФН–γ). При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолеи–α (ТНФ–α), интерлейкинов (ИЛ–1,6), активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, уровень оксидантного стресса и выраженность интоксикации. Галавит® стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Галавит® доказал свою эффективность в лечении и профилактике различных инфекций бактериальной и вирусной этиологии.
Эффективность Галавита® в лечении ВЗОМТ хламидийной этиологии
Лидирующее место среди ИППП занимает хламидийная инфекция репродуктивной системы. Иммунный ответ при хламидийной инфекции носит преимущественно Т1–хелперный характер. Продуктами активации данного звена являются провоспалительные цитокины, главным образом ИЛ–1, вырабатываемый активированными макрофагами (истинный Т–клеточный индуктор), и TНФ–α. Наряду с активацией Т1–хелперного звена и выработкой большого количества цитокинов в макрофагах выбрасываемые при этом свободные радикалы не повреждают устойчивую стенку хламидийной клетки и не обеспечивают бактерицидного действия, при этом активные формы кислорода приводят к активации перекисного окисления липидов и повреждению мембран клеток, формируя порочный круг хламидийного инфицирования, постоянное поддержание воспалительного процесса и стимуляцию аутоиммунных реакций [4].
Для изучения характера иммунологических нарушений при хламидийной инфекции было обследовано 237 пациенток репродуктивного возраста с хроническими ВЗОМТ длительностью более 1–го года [9]. У 97 (40,9%) больных превалировали синдромы тазовых и суставных болей, у 54 (22,8%) – дизурические расстройства и у 78 (32,9%) – нарушения менструальной функции. С помощью ПЦР–исследования влагалищного содержимого хламидиоз был диагностирован лишь у 56 (28,3%) пациенток, а у 181 (72,7%) выявлен позитивный серостатус (антитела к Ch. trachomatis); кроме того, у 119 (59,2%) больных Ch. trachomatis сочеталась с Tr. vaginalis. Всем женщинам проводили этиотропную антибактериальную терапию, исходя из результатов идентификации ассоциаций возбудителей (в большинстве случаев левофлоксацин), а также включались нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид и др.).
До начала лечения всем больным были проведены исследования иммунного статуса, по результатам которого выделили 2 группы: с наличием значимых (достоверных) нарушений цитокиновой системы (1–ая группа, 169 больных) и без изменений (2–ая группа, 68 больных). В 1–й группе для коррекции иммунного статуса в комплексную терапию был добавлен иммуномодулятор Галавит® по схеме: в течение 5 дней по 100 мг внутримышечно 1 раз в сут., затем по 100 мг через каждые 72 ч (курс составил 20 инъекций). Во 2–й группе (группе сравнения) проводилась только антибактериальная терапия.
Через 1,5 мес. после окончания курса лечения на фоне клинического улучшения и контроля эрадикации возбудителя проводился мониторинг содержания исследуемых провоспалительных цитокинов в обследуемых группах (табл. 1) [9]. У пациенток 1–й группы наблюдалось достоверное снижение содержания цитокинов ИЛ–1, ТНФ–α, ИЛ–6 и ИНФ–γ, тогда как во 2–й группе уровни ИЛ–1 и ТНФ–α достоверно не изменились и имели только тенденцию к снижению, а содержание ИНФ–γ достоверно увеличилось. Исследование изменений показателей клеточного иммунитета у пациенток 1–й группы выявило достоверное повышение общего числа Т–лимфоцитов (CD3+) и снижение количества Т–супрессоров (CD8+); содержание Т–хелперов (CD4+) имело тенденцию к повышению и незначительно снизился уровень натуральных киллеров (CD16+). В то же время во 2–й группе иммунные показатели не изменились.
При исследовании показателей овариальной функции сывороточного содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), предовуляторного подъема эстрадиола (Е2), уровня ингибина В (ИВ) у пациенток обеих групп после проведения комплексной противовоспалительной терапии отмечалось повышение содержания Е2, ИВ (табл. 2) [9]. Вместе с тем, для оценки степени риска развития воспалительного поражения яичников В.Н. Серов и соавт. предложили использовать расчетный коэффициент, основанный на степени повышения провоспалительных цитокинов: ИЛ–1+ТНФ–α/Е2 (табл. 2). Путем эмпирических наблюдений, проведенных у женщин с хламидиозом разной длительности, авторы установили, что степень риска заболевания яичников коррелирует с возрастанием указанного коэффициента: для женщин с низким риском развития воспалительного поражения яичников его величина не превышала 10, у женщин со средней степенью риска – составляла более 15–20.
Выявленные эффекты Галавита® при лечении хламидийной инфекции репродуктивной системы у женщин связаны с его способностью воздействовать на функционально–метаболическую активность макрофагов, ингибируя избыточный синтез ТНФ–α, ИЛ–1 и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации и уровень аутоагрессии. Стабилизация данных иммунологических показателей определяла благоприятный клинический эффект у 119 (74,9%) пациенток: снижение интенсивности тазовых болей, дизурических расстройств, восстановление овулярного менструального цикла.
В другом исследовании изучалась эффективность комбинированной терапии с применением иммуномодулятора Галавит® у 45 больных репродуктивного возраста (от 17 до 38 лет) с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки на фоне ИППП [10]. При обследовании у них была выявлена следующая частота возбудителей трансмиссивных инфекций в различных комбинациях: Ch. trachomatis – 9%, Candida albicans – 23%, Ureaplasma urealiticum – 15%, Hepres simplex virus – 66%, Cytomegalia virus hominis – 9%, Human papillomavirus – 5%, Toxoplasma Gondii –3%.
В острой фазе воспаления придатков матки у 18 (40%) больных обнаружено снижение активности клеточного звена иммунитета в виде повышения иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+=2,63±0,53) у 10 (22,2%) женщин за счет снижения количества цитотоксических Т–лимфоцитов (CD8+) и его снижения у 8 (17,7%) женщин (1,43±0,16) за счет снижения популяций Т–клеток (CD4+ и CD8+). У пациенток со сниженным количеством цитотоксических лимфоцитов (CD8+) наблюдалось снижение уровня NК–клеток (CD16+) (6,35±2,4%) и угнетение фагоцитоза (55,5±9,3) (в норме – 10–17% NK–клеток и 70–80% клеток, способных образовывать фагосому). Выявленное снижение иммунорегуляторного и фагоцитарного индекса, а также общего количества и процентного соотношения цитотоксических клеток в острой фазе воспаления у всех обследуемых независимо от фазы менструального цикла указывало на ослабление противовирусного иммунитета и персистирующую вирусную инфекцию. Высокие показатели циркулирующих иммунных комплексов, снижение бактерицидности нейтрофилов явились обоснованием для проведения иммунокоррекции. Исследование цитокинового статуса показало повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ–1,6,8, ТНФ–α) как в сыворотке крови, так и в эндометрии и аспирате из полости матки, что свидетельствовало о развитии воспалительного процесса, а также стойкое снижение продукции клетками крови ИФН–α и ИФН–γ. У женщин выявлялись также нарушения гуморального иммунитета, проявляющиеся увеличением уровня сывороточного IgA и повышением титров IgG. Все выявленные нарушения свидетельствуют о наличии иммунодефицита.
Всем пациенткам проводилась комплексная терапия, включающая антимикробные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты; у 29 женщин (основная группа) был добавлен иммуномодулятор Галавит® по 100 мг внутримышечно в течение 10–15 сут.; остальные больные составили группу контроля.
Через 1 мес. после терапии Галавитом® у 22 (75,8%) больных уровень лейкоцитарного ИФН–α достиг нижней границы нормы, а показатель ИФН–γ стабилизировался в 65%, восстановилось общее количество цитотоксических Т–лимфоцитов (CD8+), отмечены активация нейтрофилов, усиление фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа микробных тел, а также уровня активированных Т–лимфоцитов. Дисбаланс иммунорегуляторного индекса нормализовался в 14 (48,3%) случаях. Восстановление абсолютных и относительных показателей В–лимфоцитов было выявлено у 11 (37,9%) женщин. В цитокиновом статусе отмечалось преобладание уровней противовоспалительных цитокинов крови (ИЛ–4,10) и снижение продукции провоспалительных цитокинов, что коррелировало со снижением титров IgG и исчезновением клинических проявлений воспалительного процесса.
В контрольной группе женщин, у которых не проводилась иммунокорригирующая терапия, динамика иммунных нарушений была слабовыраженной: оставался без динамики абсолютный показатель фагоцитоза (фагоцитарный индекс микробных тел), не наблюдалось снижения уровня сывороточных иммуноглобулинов, а интерфероновый статус оставался на прежнем уровне.
Таким образом, изучение всех звеньев иммунной системы на фоне хламидийной инфекции позволяет определить степень противовоспалительной, противовирусной, антипролиферативной активности эндогенных цитокинов, процессы их взаимодействия с другими иммунокомпетентными клетками, а также прогнозировать течение и исход острых и хронических ВЗОМТ. В ходе исследований доказана высокая клиническая эффективность препарата Галавит®, обладающего противовоспалительным, иммуномодулирующим действием, направленным на восстановление основных звеньев иммунитета и ускорение купирования воспаления.
Эффективность Галавита®
в лечении урогенитального
трихомониаза у женщин
Еще одной частой причиной ВЗОМТ является урогенитальный трихомониаз, который встречается в 2–4 раза чаще, чем хламидиоз. Исследования последних 20 лет показали, что трихомонадная инвазия у женщин предрасполагает к развитию опухолей шейки матки, ВЗОМТ и, следовательно, может быть причиной вторичного бесплодия. Трихомониаз является причиной развития осложнений во время беременности, таких как нарушения в формировании плаценты, предрасположенность к повреждениям околоплодных оболочек, преждевременным родам и невынашиванию. Более того, трихомониаз увеличивает риск заражения ВИЧ в связи с тем, что в очаге воспаления наблюдается скопление ВИЧ–чувствительных Т–лимфоцитов [11]; трихомонады могут быть переносчиками вирусов (вируса простого герпеса, вируса папилломы человека, цитомегаловируса). Исследования последних лет позволили установить у влагалищных трихомонад уникальную систему обороны от защитных факторов организма хозяина: выделение комплекса ферментов (нейраминидаза, гиалуронидаза и др.), которые представляют собой факторы агрессии к тканевым структурам хозяина и средства защиты от иммунных реакций (например, подавление активности системы комплемента, разрушение иммуноглобулинов сыворотки, снижение титра лизоцима); секреция высокоиммуногенных растворимых антигенов, способных нейтрализовать антитела и цитотоксические лимфоциты, феномен «антигенной мимикрии», обусловленной тем, что сорбированные на поверхности возбудителя белки плазмы препятствуют специфическому фагоцитарному киллингу простейших [12]. Данные иммунологического обследования больных свидетельствуют о негативном влиянии T. vaginalis и на состояние местной иммунологической реактивности мочеполовых органов. Длительное течение урогенитального трихомониаза сопровождается угнетением Т–клеточного звена, дисглобулинемией, дисбалансом иммунорегуляторного индекса, угнетением фагоцитарной активности лейкоцитов [12].
Сложность и неоднозначность патогенеза трихомонадной инфекции диктует необходимость введения в лечебные схемы, наряду с этиотропными антибактериальными средствами, препаратов, оптимизирующих иммунный ответ больного. Тем более что в настоящее время, по данным различных авторов, при использовании в терапии этой инфекции производных нитроимидазола рецидивы составляют 20–40%.
Изучение эффективности препарата Галавит® в комплексной терапии хронического трихомониаза было проведено у 60 женщин в возрасте от 22 до 35 лет с длительностью течения заболевания от 8 мес. до 4 лет [13]. Диагностика трихомониаза проводилась на основании микроскопического, культурального исследования, а также в сложных диагностических случаях – методом ПЦР. У всех больных перед началом лечения определялась чувствительность влагалищных трихомонад к антипротозойным средствам. Контрольные исследования осуществлялись не ранее чем через 14 дней после окончания основного курса этиотропной терапии, затем в течение двух менструальных циклов. Основное лечение включало: назначение антипротозойных препаратов (с учетом чувствительности к ним), протеолитические ферменты, местное лечение. У 30 человек (1–я группа) дополнительно за 5 дней до начала антибактериальной терапии применяли Галавит® в форме ректальных свечей по следующей схеме: в 1–й день – по 1 свече дважды с интервалом в 12 ч, затем – однократно на ночь по 1 свече через день до окончания основного курса лечения. 2–ю группу составили 30 человек, которым назначали Тималин по 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней. Критерием эффективности лечения служило стойкое исчезновение влагалищных трихомонад из половых путей пациента, которое подтверждается при микроскопии, культуральным методом и ПЦР.
Показано, что в 1–й группе при первом контрольном исследовании через 14 дней после окончания курса лечения эрадикация возбудителя составила 100%. При втором контрольном микроскопическом исследовании у 3 (10%) больных был отмечен рецидив заболевания; однако при третьем контрольном исследовании ни в одном случае трихомонады не выделялись. Во 2–й группе при первом контрольном исследовании микроорганизм был снова выделен у 2 (6,7%) пациенток, при втором – у 5 (16,6%), при третьем – у 3 (10%) больных. Таким образом, в этой группе у 10 (33,3%) больных отмечено рецидивирование инфекции, несмотря на тщательно подобранные средства этиотропной терапии.
Полученные результаты показывают, что применение иммуномодулятора Галавит® в комплексном лечении хронического урогенитального трихомониаза способствует повышению эффективности проводимой терапии вследствие стимуляции защитных иммунных реакций организма больного, усиления действия антипротозойных средств в достижении эрадикации.
Эффективность Галавита®
в лечении и реабилитации женщин
с хроническим эндометритом
Среди всего спектра внутриматочной патологии важное место занимает хронический эндометрит (ХЭ). Тенденция к увеличению частоты ХЭ в последнее десятилетие связана с широким применением инвазивных вмешательств в полости матки, воспалительными осложнениями после родов и абортов, длительным использованием ВМС, инфекциями влагалища и шейки матки, снижением иммунитета. Клиническая картина заболевания, как правило, стерта, в основном характеризуется нарушениями менструального цикла, болевым синдромом, а также осложнениями в виде бесплодия и невынашивания беременности. В этиологии ХЭ происходит эволюция микробного фактора с преобладанием ассоциаций облигатно–анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов, тропных к эндометрию, что приводит к развитию стертых форм ХЭ, значительно усложняет диагностику и снижает эффективность традиционных схем лечения [14].
Хроническое течение воспаления с персистированием инфекции в тканях эндометрия является источником постоянного антигенного раздражения и поддерживает воспалительную реакцию, а развивающиеся иммунные нарушения в организме усугубляют течение инфекционного процесса. При этом не происходит завершения заключительной фазы воспаления – регенерации, нарушается тканевый гомеостаз и формируется целый каскад вторичных повреждений в эндометрии: выраженные изменения в структуре ткани, ее рецепторном аппарате, нарушение продукции эндометриальных белков и развитие дисбаланса цитокинов, что в свою очередь нарушает синтез стероидной сульфатазы и биологическую активность эстрогенов в эндометрии. В результате в эндометрии нарушаются процессы пролиферации и циклической трансформации [14].
Исследования последних лет выявили характер изменений параметров иммунитета у пациенток с ХЭ в виде активации клеточных и гуморальных провоспалительных реакций, лимфоцитарной инфильтрации эндометрия, локального увеличения количества Т–лимфоцитов, NК–клеток, макрофагов, изменения титров IgМ, IgА, IgG. Наряду с морфологическими изменениями эндометрия выявляются нарушения иммунных реакций на локальном уровне, которые могут явиться пусковыми механизмами отторжения и гибели плодного яйца. В ряде случаев иммунологические изменения в эндометрии (лимфоцитарная инфильтрация, повышенное содержание плазматических клеток и иммуноглобулинов, изменение соотношения цитокинов Th1 и Th2–типов и др.) могут быть самостоятельной причиной бесплодия и невынашивания беременности [15,16]. В связи с этим спектр нарушений репродуктивной функции у пациенток с ХЭ варьирует от невынашивания беременности в различные сроки до бесплодия и является одной из важных причин неудачных попыток ЭКО и репродуктивных потерь при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий [17,18].
Алгоритм лечения ХЭ должен учитывать все звенья патогенеза заболевания, включая применение этиотропных препаратов с одновременной коррекцией иммунных нарушений [9]. Введение в комплекс лечения препаратов с иммуномодулирующей активностью значительно ускоряет процессы регенерации ткани, способствует устранению симптомов интоксикации, восстановлению менструальной функции.
Возможность применения препарата Галавит® в качестве иммуномодулирующей терапии при комплексном лечении ХЭ была изучена у 60 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 27,2±2,5 года) с различными нарушениями репродуктивной функции (первичное и вторичное бесплодие, невынашивание беременности) [19]. Все пациентки в момент обследования предъявляли жалобы на нарушения менструального цикла (предменструальные, межменструальные кровянистые выделения, менометрорагии), бели, периодические тянущие боли внизу живота, дисменорею и/или диспареунию. Верификацию диагноза проводили по результатам гистероскопии и диагностического выскабливания полости матки на 7–9–й день менструального цикла с последующим гистологическим, бактериологическим и вирусологическим исследованием биоптатов эндометрия. Лечение пациенток начинали сразу после подтверждения диагноза. Все пациентки методом произвольной выборки были разделены на две группы: 1 группу (основную) составили 30 женщин, которым одновременно с этиотропной антибактеральной терапией (офлоксацин, орнидазол, джозамицин) проводилась коррекция иммунных нарушений препаратом Галавит® по 100 мг внутримышечно через день (курс 15–20 инъекций), 2 группу (сравнения) – 30 пациенток, которые применяли только антибактериальные и противовоспалительные препараты. Обследование пациенток осуществляли до начала лечения и спустя 2 мес. после его окончания следующими методами: трансвагинальное Эхо–сканирование эндометрия в 1–й и 2–й фазах менструального цикла, иммунологическое обследование (определение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, уровня иммуноглобулинов).
Проведение комплексной терапии способствовало купированию клинических симптомов заболевания у всех пациенток в 1–ой группе. Через 2 мес. после окончания терапии ни одна из женщин не предъявляла жалоб на нарушения менструального цикла, боли в низу живота, дисменорею или диспареунию; объем кровопотери во время менструации у всех пациенток значительно уменьшился. При контрольном ультразвуковом исследовании только у 2 (6,6%) женщин были выявлены единичные гиперэхогенные включения в базальном слое эндометрия, в остальных случаях (93,4%) эхографическая картина эндометрия соответствовала параметрам нормы. У пациенток 2–й группы клинический эффект был выражен в меньшей степени: у 8 (26,6%) женщин сохранялись симптомы интоксикации, болевой синдром и дисменорея, что потребовало проведения повторного курса этиотропной терапии; при контрольном ультразвуковом исследовании у 7 (23%) из них определялись неоднородность эхоструктуры и единичные гиперэхогенные включения в базальном слое эндометрия.
Динамика показателей иммунитета на фоне комплексной терапии представлена в таблице 3. У пациенток 1–й группы применение Галавита® сопровождалось достоверным увеличением абсолютного числа лимфоцитов с 1,3±0,18 до 1, 7±0,17 (p<0,05), уменьшением относительного содержания CD8+ и NK–клеток (CD16+) по отношению к показателям до лечения (табл. 3). Изучение состояния гуморального иммунитета показало, что на фоне комплексной терапии с применением Галавита® в 1–й группе уровень IgG достоверно снижался, что свидетельствует об уменьшении напряжения гуморальных звеньев иммунного ответа; сывороточные уровни IgМ и IgА значимо не изменялись. После терапии во 2–й группе существенных изменений параметров общего иммунитета зарегистрировано не было: сохранялось сниженное абсолютное содержание лимфоцитов (1,54±0,09 и 1,26±0,07 соответственно), показатели гуморального иммунитета значимо не изменялись [19].
В проведенном исследовании у всех пациенток основной группы, получавших в комплексе терапии препарат Галавит®, отмечено купирование клинических симптомов заболевания и восстановление структуры эндометрия по данным эхографии, что сопровождалось нормализацией клеточных и гуморальных звеньев иммунитета. В группе сравнения у пациенток, использующих только этиотропную терапию (антибактериальные и противовоспалительные препараты), полный клинический эффект отмечен в 73,4% случаев, у 26,6% женщин симптомы сохранялись, что потребовало проведения повторных курсов терапии. При динамическом ультразвуковом контроле после проведения курса терапии у этих женщин сохранялись признаки воспалительного процесса в эндометрии.
Таким образом, результаты проведенного клинико–лабораторного исследования показали, что включение иммуномодулятора Галавита® в комплекс терапии пациенток с ХЭ существенно улучшает результаты лечения и является патогенетически обоснованным.
Лечение ХЭ представляет проблему не только с позиции эрадикации микробного агента, являющегося причиной хронического воспаления, но и восстановления функциональной активности эндометрия, что особенно актуально в репродуктивном возрасте у женщин, проходящих лечение по программе ЭКО. В настоящее время известно более 30 эндометриальных белков, влияющих на имплантацию и раннее развитие эмбриона/плода. Из них наиболее информативным и доступным для определения является альфа–2–микроглобулин фертильности (АМГФ), который рассматривают как показатель функциональной активности маточных желез. Установлена связь между уровнем АМГФ и продукцией ИЛ–6 эпителием эндометрия, это дает возможность предполагать участие данного белка в сети иммуномодулирующих пептидов, также известно его свойство подавлять активность NK–клеток, что может влиять на формирование системы «мать–плацента–плод» [20,21].
Для уточнения роли коррекции иммунных нарушений в подготовке женщин с ХЭ к процедурам ЭКО было проведено исследование 130 пациенток репродуктивного возраста с несостоявшейся беременностью после ЭКО [22]. Из наблюдаемых пациенток 56 (43%) страдали первичным бесплодием и 74 (57%) – вторичным; у 76 (58,4%) была одна неэффективная попытка ЭКО, у 50 (38,4%) – две попытки и у 4 (3,2%) – три попытки. У всех женщин проводилось морфологическое исследование пайпель–биоптатов или соскобов эндометрия, иммуноферментное определение АМГФ в менструальных выделениях, иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрадиолу в эндометрии.
Морфологическое исследование пайпель–биоптатов эндометрия показало, что у 74 (56,9%) пациенток наблюдались морфологические признаки ХЭ: уплотнение стромы за счет скопления в ней мелких лимфоцитов, сегментоядерных лейкоцитов, больших гландулярных лимфоцитов, наличие участков отека эндометрия, васкулиты, наличие сегментоядерных лейкоцитов в просвете эндометриальных желез, а также отставание в развитии маточных желез. Столь выраженные изменения эндометрия, безусловно, препятствуют имплантации эмбриона. Угнетение функциональной активности маточных желез подтверждалось достоверным снижением уровня АМГФ в менструальных выделениях до 1205,4±360,5 нг/мл (норма 39287,2±1480,6 нг/мл) (р<0,001). При проведении иммуногистохимического исследования было обнаружено значительное ослабление экспрессии эстрогеновых рецепторов, особенно в зоне лимфолейкоцитарной инфильтрации, а также ослабление экспрессии прогестероновых рецепторов в клетках стромы. Бактериологическое и ПЦР–исследование материала соскоба из полости матки показали, что у 38 (29,2%) женщин выявлены различные инфекции (уреаплазмы, микоплазмы, вирус простого герпеса), несмотря на то, что в цервикальном канале они не определялись.
Для лечения пациенток с ХЭ применялись антимикробные препараты (макролиды, препараты нитроимидазола, противовирусные химиопрепараты), местно назначался комбинированный антибактериальный препарат тержинан. Для повышения эффективности лечения у 37 женщин, составивших основную группу, дополнительно применяли иммуномодулятор Галавит®; еще 37 пациенток (группа сравнения) получали только вышеописанную терапию. Галавит® назначали в виде ректальных свечей в дозе 100 мг ежедневно в течение 5 дней, затем по 100 мг через день в течение 10 дней [22]. Критериями эффективности проведенной терапии считали: отсутствие инфекции в эндометрии, нормализацию морфологической структуры эндометрия (адекватная дню цикла гистологическая картина и отсутствие воспалительных изменений) и содержания АМГФ в смывах из полости матки на 22–24–е дни цикла. Контрольное обследование пациенток, проводимое в лютеиновую фазу следующего после лечения менструального цикла, показало, что при отсутствии инфекционных агентов в эндометрии у всех пациенток очаговая лимфо– и лейкоцитарная инфильтрация с вовлечением желез сохранялась у 3 (8,1%) женщин группы сравнения, отставание секреторных преобразований эндометрия на 2–4 дня – у 5 (13,5%) женщин группы сравнения и только у 1 (2,7%) пациентки основной группы. Средние значения АМГФ в основной группе нормализовались и составили 38198±1115,4 нг/мл, тогда как в группе сравнения оставались сниженными – 30256±1437,2 нг/мл. Это свидетельствовало о более полном восстановлении структуры и функции эндометрия у пациенток основной группы.
Таким образом, одной из наиболее частых причин неудач ЭКО является ХЭ, приводящий к морфофункциональной неполноценности эндометрия, восстановлению которой способствует применение в комплексной терапии иммуномодулирующего препарата Галавит®.
Эффективность Галавита® в лечении ВЗОМТ вирусной этиологии
Хорошо известно, что 90% населения имеют антитела к ВПГ, при этом, согласно данным исследователей, только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный генитальный герпес, 60% – нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20% – бессимптомный герпес. Бессимптомная форма представляет наибольшую эпидемиологическую угрозу, т. к. больные чаще всего становятся источниками инфицирования, а беременные женщины – источником инфицирования ребенка. Герпетическая инфекция, наряду с цитомегаловирусной, является одним из главных повреждающих факторов плода и новорожденного, вызывая увеличение самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождение детей с патологией ЦНС и внутренних органов. Кроме того, многочисленные исследования свидетельствуют о наличии связи между рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и развитием онкологической патологии у женщин.
Длительная персистенция ВПГ в организме человека и специфический иммунодефицит, сформированный у больных рецидивирующим генитальным герпесом, способствуют присоединению других инфекций урогенитального тракта. Характерной особенностью ВПГ является способность пожизненно персистировать в организме хозяина и вызывать многообразные формы заболеваний на фоне иммунных нарушений, воздействующих на формирование противовирусной иммунной защиты и приводящих к уклонению патогенов от иммунологического надзора.
«Золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии является первый синтетический нуклеозид – ацикловир. Вместе с тем, за последние 10 лет увеличилось число сообщений о резистентности изолятов ВПГ 2 к ацикловиру на фоне длительной супрессивной терапии (более 4 мес.). Кроме того, ни один из существующих противовирусных препаратов не способен элиминировать вирус из организма. Поэтому наиболее перспективным представляется сочетанное применение химиопрепаратов и иммунотерапии с целью стимуляции звеньев иммунной системы больных генитальным герпесом, что способствует блокаде репродукции вируса и достижению ремиссии.
Изучение эффективности применения препарата Галавит® в комплексной терапии хронической рецидивирующей генитальной герпесвирусной инфекции было проведено у 30 пациенток в возрасте от 16 до 65 лет [23]. Средняя продолжительность заболевания составила 3 года, средняя частота рецидивов – 8 раз в год. Пациенты включались в периоде продрома или обострения; проводилась базисная терапия валацикловиром по 500 мг 2 раза, у 20 человек (основная группа) дополнительно назначался препарат Галавит® – по 100 мг в/м ежедневно 5 инъекций, далее по 100 мг через день еще 15 инъекций. Контрольную группу составили 10 человек, которые получали только базисную терапию. Всем пациенткам проводилось общеклиническое и лабораторное исследование, включающее ПЦР–диагностику и исследование иммунного статуса до и после лечения. Критерии оценки эффективности включали скорость купирования обострения и длительность ремиссии в днях.
В основной группе исчезновение везикул и образование корочек на фоне комплексного лечения с препаратом Галавит® отмечалось уже на 3–й день от начала лечения, в то время как в контрольной группе острая фаза местного воспаления купировалась лишь к 5–му дню; полная реэпителизация в обеих группах наступила к началу 7–го дня лечения. При этом возбудитель ВПГ 2 в мазках методом ПЦР не выявлялся у 97% больных основной группы и у 95% больных группы контроля. В отдаленном периоде наблюдения отмечено увеличение длительности клинической ремиссии в основной группе до 4 мес. (в среднем до 68 дней), в контрольной группе она осталась практически без изменений – 35 дней.
В иммунном статусе пациентов с генитальным герпесом наиболее значимые изменения касались показателей CD4+–лимфоцитов, NK–клеток, уровня выработки ИФН–α и γ. Исходно в основной и контрольной группе было снижено содержание CD4+–лимфоцитов (28 и 27% соответственно) и NK–клеток (7 и 8% соответственно) (табл. 4). Эти изменения отражают способность вирусов герпеса угнетать ответ Т–лимфоцитов и NK–клеток. Кроме того, отмечалось одинаковое для обеих групп снижение уровней выработки ИФН–α и γ. Снижение продукции ИФН–α, играющего важнейшую роль в осуществлении противовирусной защиты, может способствовать развитию вирусной инфекции. Недостаточность продукции иммунорегуляторного ИФН–γ отражает нарушение функциональной активности CD4+–клеток у больных с рецидивирующим генитальным герпесом, которая также вносит заметный вклад в формирование у больных иммунной дисфункции.
На фоне терапии Галавитом® в основной группе отмечалось достоверное увеличение количества CD4+– лимфоцитов и NK–клеток до нормальных величин, повышение уровней ИФН–α и γ. Повышение выработки ИФН–α способствует подавлению репликации вируса, увеличивая экспрессию антигенов МНС I класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию Т–лимфоцитов. Кроме того, под действием ИФН–α активируются NK–клетки, в результате чего усиливается синтез ИФН–γ, являющегося важнейшим фактором в дифференцировке Т–хелперов и развитии противовирусной защиты. В контрольной группе таких изменений не наблюдалось; после проведения курса базисной терапии отмечалась тенденция в сторону повышения только уровня интерферонов.
Применение Галавита® в комплексной терапии пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции ускоряет заживление и заметно уменьшает частоту рецидивов в отдаленном периоде.
Особую актуальность имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) в связи с ее широким распространением. В настоящий момент инфицированность ВПЧ лиц молодого и среднего возраста составляет 20–60%. Среди более чем 100 типов ВПЧ тропность к урогенитальному тракту имеют ВПЧ–6,11,16,18,31,35. ВПЧ – единственная группа вирусов, для которых доказано, что они индуцируют образование опухолей у человека в естественных условиях, в частности показана связь ВПЧ с дисплазией и плоскоклеточным раком шейки матки. На основании способности ВПЧ индуцировать неопластические процессы их принято подразделять по степени онкологического риска, наиболее часто при раке шейки матки выявляются ВПЧ–16 и ВПЧ–18 [24].
При ПВИ, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, поэтому для повышения эффективности лечения в схемы терапии необходимо включать иммуномодуляторы. Лечение ПВИ остается довольно трудной задачей; поскольку полного излечения достичь невозможно, основной целью является достижение устойчивой ремиссии (клинического выздоровления).
В сравнительном исследовании у 150 больных с ПВИ аногенитальной области в возрасте от 19 до 50 лет проводилась оценка эффективности разных иммуномодуляторов после проведения деструкции кондилом [25]. В 1–й группе больных (n=50) назначали препарат Галавит® внутримышечно курсом 10–15 инъекций, местно наносили 1% мазь Галавит®. Во 2–й группе больных (n=50) применяли ликопид по 10 мг 1 раз в сут.; в 3–й группе (n=50) были назначены ректальные свечи виферон–3 по стандартной схеме.
Анализ иммунограммы пациентов до лечения показал уменьшение числа клеток CD4+ и NK–клеток, снижение уровня трансферрина (ТФ), повышение уровня церулоплазмина (ЦП). Для оценки неферментативной антиоксидантной активности определяли соотношение ТФ/ЦП. Выявлено снижение синтеза интерферонов (табл. 5) [25].
После лечения Галавитом® проявления ПВИ разрешались в среднем в течение 8,8±0,6 дня. Эпителизация у больных 2–й и 3–й групп наступала позднее – в течение 11,1±0,8 и 12,4±0,7 дня соответственно. Проведенные через 30–35 дней после окончания курса лечения исследования методом ПЦР выявляли ВПЧ достоверно реже на фоне применения Галавита® – у 6 (12%) больных, тогда как в 2–й и 3–й группах – у 14 (28%) и 27 (54%) больных соответственно. После курса лечения Галавитом® достоверно возросло число CD4+ и NK–клеток, нормализовались показатели ТФ и ЦП и соотношение ТФ/ЦП, которые являются важными факторами неспецифической резистентности организма. Восстанавливалась способность лейкоцитов синтезировать эндогенные ИФН, что говорит о повышении функциональной активности иммунокомпетентных клеток.
Таким образом, использование Галавита® в комплексной терапии ПВИ у больных с рецидивирующим течением заболевания позволяет снизить частоту рецидивирования с 50 до 12% в результате иммунокорригирующего действия и повышения неспецифической резистентности организма.


Таблица 1. Динамика иммунограмм у пациенток с хламидиозом на фоне лечения
Таблица 2. Динамика показателей овариальной функции у пациенток с хламидиозом на фоне лечения
Таблица 3. Динамика иммунограмм у пациенток с ХЭ на фоне лечения
Таблица 4. Динамика иммунограмм у пациентов с генитальным герпесом на фоне лечения
Таблица 5. Динамика иммунограмм у пациентов с ПВИ на фоне лечения

Литература
1. Sweet R.L. Pelvic Inflammatory Disease: Current Concepts of Diagnosis and Manage–ment // Curr. Infect. Dis. Rep. 2012. Vol. 14. P. 194–203.
2. Савельева Г.М., Антонова Л.В., Евсеев А.А. и др. // Вестн РАМН. – 1997. –№ 2. _ С. 12–16.
3. Серов В.Н., Дубницкая Л.В., Тютюнник В.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения // РМЖ.– 2011. – № 19. – С. 46–50.
4. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / /М.: Триада–X, 2003. – 439 с.
5. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. // Рус. мед. журнал. – 2004. – № 13. – С. 741–742.
6. Серов В.Н., Твердикова М.А., Вересова А.А. Иммуномодуляторы в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // РМЖ. – 2011. – № 20. – С. 1218–1223.
7. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. и др. Реабилитация больных с гнойными воспалительными заболеваниями внутренних половых органов (диагностика и коррекция аутоиммунных нарушений) // Рос. вестник акушера–гинеколога. – 2005. – № 2. – С. 77–82.
8. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью (учебное пособие). //Под ред. М.Г. Романцова. – М., 2005. – 74 с.
9. Серов В.Н., Царегородцева М.В., Королева А.В. Роль иммунокорригирующего влияния Галавита в лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийного генеза // Рос. вестник акушера–гинеколога. – 2011. – № 3. – С. 17–20.
10. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Каграманова Ж.А. Патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии больных острым воспалением придатков матки. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2005. – № 2. – С 34–37.
11. Кисина В.И., Забиров К.И. Урогенитальные инфекции у женщин: клиника, диагностика, лечение. – М.: Медицинское информационное агентство, 2005. – 45с.
12. Ермоленко Д.К., Исаков В.А., Рыбалкин С.Б. и др. Урогенитальный трихомониаз. Диагностика и лечение урогенитального трихомониаза: Руководство для врачей. – СПб., 2006.
13. Исаков Д.А., Ермоленко Е.И., Березина Л.А. и др. Иммунопатогенез и терапия Галавитом® хронического урогенитального трихомониаза. // «TERRA MEDICA NOVA» 2006. – № 3. – С. 1–3.
14. Краснопольский В.И. и др. Лечение хронического эндометрита в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности: Пособие для врачей. – М., 2006.
15. Кузнецова А.В. Иммуноморфология хронического эндометрита: Автореф. дисс…к.м.н. – М., 2001.
16. Kar M., Sengupta J., Bhargava V.L. Immunohistochemical localization of macrophage CD68+, HLA–DR+, L1+ and CD44+ subsets in uterine endometrium during different phases of menstrual cycle // J. Physiol. Pharmacol. 2004. Vol. 48(3). P. 293–303.
17. Корсак В.С., Забелкина О.А., Исакова А.А. и др. Исследование эндометрия у пациенток с трубно–перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО // Проблемы репродукции. – 2005. – № 2. – С. 39–42.
18. Sharkey A.M., Smith S.K. The endometritis as a cause of implantation failure //Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynecology. 2003. Vol. 17(2). P. 289–307.
19. Шуршалина А. В., Дубницкая Л. В. Иммуномодулирующая терапия в программе реабилитации пациенток с хроническим эндометритом // Рос. вестник акушера–гинеколога 2006. – № 1. – С. 36–38.
20. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток–продуцентов в репродукции человека: Дисс. д.б.н. – М., 2002.
21 Dalton C.F., Laird S.M., Estadale S.E. et al. Endometrial protein PP14 and CA–125 in recurrent miscarriage patients: correlation with pregnancy outcome // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13(11). P. 3197–3202.
22. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Лечение хронического эндометрита у пациенток перед проведением экстракорпорального оплодотворения. //Ремедиум Приволжье. – 2008. – № 2. – С. 25–27.
23.Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Галавит® в терапии хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции // Новые лекарства. – 2003. – № 3. – С. 23–27.
24. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. – М.: Триада–X, 2003. – 439 с.
25. Исаков В.А., Архипова В.И., Ермоленко Д.К. Применение иммуномодулятора Галавита® в терапии папилломавирусной инфекции // Terre medica nova. – 2005. – № 1. – С. 2–4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak